專利名稱：：氧雜硼雜環(huán)戊烯及其鹽，和它們作為生物殺傷劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及作為工業(yè)生物殺傷劑、特別是殺真菌劑的氧雜硼雜環(huán)戊烯(oxaborole)及其鹽的應(yīng)用，涉及含有包括它們的鹽和某些氧雜硼雜環(huán)戊烯的氧雜硼雜環(huán)戊烯類化合物的生物殺傷劑組合物。沒有一種工業(yè)生物殺傷劑對所有的應(yīng)用都是理想的，人們經(jīng)常在探索對單一破壞性微生物有更好的活性，更寬的活性譜，與所應(yīng)用的介質(zhì)有改進(jìn)的相容性和有改進(jìn)的持久性的新生物殺傷劑，應(yīng)用時(shí)的安全性是另一個要考慮的重要因素。少量的含有氧雜硼雜環(huán)戊烯環(huán)的化合物(下文稱為“氧雜硼雜環(huán)戊烯”)在文獻(xiàn)中已有描述，它們是N-(1，3-二氫-1-羥基-2，1-苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯-6-基)琥珀酰胺酸(CA5523423c)；4-(1，3-二氫-1-羥基-2，1-苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯-6-基偶氮)-2-萘甲酸(CA5523423c)；1，3-二氫-1-羥基-6-硝基-2，1-苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯(CA5523423b)；6-氨基-1，3-二氫-1-羥基-2，1-苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯和其鹽酸化物(CA5523423c)；1，3-二氫-1-羥基-7-甲基-2，1-苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯(CA556473f)；1-芐氧基-1，3-二氫-2，1-苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯(CA6116084f)；1，3-二氫-1-羥基-N，N-二甲基-2，1-苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯-6-胺(CA103(3)22633f)；4-溴-1，3-二氫-1-羥基-2，1-苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯(CA103(3)22633f)；1，1’-氧基雙[4-溴-1，3-二氫-2，1-苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯(CA103(3)22633f)；1-(環(huán)己基氧基)-1，3-二氫-2，1-苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯(CA6116084f)；1-乙氧基1，3-二氫-2，1-苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯(CA6116084f)；3，7-二氫-1，5-二羥基-1H，3H-苯并[1，2-c4，5-c’]雙[1，2]氧雜硼雜環(huán)戊烯(CA6114698a)；1，3-二氫-1-羥基-6-甲基-2，1-苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯(CA6114698b)；5-溴-1，3-二氫-1-羥基-1，1-苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯-6-甲醇(CA5114698b)；1，1’-氧基雙[1，3-二氫-2，1-苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯](CA103(3)22633f)；和boronophthalide(CA116(13)129587q)。法國實(shí)用新型證書No.73，29370公開了boronophthalide(1-羥基-3H-1，2-苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯)，這在引用的文獻(xiàn)中是唯一公開了氧雜硼雜環(huán)戊烯具有生物活性的，據(jù)披露它可用于抑制微生物在航空燃料中的生長。但是，為了保護(hù)燃料至少需要100ppm的boronophthalide?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)含有氧雜硼雜環(huán)戊烯環(huán)的化合物對微生物，例如細(xì)菌、藻類、酵母和特別是真菌尤其是能引起塑性材料降解的真菌是特別有效的?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)相對于上述實(shí)用新型證書公開的內(nèi)容而言，微生物學(xué)活性的水平是意想不到的。按照本發(fā)明，提供了保護(hù)對微生物的影響敏感的介質(zhì)的方法，該方法是用有效量的下述通式(1)的化合物或其鹽處理該介質(zhì)其中A和D各自獨(dú)立地為氫，可被任選地取代的C1-18烷基，芳烷基，芳基，或雜環(huán)基，或者A和D和它們所連接的碳原子一起形成5，6或7元稠合環(huán)，該環(huán)本身是可被取代的；X是-CR1R2，R1和R2各自獨(dú)立地為氫，可被任選地取代的C1-6烷基，腈。硝基，芳基或芳烷基，或者R1和R2和它們所連接的碳原子一起形成脂族環(huán)；R是氫，可被任選地取代的C1-18烷基，芳烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基或下式(2)基團(tuán)其中A、D和X如上文定義，只是介質(zhì)是航空燃料和僅有的氧雜硼雜環(huán)戊烯是boronophthalide時(shí)除外。當(dāng)A和/或D是烷基時(shí)，它可以是直鏈的或支鏈的，優(yōu)選C1-12烷基，更優(yōu)選C1-8烷基，特別優(yōu)選C1-4烷基。當(dāng)A和/或D是取代的烷基時(shí)，取代基可以是C1-6烷氧基、羥基、鹵素、腈、氨基、取代的氨基、羧基、?；⒎佳趸蚩扇芜x地被C1-6烷基取代的羰基氨基。當(dāng)A和/或D是烷基時(shí)，該烷基(一個或多個)優(yōu)選是未取代的。當(dāng)A和/或D是芳基時(shí)，優(yōu)選其本身可以被取代的苯基。當(dāng)A和/或D是芳烷基時(shí)，優(yōu)選芐基或2-乙基苯基，其中的苯環(huán)可以是取代的。當(dāng)苯環(huán)被取代時(shí)，取代基包括C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、羥基、鹵素、硝基、碳酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基或可任選地被一個或多個C1-6烷基取代的氨基。芳氧基優(yōu)選苯氧基。當(dāng)A和D與它們所連接的二個碳原子一起形成稠合環(huán)時(shí)，該環(huán)可以是脂族的，如環(huán)戊烯、環(huán)己烯或環(huán)庚烯，或者可以是芳族的，如苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基。該稠合環(huán)也可以帶有上文所述取代苯基和取代烷基的取代基。該稠合環(huán)也可以含有一個以上的環(huán)系，例如，萘基或喹啉基環(huán)系，或該稠合環(huán)也可以連接二個氧雜硼雜環(huán)戊烯環(huán)，如1H，3H-苯并[1，2-c4，5-c’]雙[1，2]氧雜硼雜環(huán)戊烯。當(dāng)R1和/或R2是芳基時(shí)，優(yōu)選苯基。當(dāng)R1和/或R2是芳烷基時(shí)，優(yōu)選芐基。優(yōu)選的是，R1和R2至少有一個是氫，特別優(yōu)選兩者都是氫。當(dāng)R是烷基時(shí)，它可以是直鏈的或支鏈的，優(yōu)選C1-12烷基，特別優(yōu)選C1-6烷基。當(dāng)R是取代的烷基時(shí)，取代基可以是包括C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，羥基，氨基，取代的氨基，羧基，芳基，芳氧基，可任選地被C1-6烷基、芳基如苯基和芳烷基如芐基取代的碳酰氨基。當(dāng)R是芳烷基時(shí)，優(yōu)選芐基或2-乙基苯基。當(dāng)R是芳基時(shí)，優(yōu)選苯基。當(dāng)R是雜芳基時(shí)，優(yōu)選喹啉基，特別優(yōu)選喹啉-8-基。