專利名稱：合成氧取代的苯并環(huán)庚烯的方法及其在制備組織選擇性雌激素時作為有用中間產(chǎn)物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備苯并環(huán)庚烯C的中間產(chǎn)物以及新方法。根據(jù)本發(fā)明之制備所述新中間產(chǎn)物的方法由經(jīng)濟的起始物開始，使中間步驟具有高產(chǎn)率和高純度，無需色譜純制步驟，而且可應(yīng)用于工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)。
背景技術(shù)：
通式A的化合物(WO 00/03979)是具有強烈的抗雌激素性作用的化合物。在此情況下，它們是選擇性的雌激素，其作用是以組織選擇性的方式發(fā)生。該雌激素作用特別是發(fā)生在骨上。該類化合物的優(yōu)點是在子宮以及肝臟中沒有雌激素性作用或者僅有極小的雌激素性作用。
該化合物還可具有抗雌激素活性，這可例如在抗子宮發(fā)育試驗或者在腫瘤模型中進行檢測。
具有此等作用模式的化合物被稱為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)。該類化合物中最著名的代表是雷洛昔芬，其現(xiàn)在已被批準(zhǔn)為用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的藥物。
因為通常情況下它們是大劑量的化合物，提供更大量的活性成分是必須的。因此，特別希望能夠簡單且經(jīng)濟地合成該類物質(zhì)。
在WO 00/03979中描述了通式A化合物的制備
在此，SK、R1和R2代表特殊的側(cè)鏈基團，它們更為具體地描述在上述申請中。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供更為有效地制備式C化合物(WO 00/03979中的實施例9)的方法。形成目標(biāo)化合物C的反應(yīng)描述在WO 00/03979中，具體如下(參見實施例8和9) WO 00/03979中描述的合成方法具有非常多的步驟，而且包含數(shù)個色譜純制步驟。將該方法擴大至產(chǎn)生數(shù)百千克的化合物C是極為困難的。
因此，工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)需要開發(fā)出更短、更有效的制備如WO 00/03979所述的、特別是實施例9中描述的通式A化合物(在此稱為C)的組織選擇性雌激素的合成方法。
相對于WO 00/03979中公開的合成方法，根據(jù)本發(fā)明之用于制備化合物C的新方法具有以下特征能夠大大減少中心中間體B的多個步驟。在此情況下，與此相關(guān)的在最終產(chǎn)物C中的步驟順序未改變。
基于簡化的實施步驟(數(shù)個單鍋法)，在制備C時僅必須分開8個中間步驟。
下表顯示了新方法與舊方法的對比。

*J.Med.Chem.(15)1972，23-27在此也被考慮**包括制備苯基硼酸***參見本申請的實施例1本發(fā)明方法的另一個優(yōu)點在于，產(chǎn)物以高純度累積，無需色譜純制步驟。
另外，根據(jù)本發(fā)明的方法允許通過使用根據(jù)本發(fā)明的通式I中間體引入額外的被R2取代的芳香基。
其中L代表直鏈或支鏈的C2-C10亞烷基鏈，X代表Cl或Br，Ar代表芳香或雜芳香基團，其可任選地被最多3個取代基取代。
本發(fā)明的目的是通過制備通式(I)化合物而實現(xiàn)的 其中L代表直鏈或支鏈的C2-C10亞烷基鏈，X代表Cl或Br，Ar代表芳香或雜芳香基團，其可任選地被最多3個取代基取代。
在制備這些通式I的中間體后，可繼續(xù)進行反應(yīng)，以形成如WO 00/03979中所述的通式A的最終產(chǎn)物。
通式I的化合物是如下制備的通式II的甲基醚
其中L、X和Ar與通式I中的定義相同，在由三溴化硼和2，6-二甲基吡啶(比例為1∶1-1∶1.5)組成的試劑的作用下，選擇性脫除甲基醚。所用試劑的量可在1-6當(dāng)量之間(相對于三溴化硼以及相對于待脫除的芳香甲基醚)。
