新液體組合物的增強(qiáng)的穩(wěn)定性的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及組合物和方法，其中所述組合物在聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮（PVP) 和丙二醇的混合物中包含單獨(dú)的藥劑（pharmaceutical agent)或所述藥劑與另外的藥劑 的組合。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 液體（特別是濃縮的液體藥物組合物）提供優(yōu)于固體組合物的一些優(yōu)勢(shì)。液體易 于吞咽，并且為藥劑的均勻遞送提供優(yōu)秀的媒介物。此外，液體提供藥理作用的快速起效， 因?yàn)榻M合物不必首先崩解并溶于胃腸道中。同樣，濃縮的液體組合物提供某些獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)， 例如由于藥劑的高濃度而起效較快。由于易于給藥和較少體積的劑量，消費(fèi)者優(yōu)選濃縮的 液體組合物。
[0004] 盡管有這些優(yōu)勢(shì)，但是常常難以制備使用期望藥劑的此類組合物。許多藥劑是難 溶性的，因此需要相對(duì)大量的溶劑用于溶解，導(dǎo)致不切實(shí)際的大劑量。此外，當(dāng)涉及多種藥 劑時(shí)，特別是當(dāng)可溶性藥劑與一種或多種另外的水溶性藥劑（其可能阻礙至少一種或多種 藥劑的效力并產(chǎn)生使消費(fèi)者不愿意使用的苦味）組合時(shí)，情況變得甚至更復(fù)雜。
[0005] 愈創(chuàng)甘油醚是公知的藥劑，其被分類為祛痰劑，并且作為片劑或糖漿劑以許多商 標(biāo)名進(jìn)行銷售。愈創(chuàng)甘油醚的單一成分制劑是可獲得的，并且其還包含在許多其他非處方 咳嗽和感冒藥物組合中，通常與右美沙芬和/或?qū)σ阴０被雍?或麻黃堿/偽麻黃堿或 去氧腎上腺素（phenylephrine)聯(lián)用。愈創(chuàng)甘油醚是 Robitussin? DM、Robitussin?DM MAX、RobituSSin? CF Max和其他公知的商標(biāo)名的組分。一般來說，在大多數(shù)非處方咳嗽藥 中愈創(chuàng)甘油醚的濃度為約100mg/5mL液體至200mg/5mL。作為實(shí)例，Robitussin? CF Max產(chǎn) 品包含 100mg/5mL，而Mucinex? Fast_Max?Severe Congestion and Cough產(chǎn)品包含 IOOmg 愈創(chuàng)甘油醚/5mL液體。
[0006] 文獻(xiàn)中已報(bào)道在水中可溶的藥物愈創(chuàng)甘油醚的水溶性在鹽、糖和較高濃度的助溶 劑的存在下可顯著降低。參見"Solubility of Guaifenesin In The Presence Of Common Pharmaceutical Additives,'，Narasimhan Mani, Pharm Dev Technol 8:385-96.2003。
[0007] 許多可商購的非處方液體感冒、咳嗽、流感、發(fā)燒和/或過敏制劑包含偽麻黃堿作 為活性劑。雖然此類制劑已可使用，但是此類產(chǎn)品作為合成非法物質(zhì)的原料的濫用導(dǎo)致期 望尋找不適合用于此類非法合成的替代物。去氧腎上腺素是潛在的替代藥劑。但是，去氧 腎上腺素易降解。在通常用于偽麻黃堿的這種類型的賦形劑組合物中通常促進(jìn)降解。
[0008] 因此，期望具有受抑制的藥劑（如愈創(chuàng)甘油醚）沉淀的適口、穩(wěn)定的液體組合物， 所述藥劑是單獨(dú)的或與另外的藥劑（如去氧腎上腺素）在聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和丙 二醇的混合物中組合。
[0009] 發(fā)明概沐
[0010] 在一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及口服液體組合物，其包含：
[0011] i.)約0. 1%至約20% w/v的聚乙烯吡咯烷酮；
[0012] ii.)約5%至約70% w/v的聚乙二醇；
[0013] iii.)約 I %至約 30% w/v 的丙二醇；
[0014] iv.)約1%至10% w/v的愈創(chuàng)甘油醚；以及
[0015] V.)約0. 01 %至約I. 0% w/v的去氧腎上腺素。
[0016] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及液體口服藥物組合物，其包含：
[0017] i.)約0· 2% w/v的右美沙芬；
[0018] ii.)約4% w/v的愈創(chuàng)甘油醚；
[0019] iii.)約0. 1% w/v的去氧腎上腺素；
[0020] iv.)約 10% w/v 的丙二醇；
[0021] V.)約10% w/v的聚乙二醇；以及
[0022] vi.)約0· 5% w/v的聚乙烯吡咯烷酮。
[0023] 所述組合物可為溶液劑或混懸劑。在一些實(shí)施方案中，可以將所述組合物裝入膠 囊中。
[0024] 本發(fā)明還涉及制備口服液體組合物的方法，其包括以下步驟：
[0025] a.)將約0. 1%至約20% w/v的聚乙烯吡咯烷酮在水相中混合直至溶解；
[0026] b.)添加并混合約1 %至約20% w/v的至少一種藥劑；
[0027] c.)隨后添加并混合：
[0028] i.)水；
