No供體型的吉西他濱/fta/呋咱綴合物及制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體設(shè)及一類NO供體型的吉西他濱/FTA/快咱綴合物 及其藥學(xué)上可接受的鹽，它們的制備方法，含有該些衍生物的藥用組合物W及它們的醫(yī)藥 用途，特別是在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤是一類嚴(yán)重危害人類生命健康的疾病，表現(xiàn)為當(dāng)前的治療方法不僅在一 定程度上會產(chǎn)生耐藥性，而且無法抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，從而引起很高的病死率。吉西他 濱（健擇，gemcit油ine,dFdC)是1996年美國FDA批準(zhǔn)的新的抗代謝類抗癌藥物，臨床主 要用于非小細(xì)胞肺癌、膜腺癌、膀脫癌、乳腺癌及其他實體腫瘤的治療。然而，在臨床使用 過程中存在脂溶性差、跨膜能力差；容易被脫氨酶降解失活，生物利用度低等缺點（Moysan E,BasttiatG,BenoitJP.Mol化arm, 2013, 10:430-444)。因此，研究開發(fā)新型吉西他濱衍 生物具有重要意義。
[0003] 據(jù)文獻報道，在核巧類藥物吉西他濱的N4位引入長鏈角馨締酷基后得到SQdFdC 在體內(nèi)代謝半衰期和平均停留時間（MRT)分別比吉西他濱增加3. 70倍和7. 50倍，且顯 著延長其代謝為非活性的代謝物的時間巧eddyLH，化OU巧H，PaciA，etal.DrugMet油 Dispos. 2008, 36巧）：1570-7)。因此，通過對吉西他濱進行化學(xué)修飾提高其親脂性，使其被 動擴散進入細(xì)胞不依賴核巧轉(zhuǎn)運體，抑制腫瘤DNA合成的相關(guān)酶，實現(xiàn)抗腫瘤效果的同時 并可能防止脫氨酶的降解，提高生物利用度，降低腫瘤細(xì)胞對核巧類藥物的耐藥性。
[0004]
【主權(quán)項】
1. 一種NO供體型的吉西他濱/FTA/呋咱綴合物，其特征是：是通式I、II所示的新型 NO供體型的吉西他濱/FTA/呋咱綴合物及其藥學(xué)上可接受的鹽：
通式I中： η = 0 或 1 R1CO 代表 CH2CH2OCO'CH2CH2CH2OCO'CH 2CH2CH2CH2OCo'CH2CH 2 (CH3) CHOCO、CH2C ξ CCH2OCO ; SR2代表 SCH 2、SCH2CH2CK SCH2CH2CH2CK SCH2CH2NH ;
通式II中： R1CO 代表 CH2CH2OCCK CH2CH2CH20C0、CH2CH2CH 2CH20C0、CH2C ξ CCH20C0。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的NO供體型的吉西他濱/FTA/呋咱綴合物，其特征是：通式I 中所示的NO供體型的吉西他濱/FTA/呋咱綴合物是下列化合物之一： 4- ((4- ((4- ((I- ((2R，4R，5R) -3, 3-二氟-4-羥基-5- (((2- (((2E，6E) -3, 7, 11-三甲 基-2, 6, 10-三烯-1-基）硫代）苯甲酰基）氧基）甲基）四氫呋喃-2-基）-2-氧代-1，2-二 氫嘧啶-4-基）氨基）-4-氧代丁?；┭趸┍趸?3-(苯基磺?；?1，2, 5-噁二 唑-2-氧化物（I1); 4- ((4- ((4- ((I- ((2R，4R，5R) -3, 3-二氟-4-羥基-5- (((2- (((2E，6E) -3, 7, 11-三甲 基-2, 6, 10-三烯-1-基）硫代）苯甲?；┭趸┘谆┧臍溥秽?2-基）-2-氧代-1，2-二 氫嘧啶-4-基）氨基）-4-氧代丁?