反應(yīng)優(yōu)選在非質(zhì)子性溶劑中進行，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯甲烷，但優(yōu)選在二氯甲烷中進行，反應(yīng)溫度為-30℃至50℃，優(yōu)選為10-30℃。
在更高級的芳香烷基醚存在時，芳香甲基醚脫除的高選擇性是令人驚奇的。在此情況下，酚產(chǎn)物以高純度和非常好的產(chǎn)率得到。
對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，使用BBr3來脫除芳香甲基醚是已知的(Synthetic Communications，9(5)，407-410(1979))。如果不添加二甲基吡啶，脫除是以非選擇性的方式進行(脫除所有的芳香醚)。只有組合2，6-二甲基吡啶才能產(chǎn)生令人驚奇的選擇性。
通式II的化合物是如下制備的通式III的化合物 其中Ar代表任選被最多3個取代基取代的芳香或雜芳香基團，R代表全氟化C1-C8-烷基，優(yōu)選CF3、C4F9或C8F17，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的鈀催化的Suzuki偶聯(lián)方法(J.Org.Chem.1999，64，6797-6803/Chem.Rev.1995，95，2457-2483/Pure Appl.Chem.1991，63，419-422/Synlett 1990，221-223/JOC 1993，58，2201-2208)，與通式IV的苯基硼酸反應(yīng)， 其中L和X與通式I中的定義相同。
為此目的，可使用市售的Pd催化劑，如Pd(PPh3)4或Pd(C12)(PPh3)2(對于其他的催化劑，例如參見Chemicals for Research，Metals，Inorganics andOrganometallics in STREM-Katalog No.18，1999-2001)。
通式III的化合物是如下制備的按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的用于制備烯醇三氟甲磺酸酯的方法(J.Amer.Chem.Soc.；EN；96；1974；1100-1110/Chem.Ber.；GE；110；1977；199-207/Tetrahedron Lett.；EN；23；1；1982；117-120/Synthesis；EN；1；1981；29-30/Tetrahedron Lett.；EN；40；29；1999；5337-5340)，使通式V的酮 其中Ar與通式I中的定義相同，與通式VI的試劑反應(yīng)，R-SO2Nu (VI)其中R與通式III中的定義相同，以及Nu代表離去基團，例如F、Cl、I或R-SO3。
已證明九氟丁基磺酰氟與DBU在THF中的組合在0℃下是特別有利的。由此得到的九氟磺酸酯具有令人驚奇的穩(wěn)定性，而且如果需要的話，可以固體的形式分離。但是，粗產(chǎn)物溶液通常都進一步反應(yīng)。通式VI的化合物可市售得到(Aldrich、Fluorochem等)。
通式IV的化合物可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的用于由鹵芳香化合物制備苯基硼酸的方法(Houben Weyl，″Methoden der organischen Chemie″，Volume 13/3a，pp.637ff.(1982)，Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York)由通式VII的化合物制得 其中L和X與通式I中的定義相同，以及Hal代表鹵原子，如Cl、Br、I。
已證明使用n-丁基鋰用于鹵素金屬交換是有利的。接著，鋰化合物與B(OMe)3反應(yīng)，然后用酸進行水解，以形成所希望的苯基硼酸衍生物。
通式VII化合物的制備是根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的由相應(yīng)的鹵代酚和對稱或不對稱二鹵代烷烴(如5-溴-1-氯戊烷)制備酚醚的方法(Mol.Cryst.Liq.Cryst.；EN158；1988；209-240/Synth Commun.；EN；28；16；1998；3029-3040/J.Chem.Soc.Perkin Trans.2；EN；1989；2041-2054)來進行的。所述相應(yīng)的酚和二鹵化物都可市售得到。
