專利名稱：二苯并氧雜*化合物的制造方法
技術領域：
本發(fā)明涉及作為醫(yī)藥品有用的二苯并氧雜？化合物的制造方法，更詳細地說，涉 及(Z)-ll-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜萆_2_乙酸的制造方法。
背景技術：
(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜革_2_乙酸(通用 名奧洛他定)是式(IV)所示的化合物。該化合物或其酸加成鹽是作為對過敏性鼻炎、蕁 麻疹等適用的抗過敏藥有用的醫(yī)藥品化合物已為人所知(日本特公平5-86925號公報)。<formula>formula see original document page 4</formula>在用化學合成奧洛他定時，一般Z型的奧洛他定會與作為異構體的E型同時生成， 因此要想高效地獲得作為目標物的Z型，異構化是必需的。在日本特公平5-86925號公報和日本特公平7-116174號公報中，記載了以順-反 混合物(EZ混合物)獲得目標物時，它們的分離可以經(jīng)氣相色譜法、重結(jié)晶等進行分離，根 據(jù)需要將順式體(Z型)在乙酸回流中，在對甲苯磺酸等適當?shù)乃岽呋瘎┑拇嬖谙逻M行1 24小時處理，由此可以異構化成反式體(E型)。然而，在這些公報中，并未記載從E型向Z 型的異構化。此外，在J.Med· Chem. 35,2074-2084(1992)中記載，將 11_(3_ 二甲氨基丙叉 基)-6，11_ 二氫二苯并[b，e]氧雜革-2-乙酸甲酯皂化，以E型Z型=1 2的混合物 獲得與之對應的羧酸，用色譜柱從該混合物中離析E型，然后將E型的乙酸溶液在對甲苯磺 酸的存在下、在100°C加熱21小時，引起異構化，得到E型Z型=65 35的混合物。然而，上述異構化方法并不是能夠有效獲取Z型的目標物的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供高效且在工業(yè)上有利地制造作為醫(yī)藥品有用的奧洛他定 的方法。根據(jù)本發(fā)明，用脫水劑對下式[I]所示的酯化物處理，衍生為下式(II)所示的化 合物和下式(III)所示的化合物的混合物之后，用酸對該混合物進行處理，由此高效地生 成下式(IV)所示的Z型。即，本發(fā)明涉及如下內(nèi)容[1] 一種(EZ)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氫二苯并[b,e]氧雜萆_2_乙 酸的叔烷基酯、即式(II)所示的(E)-ll-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氫二苯并[b，e] 氧雜革,-2-乙酸的叔烷基酯和式(III)所示的(Z)-ll-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氫二苯并[b，e]氧雜革-2-乙酸的叔烷基酯的混合物的制造方法，其特征在于，用脫水劑對式
(I)所示的11-羥基-ll-(3-二甲氨基丙基)-6，11_ 二氫二苯并[b，e]氧雜萆_2_乙酸的
叔烷基酯進行處理。
<formula>formula see original document page 5</formula>(式中，R1、R2和R3分別獨立地表示碳原子數(shù)1 2的烷基)
<formula>formula see original document page 5</formula>(式中，R1、R2和R3的意思與上述相同)
<formula>formula see original document page 5</formula>(式中，R1、R2和R3的意思與上述相同)[2]根據(jù)上述[1]所述的制造方法，其中，脫水劑是酸酐或氯化物。[3]根據(jù)上述[1]所述的制造方法，其中，脫水劑是選自乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、 三氟乙酸酐和三氯乙酸酐中的一種以上酸酐。[4]根據(jù)上述[1]所述的制造方法，其中，脫水劑是選自亞硫酰氯、三氯氧磷、五氯 化磷、三氯化磷和氯化氫中的一種以上氯化物。[5]根據(jù)上述[1]所述的制造方法，其中，脫水劑是三氟乙酸酐或乙酸酐。[6] 一種式(IV)所示的奧洛他定或其酸加成鹽的制造方法，其特征在于，用酸對 式(II)所示的(E)-ll-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜$-2-乙酸的 叔烷基酯和式(III)所示的(Z)-ll_(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氫二苯并[b，e]氧雜 革-2-乙酸的叔烷基酯的混合物進行處理。<formula>formula see original document page 6</formula>(式中，R1、R2和R3的意思與上述相同)
<formula>formula see original document page 6</formula>