當(dāng)R是環(huán)烷基時(shí)，優(yōu)選環(huán)己基。當(dāng)取代基是鹵素時(shí)，優(yōu)選溴、氯，特別優(yōu)選氟。優(yōu)選的一類氧雜硼雜環(huán)戊烯是通式(1)的苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯，其中A和D與它們所連接的碳原子一起形成稠合的苯基、萘基或噻吩基環(huán)。當(dāng)該稠合環(huán)是苯基時(shí)，氧雜硼雜環(huán)戊烯是苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯，而一個或多個取代基可以在該苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯的4，5，6或7位的任意位置上，優(yōu)選有一個或多個取代基在5和/或6位上。優(yōu)選的取代基為氨基、烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、磺酰胺基、碳酰胺基，它們各自可以是被取代的，還有三氟甲基、氯、溴，和特別是氟。當(dāng)該稠合環(huán)是萘基時(shí)，另一稠合的苯環(huán)連接于該苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯環(huán)系的4，5-或5，6-位。在一類優(yōu)選的氧雜硼雜環(huán)戊烯中，R是氫。用于本發(fā)明的另一類優(yōu)選的氧雜硼雜環(huán)戊烯是其中的R是取代的烷基，特別是其中的取代基是伯、仲或叔氨基的化合物，尤其是其中的亞烷基氨基同與R基團(tuán)所連接的硼原子和氧原子一起形成5，6，或7元環(huán)的化合物。這些化合物是含有四面體硼原子的酯，例如下面的式(3)其中A，D和X如上文定義；R3和R4各自獨(dú)立地為氫，可被任選地取代的C1-18烷基或可被任選地取代的苯基，或R3與Y和Y的一部分一起形成可被任選地取代的、含有氮原子的5，6或7元環(huán)；和Y是可被任選地取代的最多有18個碳原子的二價(jià)亞烷基連接基團(tuán)。R3和R4優(yōu)選可被任選地取代的C1-12烷基，更優(yōu)選可被任選地取代的C1-8烷基，特別優(yōu)選取代的C1-6烷基。當(dāng)R3和/或R4是烷基時(shí)，優(yōu)選烷基是未取代的。Y所表示的亞烷基可以是直鏈的或支鏈的。當(dāng)Y是取代的亞烷基時(shí)，取代基優(yōu)選苯基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，或如-COCH2-的羰基亞烷基。當(dāng)Y和Y的一部分形成可被任選地取代的5，6或7元環(huán)時(shí)，取代基可以是本身可被取代的稠合環(huán)。優(yōu)選的Y是未取代的亞烷基。當(dāng)R3和Y一起形成可被任選地取代的6元環(huán)時(shí)，該環(huán)優(yōu)選為由例如8-羥基喹啉可得到的喹啉基環(huán)。當(dāng)R3和Y的一部分一起形成5元環(huán)時(shí)，該環(huán)優(yōu)選為吡咯烷-2-基。優(yōu)選A和D與它們所連接的碳原子一起形成芳族環(huán)和環(huán)系，如稠合的苯基、噻吩基或萘基環(huán)，該環(huán)或環(huán)系可以如上文定義的取代的苯基和取代的烷基被取代。當(dāng)A和D與它們所連接的碳原子一起形成被取代的稠合苯基環(huán)時(shí)，氧雜硼雜環(huán)戊烯可以是在各硼原子上連接有酯基的1H，3H-苯并[1，2-c4，5-c’]雙[1，2]氧雜硼雜環(huán)戊烯。特別優(yōu)選的一類式(3)氧雜硼雜環(huán)戊烯是下式(4)的化合物其中A，D和X如上文定義；n是1，2或3；R3是氫，可被任選地取代的C1-18烷基或可被任選地取代的苯基，R5和R6各自獨(dú)立地為氫，最多含有總數(shù)為16個碳原子的可被任選地取代的烷基，或可被任選地取代的苯基。優(yōu)選R5和R6各自獨(dú)立地為氫，可被任選地取代的C1-6烷基，特別優(yōu)選可被任選地取代的C1-4烷基。優(yōu)選R3、R5和R6中的二個是氫。特別優(yōu)選R5和R6二者都是氫。優(yōu)選n是1或2，特別是1。當(dāng)A和/或D和/或R是或者含有鹵素的基團(tuán)時(shí)，鹵素可以是氟、氯、溴或碘。當(dāng)A和/或D是鹵素取代的烷基時(shí)，它可以含有一個以上的鹵原子如三氟甲基。當(dāng)A和D與它們所連接的兩個碳原子一起形成稠合環(huán)時(shí)，在稠合環(huán)上的任何取代基優(yōu)選連接于不與氧雜硼雜環(huán)戊烯環(huán)相鄰的碳原子上，因此在1，2-二氫-2，1-苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯類的情況下，取代基(一個或多個)優(yōu)選在5和/或6位上。當(dāng)式(1)的氧雜硼雜環(huán)戊烯是鹽時(shí)，連接于硼原子上的-OR基團(tuán)是陰離子，如-O-R+，其中R+是堿金屬如鋰、鉀或鈉，或R+是胺的鹽或季銨陽離子。在后一情況下季銨陽離子本身可能是微生物學(xué)活性的。當(dāng)A和/或D是氨基或取代的氨基，或當(dāng)A和/或D和/或R含有氨基或取代的氨基時(shí)，式(1)的氧雜硼雜環(huán)戊烯的鹽可以是有機(jī)酸或無機(jī)酸的鹽，這些酸的實(shí)例是乙酸和鹽酸。對塑性材料和涂料膜(paintfilm)得到了特別好的效果，其中的包含有氧雜硼雜環(huán)戊烯環(huán)的化合物是苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯或其6-氯、5-氯、5-氟或5-溴衍生物，和通過與烷醇胺如乙醇胺、3-氨基丙醇和4-氨基丁醇反應(yīng)而得到的氧雜硼雜環(huán)戊烯酯。氧雜硼雜環(huán)戊烯可以未稀釋的形式使用，但是優(yōu)選與載體一起制成組合物使用。因此，本發(fā)明的另一方面提供了含有載體和通式(1)的氧雜硼雜環(huán)戊烯或其鹽的組合物(下文稱為“生物殺傷劑組合物”)，條件是當(dāng)boronophthalide是僅有的氧雜硼雜環(huán)戊烯時(shí)載體不是航空燃料。該載體，如果有的話，可以是沒有什么抗微生物活性的物質(zhì)，并且可以是或者可以包括介質(zhì)，該介質(zhì)對諸如細(xì)菌或真菌之類的微生物的生長是敏感的。載體可以是固體，但是優(yōu)選是液體介質(zhì)，而生物殺傷劑組合物最好是氧雜硼雜環(huán)戊烯在液體介質(zhì)中的溶液、懸浮液或乳液。該載體的選擇一般應(yīng)使該生物殺傷劑組合物與所保護(hù)的介質(zhì)相容，因此，例如，如果要保護(hù)的介質(zhì)是溶劑基的涂料、漆或清漆時(shí)，優(yōu)選載體是溶劑，特別是非極性溶劑如石油溶劑。如果要保護(hù)的介質(zhì)是塑性材料，載體最好是一般用在塑料制品加工中增塑劑或穩(wěn)定劑，如鄰苯二甲酸二辛酯、己二酸二辛酯或環(huán)氧化的大豆油。如果要保護(hù)的介質(zhì)是水性介質(zhì)，優(yōu)選載體是水或可與水混溶的有機(jī)溶劑或它們的混合物。適宜的可與水混溶的有機(jī)溶劑的實(shí)例是乙酸，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，N-甲基-2-吡咯烷，醇類如乙醇或二醇類如乙二醇、丙二醇或二亞苯基二醇，和低級C1-4烷基卡必醇類如甲基卡必醇。如果載體是固體，組合物可以是如EP407024中所描述的干燥固體。如果生物殺傷劑組合物是懸浮劑或乳劑的形式，優(yōu)選還含有表面活性劑使其形成穩(wěn)定的分散液或保持非連續(xù)相均勻分配于連續(xù)相之中。對通式(1)化合物的生物殺傷活性沒有不利作用的任何表面活性劑都可以使用，例如脂肪醇的烯化氧加合物，烷基酚，胺如乙二胺和陰離子表面活性劑如萘酚磺酸鹽與甲醛的加合物。氧雜硼雜環(huán)戊烯在生物殺傷劑組合物中的濃度優(yōu)選最高達(dá)到的量是在此濃度時(shí)生物殺傷劑組合物在儲存和運(yùn)輸?shù)臈l件下是穩(wěn)定的，優(yōu)選相對于生物殺傷劑組合物的總重量的重量比為1-50％，更優(yōu)選為5-30％以及特別優(yōu)選10-20％。如上文所述，很多氧雜硼雜環(huán)戊烯是新的。