通式V酮的制備描述在以下文獻中Indian J.Chem.，Vol 25B，August1986，pp.832-837，其中Ar代表苯基基團。該文獻中描述的制備該中間體的方法非常長，而且在工業(yè)規(guī)模應(yīng)用時具有非常大的困難。
但是，特別是在工藝實施以及擴大規(guī)模時，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的Friedel-Crafts閉環(huán)方法(Chem.Rev.70，553(1970))由通式VIII化合物制備通式V的化合物已被證明是非常有利的 其中Ar與通式I中的定義相同。
在80-120℃下使用多磷酸是特別優(yōu)選的。多磷酸可市售得到或也可新制得。
通式VIII化合物的制備是按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式通過催化氫化(Houben Weyl，″Methoden der organischen Chemie，″Volume 4/1c Part 1，pp.14ff(1980)，Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York)由通式IX的化合物來進行 通式VIII的化合物可由3-甲氧基苯甲醛在單鍋反應(yīng)中制得， 其通過堿催化的反應(yīng)與乙醛反應(yīng)，形成3-甲氧基-肉桂醛(Organic Reactions，Vol.16(1968)，pp.1ff/Justus Liebigs Ann.Chem.；412；1917；322)， 然后無需分離在隨后的Knoevenagel反應(yīng)中與通式X的化合物反應(yīng)(OrganicReactions，Vol.15(1967)，pp.204ff.)， 其中Ar與通式I中的定義相同。
通式X的化合物可市售得到(例如Aldrich，F(xiàn)luka等)或可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的用于制備芳基乙酸的方法容易地制得(J.Amer.Chem.Soc.；78；1956；6037/Can.J.Chem.；EN；70；3；1992；992-999/J.Amer.Chem.Soc.；EN；112；5；1990；1894-1896/Recl.Trav.Chim.Pays-Bas；70；1951；977，983/J.Amer.Chem.Soc.；69；1947；1797)。
已證明在制備肉桂醛時使用無機堿如NaOH或KOH(優(yōu)選KOH)是有利的。該反應(yīng)是在1-30℃的溫度下于水中進行的?？墒褂米罡咧?當(dāng)量的乙醛。已證明特別有利的是小批量地添加乙醛和堿并在每一次進一步添加之前同時等待10-30分鐘。
對于Knoevenagel反應(yīng)，優(yōu)選醋酸酐以及作為堿的三乙胺。反應(yīng)溫度在60℃至回流之間。
根據(jù)本發(fā)明的方法還適合于制備通式XI的化合物 式中Ar、L和X與通式I中的定義相同，
其中替代通式VII的鹵代酚由通式XII的相應(yīng)鹵代烷烴-鹵代芳香化合物類似地開始并處理 通式XII的化合物在文獻中是已知的，而且部分可市售得到。
優(yōu)選的基團L例如可以是-C2H4-、-C3H6-、CH2-CH(CH3)-CH2、-C4H8-、-C5H10-、-C6H12-、-C7H14-、-C8H16-。特別優(yōu)選的是-C5H10基團。
X優(yōu)選代表氯原子。
基團Ar的一些例子如下所示 在此特別優(yōu)選的是苯基、吡啶基和噻吩基。
具體實施例方式
將通過以下實施例更為具體地說明本發(fā)明。
實施例1實施例1a(2Z，4E)-5-(3-甲氧基苯基)2-苯基戊二烯-2，4-二烯酸將310ml的20％氫氧化鉀水溶液添加至750g(5.5mol)3-甲氧基苯甲醛在3750ml水中的溶液內(nèi)。接著在30分鐘的時間內(nèi)滴加溶解在450ml水中的160ml乙醛，但內(nèi)部溫度不超過30℃。該過程重復(fù)7次(首先310ml的20％KOH水溶液，然后160ml的乙醛/450ml的水/30分鐘)。