(式中，R1、R2和R3的意思與上述相同)[7] 一種式(IV)所示的奧洛他定或其酸加成鹽的制造方法，其特征在于，用脫水 劑對式(I)所示的11-羥基-ll-(3-二甲氨基丙基)-6，11_二氫二苯并[b，e]氧雜革-2-乙 酸的叔烷基酯進行處理，得到(ΕΖ)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氫二苯并[b，e]氧 雜革-2-乙酸的叔烷基酯、即式(II)所示的(E)-ll-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_二氫二苯 并[b，e]氧雜革-2-乙酸的叔烷基酯和式(III)所示的(Z)-ll-(3-二甲氨基丙叉基)-6， 11-二氫二苯并[b，e]氧雜$-2-乙酸的叔烷基酯的混合物，接著用酸對該混合物進行處理。<formula>formula see original document page 6</formula>(式中，R1、R2和R3的意思與上述相同)
(式中，R1、R2和R3的意思與上述相同)<formula>formula see original document page 7</formula>(式中，R1、R2和R3的意思與上述相同)[8] 一種式(II)所示的(E)-ll_(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氫二苯并[b，e]
氧雜革,-2-乙酸的叔烷基酯或其酸加成鹽。
<formula>formula see original document page 7</formula>(式中，R1、R2和R3的意思與上述相同)[9] 一種式(III)所示的(Z)-ll_(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氫二苯并[b，e]
氧雜￥ -2-乙酸的叔烷基酯或其酸加成鹽。<formula>formula see original document page 7</formula>(式中，R1、R2和R3的意思與上述相同)
具體實施例方式本發(fā)明中，通過用脫水劑對式⑴所示的11-羥基-ll-(3-二甲氨基丙基)_6， 11-二氫二苯并[b，e]氧雜革,-2-乙酸的叔烷基酯(以下，也稱為化合物[I])進行處理， 可以制備式(II)所示的(E)-ll_(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氫二苯并[b，e]氧雜革， -2-乙酸的叔烷基酯(以下，也稱為化合物[II])和式(III)所示的(Z)-ll-(3-二甲氨基丙 叉基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜革-2-乙酸的叔烷基酯(以下，也稱為化合物[III]) 的混合物。該混合物可以直接如后面所述衍生為奧洛他定或其酸加成鹽，也可以通過色譜法等通常的分離手段將化合物[II]和化合物[III]離析。
<image>image see original document page 8</image>(式中，R1、R2和R3的意思與上述相同)(式中，R1、R2和R3的意思與上述相同)
<image>image see original document page 8</image>(式中，R1、R2和R3的意思與上述相同)R1、R2和R3表示的烷基具體是甲基或乙基。在本發(fā)明中，作為上述式(I)所示的11-羥基-ll-(3-二甲氨基丙基)-6，11_ 二 氫二苯并[b，e]氧雜革-2-乙酸的叔烷基酯，優(yōu)選下式[V]所示的11-羥基-ll-(3-二甲
氨基丙基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜革-2-乙酸叔丁酯。
<image>image see original document page 8</image>作為脫水劑，可以舉出乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、三氟乙酸酐和三氯乙酸酐等酸酐 以及亞硫酰氯、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷和氯化氫等氯化物等，優(yōu)選三氟乙酸酐。這些 脫水劑可以單獨使用1種，或者可以將2種以上混合使用。作為脫水劑的使用量，相對于化 合物[I] 1摩爾，通常為約1摩爾 10摩爾，優(yōu)選為約1摩爾 2摩爾。脫水的反應溫度通常在約20 70°C進行，優(yōu)選在約40 60°C進行。脫水反應時 間根據(jù)反應溫度、原材料的使用量等而異，但通常是約1小時 8小時，優(yōu)選約2小時 4 小時。該反應優(yōu)選在攪拌下實施。此外，在本發(fā)明中，通過用脫水劑對上述化合物[I]進行處理而得到化合物[II] 和化合物[III]的混合物，用酸對該混合物進行處理，由此得到式(IV)所示的奧洛他定或其酸加成鹽。
<formula>formula see original document page 9</formula>
作為酸，可以舉出氯化氫(氯化氫氣體或鹽酸)和硫酸，特別優(yōu)選氯化氫氣體。此 夕卜，酸的使用量相對于化合物[II]和化合物[III]的混合物1摩爾，優(yōu)選約為1摩爾 5摩爾。作為向反應容器中加入原料的方法，優(yōu)選在加熱溶劑中滴加已溶解于溶劑的化合 物[II]和化合物[III]的混合物的方式加入。滴加時間根據(jù)溶劑量而異，但通常當化合物 [II]和化合物[III]的混合物為Ikg時，約為30分鐘 10小時，優(yōu)選約為1小時 5小 時。使用氯化氫作為酸時，優(yōu)選邊將氯化氫氣體鼓泡，邊滴加已溶解于溶劑的化合物[II] 和化合物[III]的混合物。反應溫度通常約為50 150°C，優(yōu)選約為80 110°C。反應時間根據(jù)反應溫度、 原材料的使用量等而異，但通常當化合物[II]和化合物[III]的混合物為Ikg時，約為3 小時 20小時，優(yōu)選約為5小時 10小時。