；┭趸┒?2-炔-1-基）氧基）-3-(苯基磺酰 基）-1，2, 5-噁二唑-2-氧化物（I2); 4- ((4- ((4- ((I- ((2R，4R，5R) -3, 3-氟-4-羥基-5- ((2- ((2- (2- (((2E，6E) -3, 7, 11-三 甲基-2, 6, 10三烯丁烷-1-基）硫基）苯甲酰氨基）乙基）二硫基）乙酰氧基）甲基）四氫 呋喃-2-基）-2-氧代-1，2-二氫-4-基）氨基）-4-氧代丁?；┭趸┒⊙趸?3-(苯 基磺?；?1，2, 5-噁二唑-2-氧化物（I3); 4- ((4- ((4- ((I- ((2R，4R，5R) -3, 3-氟-4-羥基-5- ((2- ((2- (2- (((2E，6E) -3, 7, 11-三 甲基-2, 6, 10三烯丁烷-1-基）硫基）苯甲酰氨基）乙基）二硫基）乙酰氧基）甲基）四氫 呋喃-2-基）-2-氧代-1，2-二氫-4-基）氨基）-4-氧代丁?；┭趸┒?-2-炔-1-基） 氧基）-3-(苯基磺?；?1，2, 5-噁二唑-2-氧化物（I4); 4-((4-((4-((l-((2R，4R，5R)-5-(3，12-二氧代-12-(2-(((2E，6E)-3,7，ll-三甲 基-2,6, 10三烯-1-基）硫基）苯基）-2-氧雜-7, 8-二硫雜-4, 11-二氮雜十二烷 基）-3, 3-二氟-4-羥基四氫呋喃-2-基）-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基）氨基）-4-氧 代丁?；┭趸┒?-2-炔-1-基）氧基）-3-(苯基磺?；?1，2, 5-惡二唑-2-氧化物 (I5)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的NO供體型的吉西他濱/FTA/呋咱綴合物，其特征是：通式II 中所示的NO供體型的吉西他濱/FTA/呋咱綴合物是下列化合物之一： 4-((4-((4-((1-(3, 3-二氟-4-羥基-5-((2-((2-(3,4,5-三 ((2-(((2E，6E)-3,7，ll-三甲基十二碳-2,6，10-三烯-1-基）硫基）苯甲?；┭趸?苯甲酰氨基）乙基）二硫基）乙酰氧基）甲基）四氫呋喃-2-基）-2-氧代-1，2-二氫 嘧啶-4-基）氨基）-4-氧代丁?；┭趸┒?2-炔-1-基）氧基）-3-(苯基磺酰 基）-1，2, 5-惡二唑-2-氧化物（II1); 4-(4-((4-((1-(3, 3-二氟-4-羥基-5-((2-((2-(3, 4,5-三 ((2-(((2E，6E)-3,7，ll-三甲基-2,6，10三烯-1-基）硫基）苯甲酰基）氧基）苯甲酰）乙 基）二硫基）乙酰氧基）甲基）四氫呋喃吡啶-2-基）-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基）氨 基）-4_氧代丁?；┭趸┒⊙趸?3-(苯基磺酰基）-1，2, 5-惡二唑-2-氧化物（II2)。
4. 一種權(quán)利要求1所述的NO供體型的吉西他濱/FTA/呋咱綴合物的制備方法，其特征 是：通式I所示NO供體型的吉西他濱/FTA/呋咱綴合物的制備，其合成路線如下：
步驟包括： 首先吉西他濱與叔丁基二甲基硅烷氯以咪唑作為縛酸劑，反應(yīng)得到化合物3,化合物3 與化合物1在N-羥基琥珀酰亞胺（NHS)、1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (EDCI)和縛酸劑4-二甲氨基吡啶（DMP)作用下得到化合物4 ;化合物4在四丁基氟化銨 作用下，脫保護得到化合物5 ;同時二硫代吡啶與半胱胺在醋酸的催化下，得到化合物8 ;硫 代法尼基水楊酸通過草酰氯制備成酰氯，再與化合物8在縛酸劑三乙胺下反應(yīng)得到化合物 10 ;化合物10與巰基乙酸或巰基乙醇在醋酸的催化下，得到化合物12 ;化合物12或化合物 9再與化合物5在NHS、EDCI、DMAP的作用下或在N，N-二異丙基乙胺、三光氣的作用下反應(yīng) 得到通式為I的目標(biāo)化合物； 其中，η = 0~1 ; R1CO 代表 CH2CH2OCO'CH2CH2CH2OCO'CH 2CH2CH2CH2OCo'CH2CH 2 (CH3) CHOCO、CH2C ξ CCH2OCO ; SR2代表 SCH 2、SCH2CH2CK SCH2CH2CH2CK SCH2CH2NHo