在最后一次添加完成后，在室溫下攪拌30分鐘。添加3750ml的甲基-叔丁基醚，然后充分?jǐn)嚢?5分鐘。分離有機相，然后與250ml的冰乙酸/250ml的水混合。攪拌5分鐘。添加1500ml的水，然后再攪拌5分鐘。分離有機相，然后在真空下蒸發(fā)至干。
向殘留物(桔紅色油狀物)中添加748.80g(5.5mol)的苯基乙酸、1000ml的乙酸酐和1470ml的三乙胺，并加熱4小時至100℃。
在15mbar下蒸餾出溶劑，然后使其達到室溫。將殘留物溶解在2500ml的甲基-叔丁基醚中。冷卻至0℃，并緩慢地滴加600ml的濃鹽酸。接著向其中添加2000ml的水，并攪拌5分鐘。分離有機相，然后與1100ml的50％氫氧化鈉水溶液混合。再添加830ml的水。充分并劇烈地攪拌30分鐘，分離含水相(在含水相中的產(chǎn)物)。用1100ml的氫氧化鈉溶液和830ml的水使有機相重新吸附沉淀。分離含水相，并與第一個含水相混合。
將1700ml的甲基-叔丁基醚添加至如此合并的含水相中，然后充分并劇烈地攪拌5分鐘。分離含水相，并用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH為1.5。沉淀的酸用4000ml的甲基-叔丁基醚萃取。有機相在真空下蒸發(fā)至干。接著，添加2000ml的乙醇，然后在真空下蒸餾出大約1000ml的乙醇。重新添加1000ml的乙醇，而沉積的沉淀物在0℃下進行吸附沉淀1小時。
過濾出沉淀物，并用350ml的冷乙醇重新洗滌。在真空下于40℃干燥淡黃色的固體。
產(chǎn)率1094g(理論值的71％)亮黃色固體元素分析

實施例1b5-(3-甲氧基苯基)-2-苯基-戊酸將1000g(3.567mol)實施例1a的標(biāo)題化合物溶解在8L的四氫呋喃中，然后添加75g的鈀催化劑(10％Pd/C)。在室溫下氫化(2bar)。
過濾出催化劑，用500ml的四氫呋喃重新洗滌，然后在真空下將溶液蒸發(fā)至干。
產(chǎn)率1015g(理論值的100％)無色粘稠油元素分析

實施例1c7-甲氧基-2-苯基-1-苯并環(huán)庚酮將5.6kg的115％多磷酸添加至560g(1.97mol)實施例1b的標(biāo)題化合物中，然后加熱3小時至95℃。
使其冷卻至50℃，并將仍溫?zé)岬娜芤簝A倒在9L的冰水中。接著添加5000ml的甲基-叔丁基醚，并劇烈攪拌10分鐘。分離有機相，而含水相用1500ml的甲基-叔丁基醚重新進行洗滌。
合并的有機相用4000ml的水洗滌1次，然后用1200ml的5％氫氧化鈉水溶液洗滌。分離有機相，然后與280g的活性炭混合?；亓?小時。過濾出活性炭，用少量的甲基-叔丁基醚重新洗滌，濾液在真空下蒸發(fā)至干。
產(chǎn)率456.5g(理論值的87％)無色油狀物，其在放置下結(jié)晶。
元素分析

實施例1d4-[(5-氯戊基)氧基]苯基硼酸將1000g(5.78mol)的4-溴苯酚、1125.7g(6.069mol)的1-溴-5-氯戊烷和1118.3g(8.092mol)的碳酸鉀添加在4000ml的二甲基甲酰胺中，然后在60℃下攪拌5小時。
冷卻至20℃，然后添加3500ml的甲苯。過濾沉淀出的鹽。該鹽分別用3500ml的甲苯重新洗滌3次。
DMF/甲苯濾液與4000ml的水混合，然后進行吸附沉淀共5分鐘。分離甲苯相，而含水相用3000ml的甲苯重新洗滌1次。
合并甲苯相，然后用4000ml的5％氫氧化鈉水溶液進行吸附沉淀。分離甲苯相，用4000ml的水洗滌，然后在真空下蒸發(fā)至干。
將殘留物溶解在9L的四氫呋喃中，然后冷卻至-65℃(內(nèi)部溫度)。接著緩慢滴加2860ml的n-丁基鋰溶液(1.6mol己烷溶液)，但溫度不超過-60℃。在-65℃下再攪拌30分鐘。
向其中滴加1291g的硼酸三甲酯，并在-65℃下再攪拌2小時。接著加熱至-20℃。
進行后處理時，小心地滴加由2200ml的水/甲醇1∶1組成的溶液，使得溫度不超過-15℃。添加完成后，小心地添加11升的2N鹽酸，并在0℃下攪拌1小時。使其達到室溫，分離有機相，而含水相用5000ml的甲醇-叔丁基醚萃取1次，然后再用2000ml的甲醇-叔丁基醚萃取。
合并有機相并用11L的2N氫氧化鈉溶液進行吸附沉淀(30分鐘)。分離含水相(產(chǎn)物)，并用3000ml的甲基-叔丁基醚洗滌2次。添加6N鹽酸，由此將含水相的pH值調(diào)節(jié)為1，然后添加6000ml的甲基-叔丁基醚，并在室溫下攪拌2小時。