該反應優(yōu)選在攪拌下實施。作為溶劑優(yōu)選有機溶劑。這里，作為有機溶劑可以舉出例如酮溶劑(例如，甲基 乙基酮、甲基異丁基酮、環(huán)己酮、環(huán)戊酮等)、芳香族溶劑(例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯 苯、硝基苯等)，優(yōu)選氯苯。溶劑的使用量若是完全溶解化合物[II]和化合物[III]的混 合物的量，則沒有特別限制，但通常相對于化合物[II]和化合物[III]的混合物1kg，約為 5L 40L，優(yōu)選約為IOL 20L。這樣，在進行化合物[II]和[III]的脫酯化反應的同時，生成的化合物從E型向 Z型進行異構化。將幾乎完全進行了異構化的反應溶液進行冷卻、過濾，濾除析出的結(jié)晶 后，用適當?shù)娜軇?例如丙酮等)洗滌，由此作為與所使用的酸對應的酸加成鹽獲得化合物 [IV]。作為酸加成鹽的具體例，可以舉出鹽酸鹽和硫酸鹽。此外，不是酸加成鹽的游離化合 物[IV]可以利用通常的堿處理得到。另夕卜，在本發(fā)明中，例如11-羥基-ll-(3-二甲氨基丙基)_6，11-二氫二苯并[b， e]氧雜革-2-乙酸叔丁酯也可以命名為(11-羥基-ll-(3- 二甲氨基丙基)-6，11- 二氫二
苯并[b，e]氧雜萆_2_基)乙酸叔丁酯。實施例以下，使用實施例說明本發(fā)明，但是本發(fā)明不限于這些實施例。另外，在實施例中， E型、Z型的純度用下述條件的HPLC進行測定。(HPLC 條件)色譜柱Inertsil 0DS-2 5 μ m(4. 6mmIDX 15cm)流動相A = 5mmol十二烷基硫酸鈉水溶液(pH = 3. OH3PO4)B =乙月青Α/Β = 5/5 — 3/7 (20 分鐘)
流速1.0ml/分鐘柱溫30°C檢測波長UV254nm實施例1(E)-ll_(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氫二苯并[b，e]氧雜革_2_乙酸叔丁酯和(Z)-ll-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氫二苯并[b，e]氧雜革_2_乙酸叔丁酯的制備在燒瓶中加入11-羥基-ll-(3-二甲氨基丙叉)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜 革-2-乙酸叔丁酯20. Og (0. 0486摩爾)和甲苯60ml，邊攪拌在室溫滴加三氟乙酸酐(= 三氟乙酸的酸酐)11. 2g(0. 0535摩爾)。滴加后，在50°C的溫浴中攪拌2小時后，冷卻到 25°C。在該反應溶液中加入水90ml進行分液，進而加入水60ml進行分液，然后加入碳酸 鉀7. 34g(0. 053摩爾)和水60ml的溶液進行洗滌、分液后，添加硫酸鎂10g，進行脫水、過 濾。將該溶液濃縮后，得到(E)-ll_(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氫二苯并[b，e]氧雜革 -2-乙酸叔丁酯和(Z)-ll-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氫二苯并[b，e]氧雜革-2-乙 酸叔丁酯的混合物18. 94g(0. 0481摩爾)。表觀收率為99%，經(jīng)HPLC測定的純度是Z型 19. 9%, E 型 77. 4%。E型和Z型的各種物性如下所述。(E)-ll_(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氫二苯并[b，e]氧雜革_2_乙酸叔丁酯1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 1. 44(s，9H)，2. 16(s，6H)，2. 34(t，J = 7·6Ηζ，2Η)， 2. 36 (dt, J = 7· 6，7· 6Ηζ，2Η)，3· 42(s，2H)，4· 75(brs，1Η)，5· 56(brs，1Η)，6· 03(t，J = 7. 6Hz, 1Η)，56. 70 (d, J = 8. 4，1Η)，7. 02 (dd, J = 8. 8，1. 6Hz, 1Η)，7. 17-7. 35 (m, 5Η)(Ζ)-11_(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜革_2_乙酸叔丁酯1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 42(s,9H) ,2. 22(s,6H) ,2. 44 (t, J = 7·2Ηζ，2Η)， 2. 60(dt, J = 7. 2,7. 2Hz，2H)，3. 42(s，2H)，5. 19 (brs, 2H), 5. 70(t, J = 7. 2Hz, 1H)，6. 80 (d, J = 8. OHz, 1H), 7. 05 (dd, J = 8. 8,2. OHz, 1H)，7. 06 (s, 1H)，7. 22-7. 32 (m, 4H)熔點68.8°C。實施例2(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜革._2_乙酸 鹽酸 鹽的制備在燒瓶中加入一氯苯190ml，在浴溫100 105°C進行攪拌(內(nèi)溫升溫到96°C )。 用30分鐘向該溶液中滴加將實施例1中得到的(E)-ll-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氫 二苯并[b，e]氧雜革-2-乙酸叔丁酯和(Z)-ll-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氫二苯并 [b，e]氧雜I-2-乙酸叔丁酯的混合物19g(0. 048摩爾)溶解于一氯苯76ml而得到的溶 液，在滴加過程中，使氯化氫5. 4g(0. 148摩爾)鼓泡，攪拌12小時。在此時刻的E型Z 型=2. 5 97.5。將反應液冷卻到室溫，過濾結(jié)晶。將結(jié)晶用甲苯各30ml洗滌2次，然后 用丙酮各50ml洗滌2次。在50°C、7hPa減壓干燥，得到(Ζ)-11_(3_ 二甲氨基丙叉基)_6， 11-二氫二苯并[b，e]氧雜革-2-乙酸·鹽酸鹽17.81g。表觀收率為98.0%，經(jīng)HPLC測 定的純度是Z型93. 9%，E型2. 5%。
