難溶性藥物的過飽和的穩(wěn)定納米顆粒的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請的奪叉引用
[0002] 本申請要求提交于2012年12月19日，標(biāo)題為藥物劑型（Pharmaceutical Dosage Form)的美國臨時申請第61/739, 472號的提交日的權(quán)益，其公開的內(nèi)容在此引作參考。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明的方面涉及含有具有有限的水溶性的微?；钚猿煞值乃幬飫┬?。在實施方 案中，劑型意在被口服施用以提供活性成分從胃腸道的全身吸收。
【背景技術(shù)】
[0004] 很多努力已針對改善藥品的生物利用度和其他藥理性質(zhì)。對于口服施用的具有有 限的水溶性的活性成分的固體劑型，這種需要尤其迫切，因為胃腸道通常是含水環(huán)境且很 多因素影響藥物顆粒可被全身吸收的能力。
[0005] 通常，已被接受的是使用活性藥學(xué)成分的較小顆粒將提高其口服生物利用度；由 于增加的顆粒表面積，微粒物質(zhì)的增溶速率傾向于隨著顆粒尺寸減小而增加。然而，在藥物 劑型生產(chǎn)中使用較小的顆粒導(dǎo)致復(fù)雜化，因為較小的顆粒不容易操作。顆粒的流動性常常 隨著它們尺寸減小而變小。將小顆粒與較大顆粒摻混常常導(dǎo)致?lián)交煳锏木恍圆?。并且?許多因素（包括可能存在于小顆粒上的表面電荷）助長了不期望和不可預(yù)料的現(xiàn)象，例如： 團(tuán)聚，其導(dǎo)致在處理和加工粉末期間，最初顆粒尺寸的實際增加。
[0006] 美國專利第4, 196, 188號公開了在固體劑型中口服施用孕酮所遇到的困難。據(jù)報 道，壓縮具有小顆粒尺寸的粉末導(dǎo)致起始顆粒的顆粒分布的改變。通過提供孕酮顆粒在油 載體中的混懸劑克服了該問題，該孕酮顆粒的至少80%具有5-15 μπι的尺寸，該混懸劑被 填充進(jìn)膠囊中。通過將重結(jié)晶的孕酮與花生酸（arachid oil)混合并在保持25-30Γ的溫 度的冷的旋轉(zhuǎn)磨機(jī)中碾磨該混合物，得到上述顆粒尺寸。微粉化的孕酮被描述為在顆粒尺 寸小于20 μπι時是非常吸濕的和靜電的，并在儲存期間顯示顆粒尺寸增加，這降低了藥物 的生物利用度。該專利被認(rèn)為涉及商品PROMETRIUM?孕酮膠囊。然而，由于變態(tài)反應(yīng)的 流行，因此目前不贊成在藥物產(chǎn)品中使用所述公開的油。
[0007] 美國專利第4, 927, 816號公開了一種舌下膠囊制劑，其包含與唾液分泌刺激劑結(jié) 合的具有小于5 μL?的尺寸的孕酮顆粒。
[0008] 美國專利申請公布第2004/0131553號公開了含有孕酮的片劑，其通過包 括將藥物與表面活性劑，優(yōu)選例如十二烷基硫酸鈉的離子型表面活性劑共微粉化 (co-micronizing)的操作來制備。所述共微粉化可能包括使用噴射磨機(jī)的干燥成分，或者 可能為使用膠體磨或球磨機(jī)的固體/液體共微粉化。根據(jù)此公開，微粉化所述藥物不是增 加生物利用度的自動方式，因為可能需要另外的制劑開發(fā)步驟；顆粒尺寸減小對溶解度和 生物利用度的效果被認(rèn)為是不可預(yù)料的。
[0009] 美國專利第6, 649, 659號公開了阿托伐醌混懸劑的制備，其通過使含有 2. 5w/v阿托伐醌和0. 25 % w/v Celacol? M2500 (甲基纖維素）的含水混合物通過 MICROFLUIDIZER? (微射流機(jī)），制備具有1 μ m的平均藥物顆粒尺寸的混懸劑。該混懸劑與 具有3 μπι的平均藥物顆粒尺寸的另一混懸劑相比，具有更高的藥物生物利用度。