按照本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明還提供了式(1)化合物或其鹽其中A，D，X和R都如上文定義，只是除了下述化合物N-(1，3-二氫-1-羥基-2，1-苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯-6-基)琥珀酰胺酸；6-硝基-、6-氨基-、7-甲基-、6-(N，N-二甲氨基)-、5-(N，N-二甲氨基)-、4-溴-、6-甲基-、5-溴-6-羥甲基-1，3-二氫-1-羥基-2，1-苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯；boronophthalide；1-芐氧基-、1-環(huán)己氧基-、1-乙氧基-1，3-二氫-2，1-苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯；1，1’-氧雙[1，3-二氫-2，1-苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯]；1，1’-氧雙[4-溴-1，3-二氫-2，1-苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯；和3，7-二氫-1，5-二羥基-1H，3H-苯并[1，2-c4，5-c’]雙[1，2]氧雜硼雜環(huán)戊烯。優(yōu)選A和D與它們所連接的碳原子一起形成稠合苯基環(huán)，其本身如上文所述可被取代，以及優(yōu)選R是氫和氨基取代的烷基，還優(yōu)選X是-CH2-。優(yōu)選稠合苯基環(huán)在苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯環(huán)系的5-和/或6-位上含有鹵原子，特別是在5-位上。優(yōu)選的鹵素是氟和氯。實(shí)例包括5-氯和特別是5-氟苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯。其它優(yōu)選的氧雜硼雜環(huán)戊烯是由氧雜硼雜環(huán)戊烯與氨基脂肪族羧酸如甘氨酸或鏈烷醇胺如乙醇胺、3-氨基丙醇或4-氨基丁醇反應(yīng)得到的O-酯。按照本發(fā)明的另一方面，還提供了式(3)化合物其中A，D和X如上文定義；R3和R4各自獨(dú)立地為氫，可被任選地取代的C1-18烷基或可被任選地取代的苯基，或R3與Y或Y的一部分一起形成含有氮原子的5，6或7元環(huán)；和Y是可被任選地取代的最多有18個碳原子的二價(jià)亞烷基連接基團(tuán)。氧雜硼雜環(huán)戊烯可用本領(lǐng)域任何已知的方法制備。因此，1，3-二氫-1-羥基-2，1-苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯可通過在Sandmeyer條件下使鄰甲苯胺反應(yīng)得到鄰位鹵素取代的甲苯，然后在惰性溶劑中與鎂或烷基鋰如丁基鋰反應(yīng)，并使該如此得到的格利雅試劑或芳基鋰與硼酸酯如三丁基硼酸酯反應(yīng)得到甲苯硼酸。然后在惰性溶劑如四氯化碳中使此硼酸與溴化劑如N-溴代琥珀酰亞胺反應(yīng)給出溴甲基苯硼酸，將其在堿中水解得到羥甲基類似物，最后使其在酸條件下環(huán)化得到苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯，這是方法A。O-溴甲基苯硼酸的制備在JACS195880835中已述。另外，在惰性溶劑如無水二氯甲烷中使適當(dāng)?shù)谋郊兹┡c對甲苯磺酰肼反應(yīng)，接著在催化劑如氯化鐵或氯化鋁存在下使產(chǎn)物與三溴化硼反應(yīng)然后環(huán)化成1。2-二氫-1-羥基-2-(4-甲基苯基-磺?；?-2，3，1-苯并二氮雜硼雜苯(benzodiazaborine)，接著在堿性條件下水解，然后在酸條件下轉(zhuǎn)化成苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯。通常，中間體二氮雜硼雜苯不必分離。這是方法B，在LiebigsAnn.Chem.，1985，683中已有描述。含有稠合芳環(huán)的氧雜硼雜環(huán)戊烯可以通過在無水惰性有機(jī)液體溶劑中使含有-CH2OH基團(tuán)的芳香族化合物與烷基鋰或芳基鋰和有機(jī)硼酸酯反應(yīng)而制備。本發(fā)明的另一方面還提供了含有稠合芳環(huán)的氧雜硼雜環(huán)戊烯的制備方法，該方法包括在無水惰性有機(jī)液體溶劑中使含有-CH2OH的芳香族化合物與烷基或芳基鋰和有機(jī)硼酸酯反應(yīng)。優(yōu)選的稠合芳環(huán)是稠合苯環(huán)，以及含有-CH2OH的芳香族化合物是可被任選地取代的苯甲醇。優(yōu)選的含有-CH2OH的芳香族化合物還含有一個或多個其它的取代基，這些取代基是鄰位鋰化(ortho-lithiation)的活化基團(tuán)，由于這些基團(tuán)的存在使反應(yīng)可在更溫和的條件下進(jìn)行。這樣的活性基團(tuán)優(yōu)選的位置是除在-CH2OH的鄰位以外的位置。活性基團(tuán)的實(shí)例是C1-6烷氧基，鹵素如氯和氟，取代的烷基如-CH2OCH3、-CH2NT2、-CH2CH2NT2，取代的氨基如-NT2、-NHCOT、-NHCO2T和酰胺如-SO2NHT、-SO2NT2、-CONHT和-CONT2，其中T是芳基或烷基。當(dāng)T是芳基時(shí)優(yōu)選是苯基，當(dāng)T是烷基時(shí)優(yōu)選是C1-6烷基。優(yōu)選的烷基鋰化合物可以是直鏈的或支鏈的，以及優(yōu)選C1-6烷基，特別優(yōu)選C1-4烷基如丁基鋰。有機(jī)液體溶劑優(yōu)選是烷基醚如乙醚，或優(yōu)選環(huán)醚如四氫呋喃。反應(yīng)可在高達(dá)有機(jī)溶劑沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行，但是，當(dāng)含有-CH2OH的芳香族化合物還含有鄰位鋰化的活化基團(tuán)時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)在低于0℃，更優(yōu)選在低于-50℃的溫度下進(jìn)行，特別優(yōu)選在-70與-100℃之間進(jìn)行。含有-CH2OH的芳香族化合物還可含有不與該烷基或芳基鋰化合物反應(yīng)的其它取代基。優(yōu)選的有機(jī)硼酸酯可以是直鏈的或支鏈的，更優(yōu)選C1-6烷基，特別優(yōu)選C1-4烷基硼酸酯。仲丁基鋰和正丁基硼酸酯是優(yōu)選的。含有-CH2OH的芳香族化合物與烷基或芳基鋰之間的反應(yīng)優(yōu)選在螯合劑存在下進(jìn)行，優(yōu)選的螯合劑是四亞甲基乙二胺。含有稠合芳環(huán)的氧雜硼雜環(huán)戊烯還可以通過使含有-CH2OH基團(tuán)和鄰位碘或溴基團(tuán)的芳香族化合物與烷基或芳基鋰和有機(jī)硼酸酯反應(yīng)來制備。本發(fā)明的另一方面還提供了含有稠合芳環(huán)的氧雜硼雜環(huán)戊烯的制備方法，該方法包括在惰性有機(jī)液體溶劑中使含有-CH2OH基團(tuán)和鄰位碘或溴基團(tuán)的芳香族化合物與烷基或芳基鋰和有機(jī)硼酸酯反應(yīng)。優(yōu)選的反應(yīng)條件如在含有-CH2OH的芳香族化合物中所說明的。典型地，氧雜硼雜環(huán)戊烯的硼酸酯通過在惰性溶劑中，于25-125℃由R是氫的通式(1)化合物與適當(dāng)?shù)陌被?脂肪族羧酸或優(yōu)選的烷醇胺反應(yīng)制備，幾乎立刻生成硼酸酯。當(dāng)烷醇胺與氧雜硼雜環(huán)戊烯反應(yīng)時(shí)，優(yōu)選惰性溶劑與水生成共沸以利于除去生成的水。特別優(yōu)選的溶劑是甲苯。這是方法C。氧雜硼雜環(huán)戊烯或含有氧雜硼雜環(huán)戊烯的組合物可用于處理各種介質(zhì)以抑制微生物的生長，以及其抗真菌活性特別有效。本發(fā)明的另一方面還提供了在介質(zhì)之上或在其內(nèi)抑制微生物生長的方法，該方法包括用氧雜硼雜環(huán)戊烯或含有氧雜硼雜環(huán)戊烯的生物殺傷劑組合物處理所述介質(zhì)。可以把氧雜硼雜環(huán)戊烯用于微生物生長和產(chǎn)生問題的條件下。微生物生長和產(chǎn)生問題的體系包括液體，特別是水性液體，如冷卻水體系，造紙廠廢液，金屬加工液，地質(zhì)鉆探潤滑劑，聚合物乳液，特別是表面涂覆組合物如涂料、清漆和油漆，尤其是固體材料如木材、塑性材料和皮革。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)氧雜硼雜環(huán)戊烯在抑制塑性材料如增塑的PVC和聚氨酯的微生物降解中特別有效。因?yàn)檫@些產(chǎn)品的加工通常所采用的高溫對，它們不會有明顯的負(fù)面影響。在這方面已經(jīng)發(fā)現(xiàn)苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯特別有效，特別是在苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯的稠和苯環(huán)上含有一個或多個鹵素取代基的化合物。