分離有機相，用3000ml的水洗滌1次，然后在真空下蒸發(fā)至干。
產(chǎn)率1219.5g(理論值的87％)的玫瑰色固體元素分析

實施例1e5-{4-[(5-氯戊基)氧基]苯基}-2-甲氧基-6-苯基-8，9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯將81.67g(306.64mmol)實施例1c的標(biāo)題化合物溶解在400ml的四氫呋喃/甲基-叔丁基醚中，然后將溶液冷卻至3℃。向其中添加56.02g的二氮雜二環(huán)十一烷DBU(367.97mmol)，其中將溫度維持在3℃。用40ml的THF淋洗。接著向其中添加111.46g的全氟丁烷-1-磺酰氟(367.97mmol)(3℃)，用40.86ml的甲基-叔丁基醚淋洗，在添加期間溫度不應(yīng)超過8℃。在3℃下攪拌12小時。在10℃下將290ml的10％碳酸鉀溶液(3.5倍于反應(yīng)物)添加至反應(yīng)溶液中，然后攪拌5分鐘。分離有機相，然后在真空下蒸發(fā)濃縮至大約500ml的體積。在下一步中即使用如此得到的粗九氟磺酸酯溶液。
在室溫下將78.08g實施例1d的標(biāo)題化合物(321.97mmol)溶解在390ml的MTB中，然后添加310ml的2M碳酸鉀水溶液。添加1.076g的二(三苯基膦)氯化鈀(II)(1.533mmol，0.005MEq)在10ml甲基-叔丁基醚中的懸浮液。向其中添加以上制得的九氟磺酸酯溶液，然后回流30分鐘。冷卻至室溫，然后與455ml的2N氫氧化鈉水溶液混合。在室溫下攪拌15分鐘。在室溫下使有機相與455ml的2N HCl攪拌15分鐘。分離有機相并與15g的活性炭混合。短暫回流，然后在硅藻土上過濾仍溫?zé)岬娜芤?。接著分別用100ml的甲基-叔丁基醚淋洗2次。濾液在40℃和真空下蒸發(fā)濃縮。將455ml的甲醇添加至殘留物中，在室溫下使所形成的沉淀物進行吸附沉淀6小時。將懸浮液冷卻至5℃，過濾，然后用100ml的冷甲醇淋洗。在40℃于真空下進行干燥。
產(chǎn)率112.4g(82％理論值的)無色結(jié)晶固體元素分析

實施例1f5-{4-[(5-氯戊基)氧基]苯基}-6-苯基-8，9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇在室溫下將127.51g的三溴化硼(508.93mmol)溶解在650ml的二氯甲烷中。在0℃下向其中緩慢添加57.26g的2，6-二甲基吡啶(534.37mmol)在320ml二氯甲烷中的溶液(注意將溫度保持在0℃)。冷卻至0℃。加熱至20℃，然后滴加65.00g(145.4mmol)實施例1e的標(biāo)題化合物溶解在300ml的二氯甲烷中的溶液，而且在此情況下，內(nèi)部溫度不應(yīng)超過20℃。在20℃下再攪拌4小時。將溶液冷卻至0℃，小心地滴加由10ml水和65ml四氫呋喃組成的溶液，同時劇烈攪拌。
向反應(yīng)溶液中小心地添加另外1250ml的水，并在20℃下再攪拌30分鐘。分離有機相，而含水相隨后用325ml的二氯甲烷重新萃取。分離有機相。合并兩個有機相，然后與13g的NaHCO3和312ml的水混合。有機相在20℃下與NaHCO3溶液一起攪拌30分鐘。分離有機相，然后在真空下蒸發(fā)濃縮至大約300ml(甚至在達到所希望的體積之前就開始結(jié)晶)。使晶體懸浮液與300ml的丙酮混合，然后在40℃/300mbar下蒸餾出大約320ml的溶劑。在0℃下攪拌1小時。過濾出晶體，然后用少量的冷丙酮洗滌。蒸發(fā)濃縮后，由母液得到另一份晶體。
產(chǎn)率51.6g(82％理論值的)無色結(jié)晶粉末元素分析

實施例1g5-(4-{5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)sulfanyl]戊基氧基}-苯基)-6-苯基-8，9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇在1000ml的甲基乙基酮(MEK)中使100g(230.9mmol)實施例1f的標(biāo)題化合物和132.1g(881.1mmol)的碘化鈉回流16小時。在減壓下蒸餾出大約650ml的溶劑，然后與1500ml的水混合。在室溫下攪拌15分鐘，過濾沉積的沉淀物，然后用由冷240ml的乙醇/160ml的水組成的混合物洗滌。將仍然潮濕的沉淀物溶解在1200ml的四氫呋喃中。在常壓下，蒸餾出400ml的四氫呋喃，然后添加400ml的甲醇。