[0010] 美國專利第6, 248, 363號公開了通過將藥物與親水性表面活性劑或者親水性表 面活性劑和親脂性表面活性劑的混合物的溶液涂覆至固體載體顆粒上來改善許多藥品的 溶出和吸收。一個實例描述了用孕酮、PEG-24膽固醇醚（親水性表面活性劑）與蒸餾單酸 甘油酯和脫氧膽酸的親脂成分的混合物涂覆丸芯（non-pareil seeds)。
[0011] 美國專利申請公布第2005/0063913號公開了在聚維酮和多庫酯鈉的存在下濕磨 美他沙酮以制備藥物的納米顆粒分散體。
[0012] 用于制備固體劑型的藥物溶液的用途不是優(yōu)選的，因為在完成的劑量單元中藥物 的精確的物理形式不必然已知或可預(yù)料。而且，由于藥物在聚合載體或油類中的難溶性，難 以制得對于口服施用具有可接受的尺寸的可溶劑型。持續(xù)需要含有低溶解度藥品并具有可 重復(fù)的理想生物利用度特性的藥物劑型。
[0013] 有必要開發(fā)具有至少一種下述特征的制劑：
[0014] i)藥物可被制備為具有50_800nm范圍的最小顆粒尺寸的納米混懸劑。
[0015] ii)納米顆?？梢栽谙掠渭庸楣腆w藥物劑型后保持它們的原始顆粒尺寸。
[0016] iii)與藥物的傳統(tǒng)口服劑型相比，它們保持過飽和的溶解度特性或出眾的溶出特 性。
[0017] 發(fā)明概沐
[0018] 在一方面，本申請?zhí)峁┮环N混懸劑，其包含水、具有平均尺寸小于1 μπι的 藥物顆粒、水溶性表面活性劑和水溶性聚合物，其中使用固定幾何結(jié)構(gòu)流體處理器 (fixed-geometry fluid processor)，所述藥物顆粒已被降低顆粒尺寸。
[0019] 在又一方面，本申請?zhí)峁┮环N混懸劑，其包含：水、藥物、水溶性表面活性劑以及 水溶性聚合物，所述藥物選自具有小于I ym的平均尺寸的顆粒形式的阿比特龍、波普瑞韋 (boceprivir)、美他沙酮、孕酮、特拉匹韋（telaprevir)和齊拉西酮或它們的藥學(xué)可接受 的鹽、酯或溶劑合物組成的組。在實施方案中，混懸劑中的藥物的平均顆粒尺寸小于SOOnm 或小于500nm〇
[0020] 本申請的混懸劑可用于制得固體藥物劑型。劑型的實施方案包括膠囊劑，所述膠 囊劑具有被含藥物的混懸劑涂覆并干燥、以及任選地還被包衣聚合物涂覆的藥理學(xué)惰性顆 粒支持物。其他實施方案包括片劑，其由藥學(xué)賦形劑和被含藥物的混懸劑涂覆并干燥的藥 理學(xué)惰性顆粒支持物的摻混物壓縮。
[0021] 在本發(fā)明的另一方面，是含有水溶液的穩(wěn)定的納米混懸劑，其包含水溶性表 面活性劑和水溶性聚合物，其中藥學(xué)活性成分的顆粒懸浮于所述水溶液中并將松團(tuán)劑 (de-agglomeration agent)與所述水溶液結(jié)合，其中所述松團(tuán)劑保持小于約800nm的所述 顆粒的平均尺寸；且其中所述松團(tuán)劑維持高于所述藥學(xué)活性成分在所述納米混懸劑中的溶 解度的所述藥學(xué)活性成分的過飽和濃度。
[0022] 在本發(fā)明的又一實施方案中，所述松團(tuán)劑是一種陰離子型聚合物。仍在本發(fā)明的 又一實施方案中，所述陰離子型聚合物是甲基丙烯酸和選自丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸酯和 甲基丙烯酸甲酯的丙烯酸酯的共聚物。在本發(fā)明的另一實施方案中，所述松團(tuán)劑是陽離子 型聚合物。仍在本發(fā)明的另一實施方案中，所述陽離子型聚合物是基于甲基丙烯酸二甲氨 基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