在這些材料中可包含氧雜硼雜環(huán)戊烯以具有抗微生物作用。相對于所加入的體系而言，該化合物的量一般在0.00001-2.0％(重量)范圍內(nèi)，優(yōu)選0.0001-1％，特別是0.0002-0.5％。在某些情況下，0.0005-0.01％(重量)的氧雜硼雜環(huán)戊烯可以實(shí)現(xiàn)微生物的抑制。因此，在塑性材料的情況下，發(fā)現(xiàn)氧雜硼雜環(huán)戊烯在小于0.05％，特別是小于0.01％，尤其是小于0.005％和更特別是小于0.001％的應(yīng)用濃度時(shí)能抑制微生物的生長。氧雜硼雜環(huán)戊烯可以是僅有的用于保護(hù)介質(zhì)的抗微生物化合物，或者它可以與一種或多種不同的氧雜硼雜環(huán)戊烯一起使用，或與一種或多種其它有抗微生物活性的化合物一起使用。下文被稱作“生物殺傷劑混合物”的抗微生物化合物的混合物通常有更寬的抗微生物譜，因此通常比混合物的各組分更有效。其它的抗微生物化合物(一種或多種)可以具有抗菌、抗真菌、抗藻類或其它抗微生物活性。在生物殺傷劑混合物中，相對于抗微生物活性化合物總重量而言生物殺傷劑混合物一般含有1-99％(重量)，優(yōu)選40-60％(重量)的氧雜硼雜環(huán)戊烯?？梢耘c氧雜硼雜環(huán)戊烯一起使用的其它抗微生物化合物的實(shí)例是季銨化合物，例如氯化N，N-二乙基-N-十二烷基-N-芐基銨；氯化N，N-二甲基-N-十八烷基-N-(二甲基芐基)銨；氯化N，N-二甲基-N，N-二癸基銨；氯化N，N-二甲基-N，N-二(十二烷基)銨；氯化N，N，N-三甲基-N-十四烷基銨；氯化N-芐基-N，N-二甲基-N-(C12-18烷基)銨；氯化N-(二氯芐基)-N，N-二甲基-N-十二烷基銨；氯化N-十六烷基吡啶鎓；溴化N-十六烷基吡啶鎓；溴化N-十六烷基-N，N，N-三甲基銨；氯化N-十二烷基吡啶鎓；N-十二烷基吡啶硫酸氫鹽；氯化N-芐基-N-十二烷基-N，N-雙(β-羥基乙基)銨；氯化N-十二烷基-N-芐基-N，N-二甲基銨；氯化N-芐基-N，N-二甲基-N-(C12-18烷基)銨；乙基硫酸N-十二烷基-N，N-二甲基-N-乙基銨；氯化N-十二烷基-N，N-二甲基-N-(1-萘基甲基)銨；氯化N-十六烷基-N，N-二甲基-N-芐基銨；氯化N-十二烷基-N，N-二甲基-N-芐基銨；和1-(3-氯烯丙基)-3，5，7-三氮雜-1-氮鎓-金剛烷氯化物；脲衍生物，如1，3-二(羥基甲基)-5，5-二甲基海因；二(羥基甲基)脲；3-(3，4-二氯苯基)-1，1-二甲基脲；3-(4-異丙基苯基)-1，1-二甲基脲；四(羥基甲基)雙亞乙基二脲；1-(羥基甲基)-5，5-二甲基海因；和咪唑烷基脲；氨基化合物，如1，3-二(2-乙基己基)-5-甲基-5-氨基-六氫嘧啶；六亞甲基四胺；1，3-二(4-氨基苯氧基)丙烷；和2-[(羥基甲基)-氨基]乙醇；咪唑衍生物，如1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(2-丙烯基氧基)乙基]-1H-咪唑；2-(甲氧羰基-氨基)苯并咪唑；溴化1-癸基-3-十二烷基-2-甲基咪唑鎓；十二烷基雙(1-癸基-2-甲基-咪唑鎓)二溴化物；腈化合物，如2-溴-2-溴甲基戊二腈；2-氯-2-氯甲基戊二腈；2，4，5，6-四氯間苯二甲腈；硫代氰酸酯衍生物，如亞甲基二硫代氰酸酯；錫化合物或復(fù)合物，如三丁基錫氧化物、氯化物、萘甲酸鹽、苯甲酸鹽或2-羥基苯甲酸鹽；異噻唑啉-3-酮類，如4，5-三亞甲基-4-異噻唑啉-3-酮；2-甲基-4，5-三亞甲基-4-異噻唑啉-3-酮；2-甲基異噻唑啉-3-酮；5-氯-2-甲基異噻唑啉-3-酮；苯并異噻唑啉-3-酮；2-甲基苯并異噻唑啉-3-酮；2-辛基異噻唑啉-3-酮；4，5-二氯-2-辛基異噻唑啉-3-酮；N-(2-乙基丁基)苯并異噻唑啉-3-酮；N-正己基苯并異噻唑啉-3-酮；噻唑衍生物，如2-(氰硫基甲硫基)苯并噻唑；和巰基苯并噻唑；硝基化合物，如三(羥甲基)硝基甲烷；5-溴5-硝基1，3-二噁烷；和2-溴-2-硝基丙烷-1，3-二醇；碘化合物，如碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯；和三碘代烯丙基醇；醛和其衍生物，如戊二醛；對氯苯基-3-碘代炔丙基半縮甲醛、甲醛和乙二醛；酰胺，如氯代乙酰胺；N，N-二(羥甲基)氯代乙酰胺；N-羥甲基氯代乙酰胺；和二硫代-2，2-雙(苯甲基)酰胺；胍衍生物，如聚(六亞甲基雙胍)；和1，6-六亞甲基雙[5-(4-氯苯基)雙胍]；鹵化咪唑鎓，如N，N’-二癸基-2-甲基咪唑鎓溴化物；和1，12-雙(N-癸基-2-甲基咪唑鎓)-十二烷基二溴化物；硫酮，如3，5-二甲基四氫-1，3，5-2H-硫代二嗪-2-硫酮；三嗪衍生物，如六氫三嗪；1，3，5-三羥乙基-1，3，5-六氫三嗪；6-氯-2，4-二乙氨基-s-三嗪；和4-環(huán)丙基氨基-2-甲硫基-6-叔丁基氨基-s-三嗪；噁唑烷和其衍生物，如雙-噁唑烷；呋喃和其衍生物，如2，5-二氫-2，5-二烷氧基-2，5-二烷基呋喃；羧酸及其鹽和酯，如山梨酸和4-羥基苯甲酸和它們的鹽和酯；苯酚和其衍生物，如5-氯-2-(2-，4-二氯苯氧基)苯酚；硫代-雙(4-氯苯酚)和2-苯基苯酚；砜衍生物如二碘甲基對甲苯基砜；2，3，5，6-四氯-4-(甲基磺酰基)吡啶；和六氯二甲基砜；硫代酰胺，如二硫代氨基甲酸二甲酯和其金屬配合物；亞乙基雙二硫代氨基甲酸酯和其金屬配合物；和2-巰基吡啶-N-氧化物和其金屬配合物；和酰亞胺，如三氯甲基巰基鄰苯二甲酰亞胺，氟二氯甲基巰基鄰苯二甲酰亞胺，和三氯甲基巰基四氫鄰苯二甲酰亞胺。本發(fā)明的另一方面在下面的說明實(shí)施例中描述，除非另有說明，其中所有制備的詳細(xì)描述中以重量份數(shù)說明。對化合物抗微生物性質(zhì)的評價(jià)是在無菌條件下用下文描述的實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行的。測定MIC的微量滴定篩選方法對細(xì)菌的試驗(yàn)對適當(dāng)?shù)奈⑸镌跔I養(yǎng)肉湯中進(jìn)行過夜培養(yǎng)(18小時(shí)，37℃)，在1ml培養(yǎng)液中得到大約109個能存活的細(xì)胞。在無菌條件下把20μl此培養(yǎng)液轉(zhuǎn)移到20ml營養(yǎng)肉湯中，然后把200μl此接種液加到微量滴定板的所有豎向的孔中，再把100μl此接種液加到豎向孔的每個相鄰列的孔中。在適當(dāng)?shù)娜軇┲兄瞥稍囼?yàn)化合物的5000ppm溶液，取20μl加到豎向孔的第二列的第一孔作為對照。把每個孔內(nèi)的內(nèi)容物混勻，取出100μl并轉(zhuǎn)移到該列中相鄰的水平孔中，重復(fù)此過程經(jīng)過每個垂直列的孔，在500ppm-0.25ppm的實(shí)驗(yàn)范圍內(nèi)對每個化合物進(jìn)行一系列稀釋。然后把微量滴定板封好并在25℃培養(yǎng)42-48小時(shí)。最小抑制濃度(MIC)是指沒有可看到的細(xì)菌生長的最小濃度。對SaccharomycesCerevisiae的試驗(yàn)如上述對細(xì)菌一樣制備培養(yǎng)液，只是用OxoidMalt肉湯代替營養(yǎng)肉湯，在30℃培養(yǎng)42-72小時(shí)。對真菌的試驗(yàn)在25℃使真菌在麥芽瓊脂板上生長1周，注入2ml無菌鹽水，用無菌環(huán)小心攪拌釋放出孢子，將孢子懸浮液傾入一玻璃的25mlUniversal燒瓶中(孢子計(jì)數(shù)大約為107ml-1)。然后將20μl此孢子懸浮液加入到20ml麥芽肉湯中，并用于接種微量滴定板。如對細(xì)菌的MIC所述進(jìn)行稀釋并在25℃培養(yǎng)42-72小時(shí)。涂料膜的試驗(yàn)方法與微量滴定篩選方法相同，只是把板培養(yǎng)4天，使用的微生物是真菌，該真菌是由變壞的涂料膜表面分離出來的，其名稱為瓦格鏈格孢(Alternariaalternata)(AA)PRAFS4出芽短梗霉菌(Aureobasidiumpullulans)(AP)PRSFS1臘葉枝孢(Cladosporiumherbarum)(CH)CMI16203Phomaviolacia(PV)PRAFS13Stemphyliumdendriticum(SD)PRAFS15實(shí)施例1制備5-氯-1，3-二氫-1-羥基-2，1-苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯(方法B)a)制備3-氯苯甲醛甲苯磺酰肼在低于10℃，向攪拌著的對甲苯磺酰肼(20.7份；0.108M)于甲基化酒精(150ml)中的懸浮液之中緩慢地加入3-氯苯甲醛(15.56份；0.109M；Aldrich)的甲基化酒精(40ml)溶液，反應(yīng)物料于20-25℃攪拌1小時(shí)，當(dāng)反應(yīng)物和產(chǎn)物溶解時(shí)在60-70℃加熱1.5小時(shí)。