向該溶液中添加在單獨的燒瓶中如下制備的另一個溶液在氮氣氛中將64.8g(274.2mmol)的4，4，5，5，5-五氟戊基硫代乙酸酯溶解在300ml的甲醇中，然后在室溫下向其中添加51ml的30％甲醇鈉溶液(在MeOH中)。在室溫下攪拌30分鐘。
在合并兩個溶液后，在室溫下再攪拌1小時。
進行后處理時，在真空下蒸發(fā)濃縮至殘留體積最多為約350ml。將800ml的水添加至殘留物中，然后在10℃下攪拌30分鐘。過濾，并用由360ml的水/40ml的甲醇組成的混合物重新洗滌。接著在40℃和真空下干燥。
產(chǎn)率124.1g(91％理論值的)無色細晶體粉末元素分析

實施例1h5-(4-{5-[(RS)-(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞硫?；鵠戊基氧基}-苯基)-6-苯基-8，9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇將100g(169.3mmol)實施例1g的標(biāo)題化合物溶解在800ml的丙酮/500ml的甲醇中。小心添加175ml的水。添加36.20g(169.3mmol)的高碘酸鈉，然后在室溫下攪拌16小時。
添加1000ml的二氯甲烷和1300ml的水，并在室溫下充分?jǐn)嚢?0分鐘。分離有機相，然后在真空下蒸發(fā)濃縮至原始體積的一半。將950ml的甲苯添加至殘留物中，并在常壓下小心蒸餾出低沸點成分(二氯甲烷、甲醇)。加熱至蒸除大約50ml的甲苯。達到室溫，產(chǎn)物由此結(jié)晶出來。在10℃下攪拌30分鐘，并過濾出沉積的沉淀物。用少量的冷甲苯重新洗滌2次，然后在50℃和真空下干燥。
產(chǎn)率99.6g(97％理論值的)無色晶體粉末元素分析

證實制備通式I之中間化合物的其他實施例在下表中顯示了其他實施例的產(chǎn)率和元素分析。這些化合物可類似于實施例1中描述的方法來制備。
類似于實施例1a，使用其他芳基乙酸替代苯基乙酸
類似于實施例1b進行雙鍵系統(tǒng)的鹵化
類似于實施例1c，進行苯并環(huán)庚酮中的閉環(huán)
類似于實施例1e，通過九氟磺酸酯進行Suzuki偶聯(lián)
類似于實施例1f，用BBr3/2，6-二甲基吡啶進行甲基醚脫除
權(quán)利要求
1.制備通式I化合物的方法， 其中L代表直鏈或支鏈的C2-C10亞烷基鏈，X代表Cl或Br，Ar代表芳香或雜芳香基團，其可任選地被最多3個取代基取代；該方法的特征在于，用由三溴化硼和2，6-二甲基吡啶組成的試劑脫除通式II化合物中的芳香甲基醚
2.制備通式II化合物的方法。 其中L代表直鏈或支鏈的C2-C10亞烷基鏈，X代表Cl或Br，Ar代表芳香或雜芳香基團，其可任選地被最多3個取代基取代，該方法的特征在于，在鈀催化(Suzuki偶聯(lián))下使通式III的化合物 其中Ar代表芳香或雜芳香基團，其可任選地被最多3個取代基取代，R代表全氟化直鏈C1-C8-烷基，優(yōu)選為CF3、C4F9或C8F17，與通式IV的化合物反應(yīng)， 其中L代表直鏈或支鏈的C2-C10亞烷基鏈，X代表Cl或Br。
3.制備通式III化合物的方法， 其中Ar代表芳香或雜芳香基團，其可任選地被最多3個取代基取代，R代表全氟化直鏈C1-C8-烷基，優(yōu)選為CF3、C4F9或C8F17，該方法的特征在于，在非質(zhì)子性溶劑中通過使用無機或有機堿使通式V的化合物 其中Ar具有以上定義，與通式VI的化合物反應(yīng)，R-SO2Nu (VI)其中R代表全氟化直鏈C1-C8-烷基，優(yōu)選為CF3、C4F9或C8F17，Nu代表離去基團，如F、Cl、I或R-SO3。
4.制備通式V化合物的方法， 其中Ar代表芳香或雜芳香基團，其可任選地被最多3個取代基取代，該方法的特征在于，使通式VIII的化合物與多磷酸反應(yīng) 其中Ar具有以上定義。
5.制備通式VIII化合物的方法， 其中Ar代表芳香或雜芳香基團，其可任選地被最多3個取代基取代，該方法的特征在于，用催化劑對通式IX的化合物進行氫化