[0023] 在本發(fā)明的另一實施方案中，所述藥學(xué)活性成分對所述松團(tuán)劑的比率為20:1至 1:20。在又一實施方案中，所述藥學(xué)活性成分對所述松團(tuán)劑的比率為5:1至1:5。在本發(fā)明 的另一實施方案中，所述藥學(xué)活性成分對所述松團(tuán)劑的比率為3:1至1:3。
[0024] 本發(fā)明的一些實施方案提供了一種藥物組合物，其包含具有平均尺寸小于約1 μπι 或小于約SOOnm或小于約500nm的難溶性藥物的顆粒，所述顆粒通過用含有懸浮的藥物、水 溶性表面活性劑和水溶性聚合物的水性介質(zhì)的尺寸減縮步驟制備。
[0025] 在其他實施方案中，所述藥物組合物包含含有下述任意一種或多種的藥劑：阿 比特龍、阿維A酸（acutretin)、阿苯達(dá)唑、沙丁胺醇、氨魯米特（aminogluthemide)、 胺碘酮、氨氯地平、安非他明、兩性霉素 B、阿托伐他汀、阿托伐醌、阿奇霉素、巴氯芬、 倍氯米松（beclomethsone)、貝那普利（benezepril)、苯佐那酯、倍他米松、比卡魯胺 (bicalutanide)、波普瑞韋（boceprevir)、布地奈德、丁氨苯丙酮、白消安、布替萘芬、骨 化二醇、卡泊三醇（calciprotiene)、骨化三醇、喜樹堿（camptothecan)、坎地沙坦、辣椒 素、卡馬西平（carbamezepine)、胡蘿卜素、塞來考昔、西伐他?。╟erivistatin)、塞替利 嗪、氯苯那敏、膽鈣化醇、西洛他唑、西米替丁、桂利嗪、環(huán)丙沙星、西沙必利、克拉霉素、 氯馬斯汀、氯米酸、氯米帕明、氯R比格雷（clopidrogel)、可待因、輔酶Q10、環(huán)苯扎林、環(huán) 孢霉素、達(dá)那唑、丹曲林、右氯苯那敏（dexchlopheniramine)、雙氯芬酸、雙香豆素、地高 辛、雙氫表雄留酮、雙氫麥角胺、雙氫速留醇、地紅霉素、多奈哌齊、依法韋侖、依普沙坦 (eposartan)、麥角|丐化醇、麥角胺、必需脂肪酸來源、依托度酸、依托泊苷、法莫替丁、非 諾貝特、芬太尼、非索非那定、非那雄胺、氟康唑（fIucanazole)、氟比洛芬、氟伐他汀、磷 苯妥英（fosphenytion)、夫羅曲普坦、咲喃唑酮、加巴噴丁、吉非貝齊、格列本脲、格列甲 嗪、優(yōu)降糖、格列美脲（glymepride)、灰黃霉素、鹵泛群、布洛芬、厄貝沙坦、伊立替康、異山 梨醇、異維A酸（isotreinoin)、伊曲康唑、伊維菌素、酮康唑、酮咯酸、拉莫三嗪、蘭索拉 唑（lanosprazole)、來氟米特、賴諾普利、洛哌丁胺、氯雷他定、洛伐他汀、左旋甲狀腺素 (L-thryroxine)、葉黃素、番前紅素、甲輕孕酮、米非司酮（mefepristone)、甲氟喹、甲地孕 酮（megesterol)、美他沙酮、美沙酮、甲氧沙林、甲硝唑、甲硝唑、咪康唑、咪達(dá)唑侖、米格列 醇、米諾地爾、米托蒽醌、孟魯司特、萘丁美酮、納布啡、那拉曲坦（naratiptan)、奈非那韋、 硝苯地平、尼索地平（nilsolidipine)、尼魯米特（nilutanide)、咲喃妥因、尼扎替丁、奧美 拉挫、奧普瑞白介素（oprevelkin)、雌二醇（osteradiol)、奧沙普秦、紫杉醇、帕立骨化醇、 帕羅西汀、噴他佐辛、吡格列酮、苯唑替吩（Pizofetin)、普伐他汀、潑尼松龍、普羅布考、孕 酮、偽麻黃堿、吡啶斯的明、雷貝拉唑、雷洛昔芬、羅非考昔（refocoxib)、瑞格列奈、利福布 汀（rifabutine)、利福噴丁、利福昔明（rifaximine)、利美索龍、利托那韋（ritanovir)、 利伐沙班（rivaroxaban)、利扎曲普坦、羅格列酮、沙奎那韋、舍曲林、西布曲明、西地那非、 辛伐他汀、西羅莫司、螺內(nèi)酯、舒馬普坦、他克林、他克莫司、他莫昔芬、坦洛新、蓓薩羅丁 (targretin)、他扎羅汀、