然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去除溶劑，得到固體產(chǎn)物，該產(chǎn)物用乙醚制漿和用正己烷洗滌。產(chǎn)率＝27.2份(理論值的81.5％)，mpt122-3℃。元素分析理論值54.5％C；4.2％H；9.1％N測定值54.5％C；4.3％H；9.1％N質(zhì)子NMR(CDCl3ppm)8.5，s，1H(-NH-)；7.9，d，2H(芳香族，甲苯磺酰基)；7.7，s，1H(CH＝N)；7.5，s，1H(芳香族)；7.2-7.4，m，5H(芳香族，甲苯磺?；?；2.3，s，3H(-CH3)b)制備標(biāo)題化合物在氮?dú)鈱又校?0-25℃，在攪拌著的上述步驟a)得到的酰肼(10.18份，0.033M)于無水二氯甲烷(160ml)中的懸浮液之中加入無水氯化鐵催化劑(0.75份，F(xiàn)isons)于無水二氯甲烷(20ml)中的懸浮液，同時(shí)，加入三溴化硼(25份，0.1M，Aldrich)的無水二氯甲烷(100ml)液。然后回流攪拌反應(yīng)物，逸出的溴化氫用氫氧化鈉水溶液收集?；亓鲾嚢?小時(shí)后，使反應(yīng)物在20-25℃靜置48小時(shí)，再回流攪拌4小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)物料，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器取去除溶劑，得到的固體用2N氫氧化鈉溶液(160ml)回流攪拌3小時(shí)。棕色的水性懸浮液用二氯甲烷(50ml)萃取，過篩，然后加入2N鹽酸酸化至約pH2，固體經(jīng)過濾、用二氯甲烷(400ml)制漿，和先用飽和的碳酸氫鈉水溶液，再用水洗滌。產(chǎn)率＝24份(理論值的43％)。把固體在熱二氯甲烷中制漿，過濾后給出0.36份氧雜硼雜環(huán)戊烯，mp140-45℃。冷卻該二氯甲烷溶液，過濾出固體，又得到0.35份氧雜硼雜環(huán)戊烯，mp146-8℃。合并固體并用甲基化酒精重結(jié)晶。產(chǎn)率＝0.51份(理論值的9.2％)，mp150-4℃。元素分析理論值49.8％C；3.5％H；21.06％Cl測定值49.5％C；3.5％H；21.0％Cl質(zhì)子NMR(CDCl3)ppm9.3，s，1H(-OH)；7.5，d，s，d，3H(芳香族)；5.0，s，2H(-CH2-O)實(shí)施例2制備boronophthalide的乙醇胺酯(方法C)在80℃把boronophthalide(0.22份，0.0016M)溶于甲苯(40ml)，緩慢加入乙醇胺(0.1份，0.00164M)，立即形成酯。加入甲苯(50ml)，加熱回流反應(yīng)物以溶解該酯，過篩后，冷卻分離產(chǎn)物，為淺色固體0.15份(理論值的52％)，mp214-216℃。元素分析理論值61％C；6.8％H；7.9％N測定值60.3％C；6.7％H；7.6％N實(shí)施例3制備boronophthalide的3-氨基丙醇酯按實(shí)施例2所述制備，只是使用boronophthalide(0.15份，0.00112M)和3-氨基丙醇(0.084份，0.00112M，Aldrich)，由甲苯/100-120℃石油醚重結(jié)晶得到無色固體。產(chǎn)率＝0.18份(理論值的84％)，mp174-6℃。元素分析理論值62.8％C；7.3％H；7.3％N測定值64.5％C；7.5％H；7.1％N實(shí)施例4-14用上文所述的微量滴定篩選方法測定下面的boronophthalide衍生物的MIC。在這些實(shí)施例中，使用了兩種真菌和兩種細(xì)菌，名稱為釀酒酵母(Saccharomycescerevisiae)NCYC124(SC)，黑曲霉(Aspergillusniger)CMI17454(AN)，綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa)NCIB10421(PA)和金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)NCIB9518(SA)。結(jié)果列于下表1。表1表1的附注N＝在100ppm沒有活性SC，AN，PA，SA如在微量滴定篩選中所述實(shí)施例5-18在50/50鄰苯二甲酸二辛酯和己二酸二辛酯中制備試驗(yàn)的殺真菌劑的0.1％(w/w)溶液。把每份為0.125、0.25、0.5、2.0和3.0ml的溶液(給出1.25、2.5、5、20和30ppm殺真菌劑)通過加入鄰苯二甲酸二辛酯/己二酸二辛酯混合物以調(diào)整體積到3ml，然后，用馬鈴薯葡萄糖胰蛋白凍大豆瓊脂制備成100ml并均化。把板放入培養(yǎng)皿并使其靜置。使用多點(diǎn)涂布器(applicator)，用105AP、FS、PF和SB的孢子懸浮液和105SW菌落懸浮液給每個板接種，將板在20℃培養(yǎng)4天后測定MIC值，結(jié)果列于下表2。表2</tables>表2的附注SK＝2-正辛基異噻唑啉-3-酮DS＝2，3，5，6-四氯-(4-甲基砜)吡啶AP＝出芽短梗霉菌(Aureobasidiumpullulans)FS＝茄病鐮孢(Fusariumsolani)PP＝PenicilliumpinophylumSB＝短柄帚霉(Scopulariopsisbrevicaulis)SW＝Streptoverticilliumwaksmanii實(shí)施例19-22用上述涂料膜的方法測定下面的苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯衍生物的MIC得到的值列于下表3。表3</tables>表3的附注SK＝2-正辛基異噻唑啉-3-酮TP＝碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯制備實(shí)施例23-58重復(fù)實(shí)施例1a)和(b)，但用等當(dāng)量的苯甲醛和3-氟苯甲醛代替實(shí)施例1a中所用的3-氯苯甲醛，得到類似的1，3-二氫-1-羥基-2，1-苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯衍生物。然后，以等當(dāng)量的烷醇胺代替乙醇胺如實(shí)施例2所述使這些苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯衍生物與烷醇胺反應(yīng)。得到的苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯酯有式2的結(jié)構(gòu)所得到的化合物的元素分析和/或熔點(diǎn)列于下表4。表4表4(續(xù)</tables>制備實(shí)施例59-78(65和71除外)按與實(shí)施例1a)和b)類似的方法，用等當(dāng)量的適當(dāng)?shù)娜┐?-氯苯甲醛，制備下述的氧雜硼雜環(huán)戊烯。得到的苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯衍生物有下面通式的結(jié)構(gòu)這些化合物的元素分析和/或熔點(diǎn)列于下表5。表5<tablesid="table6"num="006"><tablewidth="1112">實(shí)施例R6R9mp℃元素分析(％)測定值理論值596-ClH156-15849.5C3.5H21.0N49.8C3.5H21.0N605-PhOH101-105615-C(CH3)3H119-123624，5fusedPhH137-139.5635，6fusedPhH161-163.5645-FH127-12954.9C4.2H55.2C3.9H65HPh145-147665-ClH150-15549.9C3.5H20.8N49.8C3.5H21.0N675-CF3H47.6C3.1H47.5C2.9H685-BrH39.4C2.7H39.639.4C2.8H37.6Br694-FH54.8C4.2H6.9B8.9F55.2C3.95H7.2B12.5F706-FH54.5C4.1H7.1B8.5F55.2C3.95H7.2B12.5F71H-CN114-11559.0C3.5H8.6N60.3C3.8H8.8N724-CH3，5-FH162-16357.4C4.4H5.9B57.8C4.8H6.6B735，6diFH148-15149.2C3.0H6.2B49.4C2.9H6.4B745-CH3OH122-12458.5C5.4H6.7B757-FH132-13455.0C4.0H7.1B764，7diFH776，7diFH785，7diFH</table></tables>制備實(shí)施例65制備3-苯基-1，3-二氫-1-羥基-2，1-苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯a)制備二苯甲酮對甲苯磺酰腙將二苯甲酮(15.0份，0.082M，購自Fluka)與對甲苯磺酰肼(15.33份，0.082M，購自Aldrich)在乙醇(125ml)中回流攪拌10小時(shí)，逐漸形成淺黃色溶液，由其中逐漸沉淀出腙，冷卻至20℃后加入乙醚(20ml)，過濾出該腙并用乙醚洗滌。