工業(yè)實用性根據(jù)本發(fā)明，可以提供能夠高效且在工業(yè)上有利地制造作為醫(yī)藥品有用的(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜革_2_乙酸(通用名奧洛他 定)及其酸加成鹽的方法。
權利要求
一種(EZ)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2-乙酸的叔烷基酯的制造方法，其特征在于，用脫水劑對式(I)所示的11-羥基-11-(3-二甲氨基丙基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2-乙酸的叔烷基酯進行處理，式中，R1、R2和R3分別獨立地表示碳原子數(shù)1～2的烷基。FPA00001078755800011.tif,FPA00001078755800012.tif,FPA00001078755800013.tif
2.根據(jù)權利要求1所述的制造方法，其中，脫水劑是酸酐或氯化物。
3.根據(jù)權利要求1所述的制造方法，其中，脫水劑是選自乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、三氟 乙酸酐和三氯乙酸酐中的一種以上酸酐。
4.根據(jù)權利要求1所述的制造方法，其中，脫水劑是選自亞硫酰氯、三氨氧磷、五氯化 磷、三氯化磷和氯化氫中的一種以上氯化物。
5.根據(jù)權利要求1所述的制造方法，其中，脫水劑是三氟乙酸酐或乙酸酐。
6.一種奧洛他定或其酸加成鹽的制造方法，其特征在于，用酸對式(II)所示的(E)-ll-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氫二苯并[b，e]氧雜革_2_乙酸的叔烷基酯和式(III)所示的(Z)-ll_(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氫二苯并[b，e]氧雜萆-2-乙酸的叔烷基酯的混合物進行處理，<formula>formula see original document page 2</formula>式(II)中，R1、R2和R3分別獨立地表示碳原子數(shù)1 2的烷基，<formula>formula see original document page 2</formula>ι式(III)中，R1、R2和R3的意思與上述相同。
7.一種奧洛他定或其酸加成鹽的制造方法，其特征在于，用脫水劑對式(I)所示的 11-羥基-ll-(3-二甲氨基丙基)-6，11_ 二氫二苯并[b，e]氧雜革_2_乙酸的叔烷基酯進 行處理，得到(EZ)-11-(3- 二甲氨基丙叉基)_6，11- 二氫二苯并[b，e]氧雜革-2-乙酸的 叔烷基酯，接著用酸對其進行處理，<formula>formula see original document page 2</formula>式中，R^R2和R3分別獨立地表示碳原子數(shù)1 2的烷基。
8.一種式(II)所示的伍)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜 ^-2-乙酸的叔烷基酯或其酸加成鹽，<formula>formula see original document page 3</formula>式中，R1、R2和R3分別獨立地表示碳原子數(shù)1 2的烷基。
9.一種式(III)所示的(Z)-ll_(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氫二苯并[b，e]氧雜 ？-2-乙酸的叔烷基酯或其酸加成鹽，式(III)中，R^R2和R3分別獨立地表示碳原子數(shù)1 2的烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及二苯并氧雜化合物的制造方法，用脫水劑對式(I)(式中，R1、R2和R3分別獨立地表示碳原子數(shù)1～2的烷基。)所示的二苯并氧雜衍生物進行處理，得到式(II)(式中，R1、R2和R3的意思與上述相同)所示的二苯并氧雜衍生物和式(III)(式中，R1、R2和R3的意思與上述相同)所示的二苯并氧雜衍生物的混合物，接著用該混合物進行處理，從而制備作為醫(yī)藥品有用的(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2-乙酸(通用名奧洛他定)或其酸加成鹽。
文檔編號C07D313/12GK101815709SQ20088010997
公開日2010年8月25日 申請日期2008年9月26日 優(yōu)先權日2007年10月5日
發(fā)明者小松慶, 林健人, 桂正, 田中正英 申請人:住友化學株式會社