1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯與L-苯丙氨酸共晶物 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯與L-苯丙氨酸共晶物及其制備方法。具體地，本發(fā)明公開式（I）所示鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制劑1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯與L-苯丙氨酸所形成的式（Ⅰa）所示共晶物及其制備方法，該共晶物的XRD特征峰如圖1所示，其制備方法包括：混合L-苯丙氨酸的水溶液和化合物I的乙醇溶液，加熱溶解，然后攪拌冷卻析晶，過濾物經(jīng)乙醇水溶液重結(jié)晶得到目標(biāo)物。（I）（Ⅰa）
【專利說明】1 - ( β -D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3- [5- (4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯與L-苯丙氨酸共晶物及其制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及SGLT2抑制劑l-(i3-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3_[5-(4_氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯與L-苯丙氨酸共晶物的結(jié)構(gòu)及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]隨著人們生活水平和生活方式的改變，糖尿病的患病率日益增加據(jù)估計，自2007年以來，全世界約有2.46億糖尿病患者，占世界總?cè)丝诘?.9%，預(yù)計2025年，患病人數(shù)將增加至3.8億，或達到成年人口總數(shù)的7.9%，嚴重危害著人類的健康，糖尿病藥物市場已經(jīng)成為一個高速增長的大市場，對于降糖新藥的研發(fā)早已成為國際藥學(xué)界的熱門課題。
[0003]糖尿病主要分為I型糖尿病和2型糖尿病，前者是由于胰島β -細胞不能產(chǎn)生足夠的胰島素(胰島素絕對缺乏)所致，后者是由于胰島素分泌不足或胰島素抵抗(胰島素相對缺乏)所致，糖尿病患者中約有90~95%屬于2型糖尿病。
[0004]目前，糖尿病的治療 主要依賴于注射外源性重組胰島素、提高組織對胰島素的敏感性、改善胰島β細胞功能及減少碳水化合物的吸收等，然而卻忽略了腎臟在調(diào)節(jié)血糖重吸收方面的重要作用。腎臟主要通過葡萄糖氧化利用、糖異生以及葡萄糖重吸收這三條途徑調(diào)節(jié)著體內(nèi)血糖的平衡。其中葡萄糖重吸收在維持人體血糖的穩(wěn)定中起著關(guān)鍵的作用。腎臟中存在兩大類葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白，一類是鈉依賴葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(sodium-glucoseco-transporters SGLT)，SLC5基因家族；另一類是易化擴散的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(glucosetransporter GLUT)，SLC2基因家族，而前者在葡萄糖的主動重吸收中起著最主要的作用。
[0005]血漿葡糖糖正常在腎的腎小球中過濾，并在近端小管中被主動重吸收。在腎臟中90%的葡糖糖重攝取發(fā)生于腎皮質(zhì)近端小管前SI節(jié)段的上皮細胞中。SGLT2可能是負責(zé)這種重攝取的主要運轉(zhuǎn)蛋白，SGLT2是含14個跨膜片段的672個氨基酸蛋白，其主要表達于腎近端小管前SI節(jié)段中。底物特異性、鈉依賴性及SGLT2的定位與人腎皮質(zhì)近端小管的高容量、低親和性、鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的特性是一致的。此外，雜交體耗竭研究提示SGLT2為近端小管前SI節(jié)段中主要的Na+/葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白，因為實際上編碼來自于大鼠腎皮質(zhì)的mRNA的所有鈉依賴性葡萄糖運轉(zhuǎn)活性受對大鼠SGLT2特異性的反義寡核苷酸的抑制。
[0006]腎近端小管功能障礙和遺傳性家族性腎性糖尿所致的血糖過高都可導(dǎo)致葡萄糖從尿液中排出。家族性腎性糖尿的發(fā)生是由SLC5基因突變所致。目前約有20種不同的SCL5基因突變被報道，包括錯義、無義和剪接錯誤突變；SCL5突變的純合子及混合突變雜合子個體表現(xiàn)更嚴重的糖尿。家族性腎性糖尿癥患者持續(xù)每日排出IOg至120g尿糖，而空腹血糖和葡萄糖耐量均正常，沒有任何腎功能障礙的癥狀體征及病理變化，預(yù)期壽命也正常。但是家族性腎性糖尿癥沒有顯示出明顯的不良臨床后果，此病具有良性過程。以上研究表明，喪失SGLT2功能后的終身糖尿?qū)C體影響有限，為開發(fā)SGLT2抑制劑藥物提供有力支持。[0007]SGLT2抑制劑能增加糖尿病患者尿糖的排出以降低患者血糖，降低患者體質(zhì)量，部分SGLT2抑制劑尚能夠改善胰島β細胞的分泌功能。2型糖尿病患者使用SGLT2抑制劑治療高血糖的同時可能伴隨高血壓的改善。由于治療靶點只限于腎臟，潛在的對靶點以外的不良反應(yīng)很小。目前臨床研究的數(shù)據(jù)表明SGLT2抑制劑具有良好的藥效、安全性和耐受性，增加尿液中葡萄糖的排出成為一種新的治療2型糖尿病的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的目的在于提供一種式(I a)所示共晶物，其XRD圖譜特征峰2 Θ(±0.2。)為 3.85,7.34,8.48,10.97,14.81,15.67,17.61 和 18.69。
[0009]
【權(quán)利要求】
1.一種式(I a)所示共晶物，其XRD圖譜特征峰2 θ (±0.2° )為3.85、7.34、8.48、10.97,14.81,15.67,17.61 和 18.69，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(Ia)所示共晶物，其XRD圖譜特征峰2 θ (±0.2° )為3.85,7.34,8.48,10.97,14.81,15.67,17.61,18.69,21.33,21.22 和 25.18。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的式(Ia)所示共晶物，其XRD圖譜如附圖1所示。
4.一種根據(jù)權(quán)利要求1~3任意一項所述的式(I a)所示共晶物的制備方法，其包括混合L-苯丙氨酸的水溶液和式(I)所示化合物的有機溶液，加熱溶解，然后攪拌冷卻析晶，過濾物經(jīng)重結(jié)晶得到目標(biāo)物，
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的式(Ia)所示共晶物的制備方法，其中所述重結(jié)晶所用析晶溶劑為乙醇和/或異丙醇或其水溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的式(Ia)所示共晶物的制備方法，其中所述乙醇水溶液或異丙醇水溶液體積分數(shù)為50%。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的式(Ia)所示共晶物的制備方法，其中所述式(I)所示化合物的有機溶液的溶劑為醇類溶劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的式(Ia)所示共晶物的制備方法，其中所述醇類溶劑為乙醇或異丙醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的式(Ia)所示共晶物的制備方法，其中所述冷卻析晶的溫度為50°C及以下。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的式(Ia)所示共晶物的制備方法，其中所述冷卻析晶的溫度為 30 ~40°C。
【文檔編號】C07H7/04GK103965267SQ201310028068
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2013年1月24日 優(yōu)先權(quán)日:2013年1月24日
【發(fā)明者】趙軍軍, 潘必高, 田輝 申請人:江蘇豪森醫(yī)藥集團連云港宏創(chuàng)醫(yī)藥有限公司, 東南大學(xué)