III溶于水解反應(yīng)溶劑,加入無機(jī)堿,反應(yīng)得到化合物IV ;
[0043] 水解反應(yīng)溶劑可以是醇類、酮類中的任意一種或任意二種的混和溶劑;無機(jī)堿可 以是氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉中的一種;水解反應(yīng)中化合物III:無機(jī)堿的摩爾 比為1 :0. 5~I. 0 ;水解反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0°C~60°C。
[0044] 上碘反應(yīng)為:將化合物IV溶于上碘反應(yīng)溶劑,加入催化劑、脫水劑、碘化試劑,反 應(yīng)得到化合物V ;
[0045] 上碘反應(yīng)溶劑可以是低級脂肪醇、鹵代烴類中的任意一種或任意二種的混和溶 劑;碘化試劑由單質(zhì)碘、甲醇、氧化鈣配制而成;脫水劑為氧化鈣;催化劑為無水氯化鈣;上 碘反應(yīng)中化合物IV :催化劑:脫水劑:碘化試劑的摩爾比為1:0. 5~1.0 : I. 1~1. 3:2~3 ; 上碘反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0 °C~60 °C。
[0046] 置換反應(yīng)為:在置換反應(yīng)溶劑中,化合物V與反應(yīng)試劑反應(yīng),得到化合物I,即3β, 21-二羥基-16 α -甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯;
[0047] 置換反應(yīng)溶劑可以是低級脂肪醇、酮類、醚類、酰胺類中的任意一種或任意二種的 混和溶劑;置換反應(yīng)中使用的反應(yīng)試劑可以是醋酸鉀與DMF(N,N-二甲基甲酰胺)的組合、 醋酸鈉與DMF的組合或醋酸與三乙胺的組合中的任意一種;置換反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20°C~ 80。。。
[0048] 本發(fā)明的制備方法具體包括以下步驟:
[0049] 第一步,格氏反應(yīng);
[0050] 將化合物II溶于四氫呋喃,加入氯化亞銅、三乙胺,滴加氯甲基鎂,-20~20°C保 溫反應(yīng)完全,經(jīng)后處理得化合物III ;格氏反應(yīng)中化合物II :氯化亞銅:三乙胺:氯甲基鎂 的摩爾比為1 :〇· 1~〇· 2 :0· 1~0· 2 :4~5 ;
[0051] 第二步,水解反應(yīng);
[0052] 將化合物III溶于甲醇,滴加氫氧化鈉的水溶液,0~60°C保溫反應(yīng)完全,經(jīng)后處 理得化合物IV,水解反應(yīng)中化合物III :氫氧化鈉的摩爾比為1 :0. 5~I. 0 ;
[0053] 第三步,上碘反應(yīng);
[0054] 在干燥的反應(yīng)罐中投入無水氯化鈣、甲醇、化合物IV、氧化鈣,避光滴加碘液,滴完 后繼續(xù)于〇~ 6(TC保溫反應(yīng)完全,經(jīng)后處理得化合物V ;上碘反應(yīng)中化合物IV :無水氯化 鈣:氧化鈣:碘的摩爾比為1:0. 5~1. 0:1. 1~1. 3:2~3 ;
[0055] 第四步,置換反應(yīng);
[0056] 將丙酮加入反應(yīng)容器中,投入醋酸、三乙胺、化合物V,20~80°C保溫反應(yīng)完全,經(jīng) 后處理得化合物3 β,21-二羥基-16 α -甲基孕留-5-烯-20-酮-21-醋酸酯(I);置換反 應(yīng)中化合物V :醋酸:三乙胺的摩爾比為I :2. 0~2. 5 :2. 5~3. 0。
[0057] 下面將通過實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述,這些描述并不是對本
【發(fā)明內(nèi)容】
作 進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解,對本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換,或相應(yīng)改 進(jìn),仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0058] 實(shí)施例1 :
[0059] (1)格氏反應(yīng):在干燥的三口瓶中投入化合物II孕酮醋酸酯100g、1000ml的四氫 呋喃,降溫至〇°C,加入5g的氯化亞銅,5ml的三乙胺,(TC開始滴加3mol/L的氯甲基鎂格氏 試劑400mL,控制溫度在10~15°C,0. 5小時左右滴畢,5°C反應(yīng)2小時至反應(yīng)完全,緩慢滴 加入氯化銨水10V,攪拌約30min,分層有機(jī)層再用氯化銨水、氯化鈉水洗,有機(jī)層減壓濃縮 出四氫呋喃,得化合物ΠΙ ;摩爾收率100. 1%,HPLC 94. 4%。
[0060] (2)水解反應(yīng):將化合物III 100g,25°C下用2L的甲醇攪勾,滴加0· 5mol/L的氫 氧化鈉水溶液1L,15分鐘滴畢,升溫至25°C反應(yīng)3小時;反應(yīng)完全后,再滴70ml的鹽酸IL 水溶液中和,減壓濃縮除去甲醇,抽入40V的水水析,抽濾,得化合物IV ;摩爾收率94. 7%, HPLC 98.1 % 〇
[0061] (3)上碘反應(yīng):在干燥的反應(yīng)罐中避光,將碘160g、氧化鈣16g、甲醇IL投入碘液 配制罐,25°C攪拌30分鐘以上,密閉,待用;在干燥的反應(yīng)罐中投入加入化合物IV 80g、無 水氯化鈣15g、160mL甲醇、氧化鈣8g,攪拌10分鐘,5°C避光滴加碘液,以褪色快慢調(diào)節(jié)滴加 速度,保持溫度5°C;滴完后繼續(xù)于5°C保溫反應(yīng)4小時;在上碘水析罐中,加入I. 6L冰水與 I. 6L冰醋酸,備用;將上碘反應(yīng)液壓入上碘水析罐中進(jìn)行酸析,攪拌約30分鐘,靜置,過濾, 抽干;30°C抽真空干燥16小時至恒重得化合物V,直接投入下一步;HPLC 95. 6%。
[0062] (4)置換反應(yīng):將上述反應(yīng)中的化合物V全部與IL丙酮放入置換反應(yīng)瓶中,投入 0. 6L三乙胺,再緩慢滴加入0. 4L醋酸,升溫到50°C,保溫反應(yīng)2小時反應(yīng)完全,減壓濃縮出 丙酮,再加入5L的水,過濾,再用溫水淋洗,經(jīng)過甲醇重結(jié)晶得到精品,65°C烘料20小時得 化合物I ;兩步總摩爾收率85. 6%,HPLC含量98. 5%。
[0063] 四步總收率81.1%。
[0064] 以上粗品經(jīng)過甲醇重結(jié)晶得到精品,HPLC含量98. 5%。
[0065] mp:154_157°C,[a ]D2。= 10.4。(c = L0,CHC1 3).