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的NO供體型的吉西他濱/FTA/呋咱綴合物的制備方法，其特 征是：通式I化合物的制備方法中所用縮合劑選自1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺 鹽酸鹽；縛酸劑選自三乙胺、4-二甲氨基吡啶（DMAP)、N，N-二異丙基乙胺；溶劑選自二氯甲 烷、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙醋、無水乙醇或N，N-二甲基甲酰胺中的一種或多種。
6. -種權(quán)利要求1所述的NO供體型的吉西他濱/FTA/呋咱綴合物的制備方法，其特征 是：通式II所示NO供體型的吉西他濱/FTA/呋咱綴合物的制備方法合成路線如下所示：
步驟包括： 首先FTA在氯化亞砜或草酰氯下制備成FTA酰氯，然后將其與化合物13沒食子酸反 應(yīng)，以三乙胺作為縛酸劑，反應(yīng)得到化合物14,化合物14制備成酰氯與化合物8在DMAP作 為縛酸劑條件下反應(yīng)得到化合物15 ;化合物15與巰基乙酸在醋酸的催化下得到化合物16 ; 化合物16再與化合物5在NHS、EDCI、DMP的作用下反應(yīng)得到通式為II的目標(biāo)化合物； R1CO 代表 CH2CH2OCCK CH2CH2CH20C0、CH2CH2CH 2CH20C0、CH2C ξ CCH20C0。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的NO供體型的吉西他濱/FTA/呋咱綴合物的制備方法，其特征 是：通式II化合物的制備方法中所用縮合劑選自1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺 鹽酸鹽（EDCI)，溶劑選自二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、1，2-二氯乙烷、 苯、甲苯、二氧六環(huán)或DMF中的一種或多種。
8. -種權(quán)利要求1-3所述的NO供體型的吉西他濱/FTA/呋咱綴合物或其醫(yī)學(xué)上可接 受的鹽及藥學(xué)上可接受的載體或輔料的藥物組合物。
9. 一種權(quán)利要求1-3所述的NO供體型的吉西他濱/FTA/呋咱綴合物在制備治療腫瘤 及耐藥腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的NO供體型的吉西他濱/FTA/呋咱綴合物在制備治療腫瘤 及耐藥腫瘤的藥物中的應(yīng)用，其特征是：所述腫瘤為肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、腦癌、結(jié)腸 癌或胃癌。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種NO供體型的吉西他濱/FTA/呋咱綴合物及制備方法和用途，產(chǎn)品是通式Ⅰ、Ⅱ所示的新型NO供體型的吉西他濱/FTA/呋咱綴合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明產(chǎn)品具優(yōu)異的治療普通腫瘤及耐藥腫瘤增殖，發(fā)揮多個藥物片段協(xié)同治療作用，制備方法簡便。
【IPC分類】A61K31-7068, A61P35-00, C07H1-00, C07H19-073
【公開號】CN104829671
【申請?zhí)枴緾N201510118866
【發(fā)明人】凌勇, 陳忠平, 鞠曹云, 許伯慧, 吳園園, 楊韜, 徐啟兵, 黃海英
【申請人】南通大學(xué)
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2015年3月18日