得到的腙為白色粉末(24.0份，理論值的83％)，mp184-6℃。質(zhì)子NMR分析2.44(s，3H)；7.0-7.18(m，2H)；7.27-7.38(m，5H)；2.42-2.48(m，2H)；7.48-7.55(m，4H)；7.56(s，H)；7.86(d，2H).b)制備二氮雜硼雜苯(Diazaborine)衍生物把無水氯化鐵(0.75份)懸浮于無水二氯乙烷(75ml)中，在氮?dú)夥罩?，?0℃，用15分鐘時(shí)間邊攪拌邊同時(shí)加入三溴化硼(131ml的M二氯甲烷溶液，0.131M，購自Aldrich)和上述(a)中得到的腙(15.0份，0.043M無水二氯甲烷溶液，200ml)的溶液，溫度升高大約2℃，回流攪拌暗紅色反應(yīng)混合物4.5小時(shí)以除去溴化氫。然后冷卻反應(yīng)物，倒入冰(500份)和水(500份)中，分離出有機(jī)相并用氫氧化鈉水溶液萃取，然后分離水層并加入濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至3。水層用二氯甲烷萃取，分離，用硫酸鎂干燥，去除溶劑得到乳黃色固體。產(chǎn)率＝3.83份(理論值的24％)，mp239-42℃。質(zhì)子NMR分析2.44(s，3H)；7.33(d，2H)；7.37-7.52(m，5H)；7.44(s，H)；7.55-7.71(m，3H)；7.95(d，2H)；8.25-8.35(m，H).c)制備標(biāo)題化合物由(b)得到的二氮雜硼雜苯(2.6份)于含有乙醇(50ml)的10％氫氧化鉀水溶液(100ml)中回流攪拌4.5小時(shí)。然后冷卻溶液，用二氯甲烷洗滌，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至3。用二氯甲烷萃取如此得到的懸浮液，去除溶劑后得到的淺乳黃色固體，發(fā)現(xiàn)它是起始原料和產(chǎn)物的混合物。用制備柱色譜純化，使用二氧化硅柱，用二氯甲烷展開。蒸發(fā)去除溶劑后，得到白色固體產(chǎn)物(0.49份，理論值的24％)，mp質(zhì)子NMR分析6.14(s，H)；7.15(d，H)；7.21-7.46(m，7H)；7.83(d，H)；8.51(s，H).制備實(shí)施例71制備3-氰基-1，3-二氫-1-羥基-2，1-苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯a)制備2-甲?；交鹚?參見JACS861964p435)把鄰甲苯基硼酸(10份；0.0714M，購自Aldrich)和N-溴代琥珀酰亞胺(30.13g；0.169M，購自Aldrich)在110℃干燥16小時(shí)。將這兩種反應(yīng)物加入四氯化碳(450ml)并蒸出50ml溶劑以去除任何殘留的水。加入過氧化苯甲酰(1.5份)，回流攪拌反應(yīng)物6小時(shí)，冷卻后加入環(huán)己烷(1.25份)以去除溴，和將溶液過篩以去除琥珀酰亞胺。然后產(chǎn)物用15％氫氧化鉀水溶液萃取(4×35ml)。合并此水性萃取液并用濃鹽酸酸化到大約pH4，再將產(chǎn)物萃取至乙醚(3×200ml)中。合并的醚萃取液用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)醚，最后，產(chǎn)物用水重結(jié)晶。產(chǎn)率＝1.69份(理論值的15.3％)，mp122-4℃。元素分析測定值55.3％C，4.7％H理論值56.0％C，4.7％Hb)制備標(biāo)題化合物(參見JOC291964p2172)于20℃，一邊攪拌一邊將2-甲酰基苯基硼酸(1.0份，0.007M)加入氰化鈉(0.35份)的水(20ml)溶液中，15分鐘后將反應(yīng)物冷卻至5℃，并小心地用濃鹽酸中和至pH5。過濾得到的白色沉淀，用水(25ml)重結(jié)晶。產(chǎn)物用氯化鈣干燥。產(chǎn)率＝0.29份(理論值的26％)，mp114-5℃。元素分析測定值59.0％C，3.5％H；8.6％N理論值60.3％C，2.8％H；8.8％N制備實(shí)施例79和80重復(fù)實(shí)施例2，只是用等當(dāng)量的8-羥基喹啉代替乙醇胺得到實(shí)施例79的苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯。通過用等當(dāng)量的5-氟類似物代替實(shí)施例79的boronophthalide可得到實(shí)施例80。下式苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯的分析數(shù)據(jù)和/或熔點(diǎn)列于下表6，表6制備實(shí)施例81-90使用等當(dāng)量的各種醛和烷醇胺重復(fù)制備實(shí)施例23-58，得到下式的苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯酯這些化合物的熔點(diǎn)列于下表7。表7制備實(shí)施例91制備5-甲氧基-1，3-二氫-1-羥基-2，1-苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯將2-溴-5-甲氧基芐醇(6.5份；0.03M)溶于無水THF(100ml)并冷卻至-78℃。在氮?dú)夥罩杏?0分鐘時(shí)間一邊攪拌一邊加入正丁基鋰(26.4ml2.5M的己烷溶液，購自Aldrich，0.066M)，使溫度保持低于-60℃。在-70℃再攪拌1小時(shí)后，HPLC表明反應(yīng)是不完全的，留有20％的起始原料。再加入一份正丁基鋰的己烷溶液(5ml；0.0125M)，使反應(yīng)物溫?zé)嶂?50℃。然后，在氮?dú)夥罩杏?70至-50℃之間加入三丁基硼酸酯(17.8ml，0.066M)，使反應(yīng)物溫?zé)嶂良s20℃。加水(20ml)，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至10。在用乙醚洗滌之后，用鹽酸調(diào)節(jié)水相的pH至1-2，再用乙醚洗滌。乙醚萃取液用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，蒸出乙醚留下的產(chǎn)物為淺色油狀物(3.7份)。用含有少量甲醇的水將其制備成漿液，通過過濾，用水洗滌和干燥，由此分離出粉白色固體(2.0份)，在用含水甲醇重結(jié)晶后mp＝110-115℃。制備實(shí)施例92制備7-氟-1，3-二氫-1-羥基-2，1-苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯將3-氟芐醇(3.5份；0.028M)在含有四亞甲基乙二胺(10.2.ml，0.067M)的THF(100ml)中攪拌，冷卻至-78℃后，在氮?dú)夥罩杏?78至-65℃之間用45分鐘時(shí)間一邊攪拌一邊緩慢加入仲丁基鋰(77ml0.8M的環(huán)己烷溶液，購自Aldrich，0.061M)。于-78℃1小時(shí)后，滴加三丁基硼酸酯(16.78ml，0.061M)，反應(yīng)物在氮?dú)庵袛嚢?6小時(shí)，使溫度緩慢升至20℃。加入稀鹽酸使pH至大約12，分離水相，用乙醚洗滌，用鹽酸酸化調(diào)節(jié)水相的pH至約2，用乙醚萃取(3×100ml)。乙醚萃取液用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，蒸出乙醚分離出的產(chǎn)物為淺色固體(2.6份；理論值的62％)，在由含水甲醇重結(jié)晶后mp＝132-134℃。制備實(shí)施例93制備下式化合物a)制備3-溴2-甲酰基噻吩參者ActaChemScand22(1968)41354將2，3-二溴噻吩(14份，0.058M，購自LancasterChemicals)稱重后加入裝備有橡膠隔膜的反應(yīng)容器中，在氮?dú)夥罩型ㄟ^注射器加入無水乙醚(112ml)并冷卻至-70℃。用20分鐘時(shí)間緩慢加入正丁基鋰(26.8ml2.5M的己烷溶液，購自Aldrich)，在-70℃攪拌0.5小時(shí)后，用5分鐘時(shí)間加入溶于乙醚中的二甲基甲酰胺(6.3份)。使反應(yīng)物溫?zé)嶂?0℃，一邊攪拌一邊加入100ml水。然后，乙醚溶液用N鹽酸、碳酸氫鹽水溶液和水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，蒸出乙醚，留下橙色/棕色油狀物(12.32份)。