[0066] 1H-NMR (CDCl3) : δ 〇. 58 (s, 3H), 0. 88-0. 89 (d, 3H), 0. 93 (s, 3H), I. 18-1. 20 (m, 1H), 1. 25-1. 41 (m, 5H), I. 511-1. 55 (m, 3H), I. 38 (m, 1H), I. 76-1. 80 (d, 1H), I. 85-1. 91 (m, 2H), 2 ? 085 (s,3H),2· 11 (m,1H),2· 20-2. 22 (d,1H),2· 55-2. 57 (m,1H),3· 24-3. 28 (m,1H),4· 625-4 ? 70(dd,2H),5· 25-5. 26(t,1H)。
[0067] 實(shí)施例2 :
[0068] (I)格氏反應(yīng):在干燥的三口瓶中投入化合物II 100g,800ml的二甲基四氫呋喃, 降溫至0°C,加入5g的氯化亞銅,7ml的三乙胺,(TC開始滴加3mol/L的溴甲基鎂格氏試劑 300mL,控制溫度在10~15°C,0. 5小時左右滴畢,15°C反應(yīng)2小時至反應(yīng)完全,緩慢滴加入 氯化銨水10V,攪拌約30min,分層有機(jī)層再用氯化銨水,氯化鈉水洗,有機(jī)層減壓濃縮出四 氫呋喃,得化合物ΠΙ ;摩爾收率99. 0%,HPLC 95. 4%。
[0069] (2)水解反應(yīng):將上批制備的化合物III100g,25°C下用2L的乙醇攪勾,滴加 lmol/L的氫氧化鉀水溶液1L,15分鐘滴畢,升溫至25°C反應(yīng)3小時,反應(yīng)完全后,再滴80ml 的鹽酸IL水溶液中和,減壓濃縮回收乙醇,抽入40V的水水析,抽濾,得化合物IV ;摩爾收 率 93. 4 %,HPLC 含量 97. 8 %。
[0070] (3)上碘反應(yīng):在干燥的反應(yīng)罐中避光,將碘160g、氧化鈣16g、甲醇IL投入碘 液配制罐,25°C攪拌30分鐘以上,密閉,待用;在干燥的反應(yīng)罐中投入加入格氏化合物IV 80g、無水氯化鈣15g、160mL乙醇、氧化鈣8g,攪拌10分鐘,25°C避光滴加配置好的碘液,以 褪色快慢調(diào)節(jié)滴加速度,保持溫度25°C ;滴完后繼續(xù)于25°C保溫反應(yīng)4小時;在上碘水析 罐中,加入I. 6L冰水與I. 6L冰醋酸,備用;將上碘反應(yīng)液壓入上碘水析罐中進(jìn)行酸析,攪拌 約30分鐘,靜置,過濾,抽干;30°C抽真空干燥16小時至恒重得化合物V直接投入下一步; HPLC 含量 92. 0%。
[0071] (4)置換反應(yīng):將上述反應(yīng)中的化合物V全部與IL丙酮放入置換反應(yīng)瓶中,投入 0. 6L三乙胺,再緩慢滴加入0. 6L醋酸,升溫到50°C,保溫反應(yīng)2小時反應(yīng)完全,減壓濃縮出 丙酮,再加入5L的水,過濾,再用溫水淋洗,經(jīng)過甲醇重結(jié)晶得到精品,65°C烘料20小時得 化合物I ;兩步總摩爾收率84. 3%,HPLC含量98. 2%。
[0072] 四步總收率77. 9%。
[0073] 實(shí)施例3 :
[0074] (1)格氏反應(yīng):在干燥的三口瓶中投入化合物II 100g,1600ml的乙醚,降溫至 0°C,加入8g的溴化亞銅,7ml的三乙胺,(TC開始滴加3mol/L的溴甲基鎂格氏試劑460mL, 控制溫度10~15°C,0. 5小時左右滴畢,1