6.制備通式IX化合物的方法， 其中Ar代表芳香或雜芳香基團，其可任選地被最多3個取代基取代，該方法的特征在于，在堿催化下由3-甲氧基苯甲醛和乙醛制備3-甲氧基肉桂醛，隨后與通式X的芳基乙酸進行Knoevenagel縮合反應(yīng)， 其中Ar具有以上定義。
7.如權(quán)利要求1-6之一所述的方法，其中Ar代表以下基團之一
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中Ar代表苯基、吡啶基或噻吩基。
9.通式II的化合物 其中L代表直鏈或支鏈的C2-C10亞烷基鏈，X代表Cl或Br，Ar代表芳香或雜芳香基團，其可任選地被最多3個取代基取代。
10.通式III的化合物 其中Ar代表芳香或雜芳香基團，其可任選地被最多3個取代基取代，R代表全氟化C1-C8-烷基，優(yōu)選CF3、C4F9或C8F17。
11.通式VIII的化合物 其中Ar代表芳香或雜芳香基團，其可任選地被最多3個取代基取代。
12.通式IX的化合物 其中Ar代表芳香或雜芳香基團，其可任選地被最多3個取代基取代。
13.如權(quán)利要求9-12之一所述的化合物，其中Ar代表以下基團
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中Ar代表苯基、吡啶基或噻吩基。
15.制備通式A化合物的方法， 其中SK、R1和R2與WO 00/03979中對這些基團的定義相同，該方法的特征在于，根據(jù)權(quán)利要求6制備通式IX的化合物，根據(jù)權(quán)利要求5進行氫化，同時得到通式VIII的化合物，根據(jù)權(quán)利要求4用多磷酸進行環(huán)化，同時得到通式V的化合物，根據(jù)權(quán)利要求3與通式VI的化合物反應(yīng)，同時得到通式III的化合物，根據(jù)權(quán)利要求2與通式IV的化合物反應(yīng)，同時得到通式II的化合物，根據(jù)權(quán)利要求1脫除通式II化合物中的甲基醚，同時得到通式I或通式XI的化合物，然后類似于WO 00/03979中的方法對通式I或通式XI的相關(guān)化合物進行處理，以形成通式A的化合物(相應(yīng)于WO 00/03979中的式I)。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其是用于制備以下化合物
17.如權(quán)利要求9-14之一所述的化合物在制備通式A的組織選擇性雌激素中作為中間體的應(yīng)用。
18.如權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其是用于制備以下化合物
19.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所用的鈀-催化劑復(fù)合物在復(fù)合物中包含Pd(O)或Pd(II)。
20.化合物 其中X代表氯原子或溴原子。
21.化合物
22.化合物
23.化合物
24.由三溴化硼和2，6-二甲基吡啶組成的試劑在溫和且選擇性脫除芳香甲基醚中的應(yīng)用。
25.由三溴化硼和2，6-二甲基吡啶組成的試劑在溫和且選擇性脫除芳香甲基醚并同時保留在起始化合物中存在的高級芳香醚的方法中的應(yīng)用。
26.由三溴化硼和2，6-二甲基吡啶組成的試劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備苯并環(huán)庚烯C的中間產(chǎn)物以及新方法。根據(jù)本發(fā)明之制備所述化合物的新中間產(chǎn)物的方法由經(jīng)濟的起始物開始，使中間步驟具有高產(chǎn)率和高純度，無需色譜純制步驟，而且應(yīng)用于工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)。
文檔編號C07D233/56GK1602298SQ02824518
公開日2005年3月30日 申請日期2002年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月12日
發(fā)明者約翰內(nèi)斯·普拉策克, 沃爾夫?qū)へ惪寺? 延斯·蓋斯勒, 霍爾格·基爾施泰因, 烏爾里希·尼德巴拉, ?？斯隆W托, 西格馬爾·拉道, 克勞迪婭·舒爾茨, 托馬斯·韋薩 申請人:舍林股份公司