將此油狀物在0.05mmHg和68℃下蒸餾得到淡黃色油狀物(4.5份)。將此油溶于二氯甲烷，并蒸入二氧化硅，使此二氧化硅裝柱，產(chǎn)品用快速色譜分離，二氧化硅柱用含有不斷增加量的二氯甲烷的己烷洗滌展開，產(chǎn)物在含10-30％二氯甲烷的己烷的流分中洗脫出。產(chǎn)率＝4.05份。元素分析測定值32.0％C，1.8％H；16.7％S理論值31.4％C，1.6％H；16.8％Sb)制備2-(3-溴-2-噻吩基)-1，3-二氧雜戊環(huán)將3-溴-2-甲酰基噻吩(3.89份，0.02M)和無水乙二醇(1.6份)、甲苯(25份)和對甲苯磺酸(0.1份)在裝備有迪安-斯達(dá)克分水器的容器中回流加熱16小時(shí)，然后冷卻反應(yīng)物并蒸入二氧化硅，將此二氧化硅裝柱，用含有不斷增加量的二氯甲烷的己烷洗脫展開，在含10-60％二氯甲烷的己烷的流分中得到產(chǎn)物，為淡黃色油狀物(4.42份)。元素分析測定值35.6％C，3.1％H；13.6％S理論值35.8％C，3.0％H；13.7％Sc)制備2-甲酰基-3-噻吩硼酸在氮?dú)夥罩泻驮?70℃下，于由(b)得到的二氧雜戊環(huán)(4.28份，0.018M)的無水乙醚溶液中一邊攪拌一邊緩慢加入丁基鋰(7.9ml2.5M的己烷溶液，購自Aldrich)。攪拌15分鐘后，于-70℃緩慢加入溶于乙醚(20ml)的丁基硼酸酯(6ml，購自Aldrich)，反應(yīng)物于-70℃再攪拌4小時(shí)然后溫?zé)嶂?0℃。加入25mlN鹽酸，于20℃攪拌反應(yīng)物1小時(shí)。然后分離出醚層并用N碳酸鈉水溶液萃取(3×10ml)，將此碳酸鹽水溶液緩慢的酸化，經(jīng)過濾和干燥分離出產(chǎn)物。產(chǎn)率＝0.89份。元素分析測定值36.6％C，3.0％H；19.6％S理論值38.5％C，3.2％H；20.5％Sd)制備標(biāo)題化合物把由(c)得到的硼酸化合物(0.5份，0.0032M)溶于乙醇，在20℃一邊攪拌一邊加入硼氫化鈉(30mg，購自Aldrich)。30分鐘后將反應(yīng)物料蒸入二氧化硅，將此二氧化硅裝柱，先用含有不斷增加量的二氯甲烷的己烷，再用含有不斷增加量的甲醇的二氯甲烷展開，在含3-4％甲醇的二氯甲烷的流分中得到產(chǎn)物。蒸出溶劑后，產(chǎn)物用甲苯重結(jié)晶，產(chǎn)率＝0.13份，mp203-4℃。元素分析測定值45.5％C，3.2％H；23.3％S理論值45.8％C，3.1％H；26.4％S此化合物的微生物學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)是ANCAAPGRPPECPASABSNNNNNNN10025符號的解釋見表8的附注。微生物學(xué)試驗(yàn)實(shí)施例23-58測定下式苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯酯對表8中所列出的微生物的MIC值R7表示苯環(huán)上的一個或多個取代基。試驗(yàn)方法如下細(xì)菌接種物是生長在Oxoid營養(yǎng)肉湯中的微生物的24小時(shí)培養(yǎng)物，在37℃一晝夜傳代培養(yǎng)。按下面的方法制備每種試驗(yàn)真菌的孢子懸浮液。在250ml錐形瓶中裝有真菌的良好的孢子形成培養(yǎng)物，該真菌生長于OxoidMalt提取物瓊脂上，向其中加入一些無菌的3mm玻璃珠和大約50ml0.01％(v/v)的聚乙二醇(20)脫水山梨糖醇單油酸酯(購自ICI，為Tween-80，Tween為注冊商標(biāo))的水溶液，將每個燒瓶旋渦攪拌，使得玻璃珠遷移孢子，并將形成的懸浮液傾入無菌的100g平底藥瓶中，其中含有大約50ml無菌的0.01％(v/v)tween80溶液。在4℃下該懸浮液可儲存達(dá)4周。在微生物學(xué)試驗(yàn)中，氧雜硼雜環(huán)戊烯化合物以5，25和100ppm對表8的附注中所列出的細(xì)菌、酵母和真菌進(jìn)行試驗(yàn)。表8<tablesid="table8"num="008"><tablewidth="1140">實(shí)施例R7R3R4Y真菌細(xì)菌ANCAAPGRPPECPASABS23HHH-(CH2)2-555552525252524HHH-(CH2)3-555552525252525HHH-(CH2)4-5555525252525265-ClHH-(CH2)3-55555252510025275-ClHH-(CH2)4-555552525N25285-Cl-CH3H-(CH2)2-555552525N25295-ClHH-CH2-CH(CH3)-55555252510025305-ClHH-CH(CH3)-CH2-555552525N25315-ClHH-CH2-C(CH3)2-555552525N2532H-CH3H-(CH2)2-5555525251002533HHH-CH2C(CH3)2-55555252510025345-FHH-(CH2)3-5555525251002535H-CH3-CH3-(CH2)2-5555510025N25365-F-CH3H-(CH2)2-5555525252525375-FHH-(CH2)2-55555252510025385-FHH-CH2-C(CH3)2-55555252510025395-FHH-(CH2)4-55555100100N2540H-C(CH3)3H-(CH2)2-555552525252541H-CH2CH3H-(CH2)2-555552525252542H-(CH2)2CH3H-(CH2)2-5555525252525</table></tables>表8(續(xù))表8的附注N＝在100ppm水平時(shí)無活性對照＝boronophthalideAN＝黑曲霉(Aspergillusniger)AP＝出芽短梗霉菌(Aureobasidiumpullulans)CA＝白色念珠菌(Candidaalbicans)GR＝玫瑰色膠霉(Gliocladiumroseum)PP＝PencilliumpinophylumBS＝枯草芽孢桿菌(Bacillussubtilis)EC＝大腸桿菌(Escherichiacoli)PA＝綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa)SA＝金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)微生物學(xué)試驗(yàn)實(shí)施例59-78重復(fù)實(shí)施例23-58，測定下式結(jié)構(gòu)的苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯的MIC值R8表示苯環(huán)上的一個或多個取代基。結(jié)果列于下表9。表9</tables>表9的附注對照是boronophthalide(R8＝R9＝H)實(shí)施例79-80重復(fù)實(shí)施例23-58，測定下式結(jié)構(gòu)的苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯的MIC值結(jié)果列于下表10。表10實(shí)施例23-24，36-58，68和80的塑料破壞作用(deteriogen)對塑料破壞(deteriogen)活性的測定用列于實(shí)施例23-78的一些實(shí)施例樣品重復(fù)進(jìn)行實(shí)施例15-18，各種苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯的活性列于下表11。表8和9中使用的實(shí)施例編號仍然保留。表11<p><p>表11(續(xù))<tablesid="table13"num="013"><tablewidth="795">實(shí)施例APFSPFSBSW411.251.251.251.251.25422.52.51.251.251.25432.52.51.251.251.25441.251.251.251.251.25451.251.251.251.251.25461.251.251.251.251.25471.251.251.251.251.25481.251.251.251.251.25491.251.251.251.251.25501.251.251.251.251.25511.251.251.251.251.25521.251.251.251.251.25531.251.251.251.251.25545.01.255.01.255.0552.51.251.251.251.25561.251.251.251.251.25571.251.251.251.251.25581.251.251.251.251.25685.05.01.251.251.25801.251.251.251.251.25對照12.52.52.52.520.0對照22.5202.51.251.25</table></tables>表11的附注對照1是boronophthalide對照2是2-正辛基異噻唑啉-3-酮。