[0029] ii.)約 1 %至約 30% w/v 的丙二醇；
[0030] iii.)約5%至約70% w/v的聚乙二醇；以及
[0031] d.)隨后添加并混合一種或多種另外的成分。
[0032] 發(fā)明詳沐
[0033] 本發(fā)明提供具有受抑制的藥劑（如愈創(chuàng)甘油醚）沉淀的適口、穩(wěn)定的液體組合物， 所述藥劑與另外的藥劑（如去氧腎上腺素）在聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)和丙二醇 的混合物中組合。所述組合物特別適合用于緩解感冒、咳嗽、流感、發(fā)燒、頭痛、疼痛、身體疼 痛、偏頭痛和過敏癥狀。
[0034] 本發(fā)明的組合物可為溶液劑或混懸劑或者裝入膠囊中。在溶液劑和混懸劑實(shí)施方 案中，所述組合物在聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和丙二醇的混合物中包含愈創(chuàng)甘油醚和去 氧腎上腺素。任選地，所述組合物可包含一種或多種其他物質(zhì)。
[0035] 如本文所用，"溶液"表示一種或多種藥學(xué)活性物質(zhì)（溶質(zhì)）在一種或多種其他物 質(zhì)（溶劑）中的在分子或離子水平均勻分散的混合物。溶液在正常環(huán)境條件下的物理狀態(tài) 使得其容易通過傾倒而從容器分配。
[0036] 消費(fèi)者對(duì)包含足夠高濃度的藥劑以提供所述活性物質(zhì)的期望的治療益處的較低 劑量體積表現(xiàn)出強(qiáng)烈的偏好。為了努力滿足消費(fèi)者的需要，本發(fā)明的組合物意圖以低體積 給藥。
[0037] 將組合物涕送入身體的方法
[0038] 根據(jù)期望的作用，通過將劑型置于口中來將藥物遞送入血流可以分為兩個(gè)主要的 亞類。在一種情況下，通過吞咽之后吸收（即從胃、小腸或結(jié)腸）來將藥物遞送入血液， 而在另一種情況下，在吞咽之前組合物保留在口中時(shí)，立即或經(jīng)延長的時(shí)間通過口腔膜發(fā) 生吸收或至少顯著量的吸收。該途徑一般稱作"含服"或"口腔粘膜"吸收，而前一途徑 通常稱作活性物質(zhì)的口服給藥。到目前為止活性物質(zhì)的口服給藥在所有藥物中是最常用 的，已良好研究，并且在 Mayerson, M·，Principles of Drug Absorption !Chapter 2 in ''Modem Pharmaceutics"，2nd ed. , G. S. Banker and C. T. Rhodes, editors, Marcel Dekker Inc.，New York, 1990中詳細(xì)解釋；其援引加入本文。
[0039] 本發(fā)明的優(yōu)選給藥途徑是口服。
[0040] 除非另有說明，否則本文中使用的所有百分比和比例均為重量/體積（％w/v)，并 且所有測(cè)量均在25°C下進(jìn)行。
[0041] 液體藥物組合物
[0042] 本發(fā)明的液體藥物組合物包含以下組分以及任選存在的組分。
[0043] 聚乙二醇（PEG)
[0044] 本發(fā)明的一種組分為聚乙二醇。聚乙二醇一般為澄清的粘稠液體或白色固體，其 可溶于水和許多有機(jī)溶劑。聚乙二醇一般是苦味的，特別是較低分子量的二醇，其通常是溶 解藥劑最有效的二醇。這些聚合物對(duì)應(yīng)于以下通式：
[0045] H- (O-CH2-CH2) n_0H
[0046] 其中η大于或等于4。
[0047] 聚乙二醇描述于 G. Μ. Powell, III in Handbook of Water-Soluble Gums&Resins，R.L. Davidson, Ed. (McGraw-Hill, New York, 1980)ρρ· 18/1-18/31 中，該參考 文獻(xiàn)整體援引加入本文。也被稱作"PEG"或"聚氧乙烯"的聚乙二醇是通過它們的平均分子 量范圍和上述指定式中它們的平均"η "值來命名的。例如，通過CTFA命名也稱作PEG-8的聚 乙二醇400具有380-420的平均分子量范圍以及8. 2-9. 1的η平均值。參見CTFA Cosmetic Ingredient Dictionary, Third Edition(1982)，ρρ· 201-203 ;和 The Merck Index, Tenth Edition, entry 7441，p. 1092(1983);這兩篇參考文獻(xiàn)整體援引加入本文。
[0048] 本文中可用的聚乙二醇是在室溫下為液體或者具有略高于此的熔點(diǎn)的那些聚乙 二醇的混合物。優(yōu)選的混合物包括具有約300至約1500的分子量范圍以及約6至約30的 相應(yīng)η值的那些聚乙二醇。更優(yōu)選的是具有約400至約800的分子量范圍以及約8至約16 的相應(yīng)η值的那些聚乙二醇。最優(yōu)選的是具有約400至約600的分子量范圍以及約8至 約12的相應(yīng)η值的那些聚乙二醇。液態(tài)和低熔點(diǎn)聚乙二醇可商購自多種來源，包括Sasol GmbH of Hamburg, Germany and Union Carbide (Danbury, Conn·)，商標(biāo)為 Carbowax?。參見 ''Carbowax ?Polyethylene Glycols", Union Carbide Technical Bulletin f-4772M_ICD 11/86-20M，該參考文獻(xiàn)整體援引加入本文。
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