權(quán)利要求1.保護(hù)對微生物作用敏感的介質(zhì)的方法，該方法是用有效量的下式(1)的化合物或其鹽處理該介質(zhì)其中A和D各自獨(dú)立地為氫，可被任選地取代的C1-18烷基，芳烷基，芳基或雜環(huán)基，或者A和D和它們所連接的碳原子一起形成5，6或7元稠合環(huán)，該環(huán)本身可以是被取代的；X是-CR1R2基團(tuán)，其中R1和R2各自獨(dú)立地為氫，可被任選地取代的C1-6烷基，腈，氨基，芳基或芳烷基，或者R1和R2和它們所連接的碳原子一起形成脂族環(huán)；R是氫，可被任選地取代的C1-18烷基，芳烷基，芳基，環(huán)烷基或下式(2)基團(tuán)其中A、D和X如上文定義，只是介質(zhì)是航空燃料和僅有的氧雜硼雜環(huán)戊烯是boronophthalide時(shí)除外。2.按照權(quán)利要求1的方法，其中A和D與它們所連接的碳原子一起形成可被任選地取代的稠合的苯基環(huán)。3.按照權(quán)利要求2的方法，其中的取代基是鹵素。4.按照權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的方法，其中R是氫。5.按照權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的方法，其中的氧雜硼雜環(huán)戊烯是下式(3)化合物其中A，D和X如權(quán)利要求1定義；R3和R4各自獨(dú)立地為氫，可被任選地取代的C1-18烷基或可被任選地取代的苯基，或R3與Y或Y的一部分一起形成含有氮原子的5，6或7元環(huán)；和Y是可被任選地取代的最多有18個碳原子的二價(jià)亞烷基連接基團(tuán)。6.按照權(quán)利要求5的方法，其中的氧雜硼雜環(huán)戊烯是下式(4)化合物其中A，D和X如權(quán)利要求1定義；n是1，2或3；R3是氫，可被任選地取代的C1-18烷基或可被任選地取代的苯基；和R5和R6各自獨(dú)立地為氫，總碳原子數(shù)最多有16個碳原子的可被任選地取代的烷基或可被任選地取代的苯基。7.按照權(quán)利要求5或6的方法，其中A和D與它們所連接的碳原子一起形成可被任選地取代的稠合的苯基環(huán)。8.按照權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的方法，其中的介質(zhì)是涂料膜或塑性材料。9.式(1)化合物或其鹽其中A，D，X和R如權(quán)利要求1定義，只是不包括下述化合物N-(1，3-二氫-1-羥基-2，1-苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯-6-基)琥珀酰胺酸；6-硝基-、6-氨基-、7-甲基-、6-(N，N-二甲氨基)-、5-(N，N-二甲氨基)-、4-溴-、6-甲基-、5-溴-6-羥甲基-1，3-二氫-1-羥基-2，l-苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯；boronophthalide；1-芐氧基-、1-環(huán)己氧基-、1-乙氧基-1，3-二氫-2，1-苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯；1，1’-氧雙[1，3-二氫-2，1-苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯]；1，1’-氧雙[4-溴-1，3-二氫-2，1-苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯]和3，7-二氫-1，5-二羥基-1H，3H-苯并[1，2-c4，5-c’]雙[1，2]氧雜硼雜環(huán)戊烯。10.下式(3)化合物其中A，D和X如權(quán)利要求1定義；R3和R4各自獨(dú)立地為氫，可被任選地取代的C1-18烷基或可被任選地取代的苯基，或R3與Y或Y的一部分一起形成含有氮原子的5，6或7元環(huán)；和Y是可被任選地取代的二價(jià)亞烷基連接基團(tuán)。11.按照權(quán)利要求9或10的化合物，其中A和D與它們所連接的碳原子一起形成可被任選地取代的稠合的苯基環(huán)。12.按照權(quán)利要求11的化合物，其中的稠合的苯基環(huán)帶有鹵素。13.按照權(quán)利要求10的化合物，它是5-或6-氯、5-或6-溴或5-或6-氟苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯。14.按照權(quán)利要求10-12中任意一項(xiàng)的化合物，它是由5-或6-氯、5-或6-溴或5-或6-氟苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯衍生的酯。15.組合物，含有載體和下式(1)的化合物或其鹽其中A和D各自獨(dú)立地為氫，可被任選地取代的C1-18烷基，芳烷基，芳基或雜環(huán)基，或者A和D和它們所連接的碳原子一起形成5，6或7元稠合環(huán)，該環(huán)本身可以是被取代的；X是-CR1R2基團(tuán)，其中R1和R2各自獨(dú)立地為氫，可被任選地取代的C1-6烷基，腈，氨基，芳基或芳烷基，或者R1和R2和它們所連接的碳原子一起形成脂族環(huán)；R是氫，可被任選地取代的C1-18烷基，芳烷基，芳基，環(huán)烷基或下式(2)基團(tuán)其中A、D和X如權(quán)利要求1定義。16.按照權(quán)利要求15的組合物，其中的載體是涂料膜或塑性材料。17.按照權(quán)利要求16的組合物，其中的塑性材料是增塑的PVC或聚氨酯。18.按照權(quán)利要求15的組合物，其中的載體是塑性材料的穩(wěn)定劑或增塑劑。19.按照權(quán)利要求18的組合物，其中的穩(wěn)定劑或增塑劑是鄰苯二甲酸二辛酯、己二酸二辛酯或環(huán)氧化豆油。20.制備式(1)的氧雜硼雜環(huán)戊烯的方法，其中式(1)化合物中的A和D與它們所連接的碳原子一起形成稠合的苯基環(huán)，該方法包括在惰性溶劑中使鄰位取代的鹵代甲苯與鎂或烷基鋰反應(yīng)，再使如此得到的格利雅試劑或芳基鋰與硼酸酯反應(yīng)得到甲苯硼酸，然后使其與溴化試劑反應(yīng)，接著水解得到羥甲基苯硼酸，在酸性條件下使該硼酸環(huán)化給出苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯。21.制備式(1)的氧雜硼雜環(huán)戊烯的方法，其中式(1)化合物中的A和D與它們所連接的碳原子一起形成稠合的苯基環(huán)，該方法包括在惰性溶劑中使可被任選地取代的苯甲醛與對甲苯磺酰肼反應(yīng)，接著與三溴化硼和催化劑反應(yīng)得到1，2-二氫-1-羥基-2-(4-甲基苯磺?；?-2，3，1-苯并二氮雜硼雜苯，然后使其水解和環(huán)化形成苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯。22.制備權(quán)利要求5的氧雜硼雜環(huán)戊烯酯的方法，該方法包括使其中R是氫的式(1)氧雜硼雜環(huán)戊烯與氨基-脂肪族羧酸或鏈烷醇胺在惰性溶劑中于25-125℃進(jìn)行反應(yīng)。23.制備式(1)的氧雜硼雜環(huán)戊烯的方法，其中式(1)化合物中的A和D與它們所連接的碳原子一起形成稠合芳環(huán)，該方法包括在無水惰性液體中使含有-CH2OH的芳香族化合物與烷基或芳基-鋰和有機(jī)硼酸酯進(jìn)行反應(yīng)。24.按照權(quán)利要求23的方法，其中含有-CH2OH的芳香族化合物另外還含有一個或多個取代基，該取代基是鄰位鋰化的活性基團(tuán)。25.制備式(1)的氧雜硼雜環(huán)戊烯的方法，其中式(1)化合物中的A和D與它們所連接的碳原子一起形成稠合芳環(huán)，該方法包括在惰性有機(jī)液體中使含有-CH2OH和鄰位氯或氟基團(tuán)的芳香族化合物與烷基或芳基-鋰和有機(jī)硼酸酯進(jìn)行反應(yīng)。全文摘要氧雜硼雜環(huán)戊烯和其鹽作為工業(yè)生物殺傷劑，特別是作為殺真菌劑的應(yīng)用，可用于保護(hù)塑性材料如增塑PVC。優(yōu)選的化合物是5-和6-氟或溴代-1，3-二氫-1-羥基-2，1-苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯，包括它們的O-酯。文檔編號C08K5/55GK1155286SQ95194519公開日1997年7月23日申請日期1995年5月26日優(yōu)先權(quán)日1994年6月9日發(fā)明者P·W·奧斯汀,C·J·克尼爾,P·J·克勞利,J·M·克勞申請人:曾尼卡有限公司