一鍋法合成托匹司他的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一鍋法合成托匹司他的方法，2?氰基異煙酸甲酯溶于溶劑中，與水合肼反應(yīng)生成中間體2?氰基異煙肼，然后在同一反應(yīng)器中加入堿反應(yīng)，再加入4?氰基吡啶成環(huán)，最后純化，得到托匹司他。本發(fā)明方法工藝流程短，操作簡單，原料利用率高，生產(chǎn)成本低，具有更好的生產(chǎn)和實(shí)用價(jià)值。
【專利說明】
_鍋法合成托匹司他的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及一種合成托匹司他的方法；尤其涉及一種一鍋法合成托匹司他的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]托匹司他是由日本富士藥品株式會社和三和化學(xué)共同研發(fā)的新一代抗高尿血酸和痛風(fēng)的藥物。托匹司他為非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，對氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶均有抑制作用，抑制尿酸的生成，于2013年8月在日本上市。相對于目前臨床應(yīng)用的抗痛風(fēng)癥藥物秋水仙堿、非留體類抗炎藥等，托匹司他具有降低尿酸作用強(qiáng)、不良反應(yīng)少、安全性好等優(yōu)點(diǎn)。
[0003]托匹司他(topiroxostat)，化學(xué)名為5_(2_氰基_4_卩比啶基)一3-(4_卩比啶基)_1,2,4-三唑，其結(jié)構(gòu)如下:
[0004]W02003064410中描述了托匹司他的制備方法，以2-氰基異煙酸甲酯為原料與水合肼反應(yīng)生成2-氰基異煙酸酰肼，所得中間體與4-氰基吡啶縮合成環(huán)得到托匹司他，上述方法分兩步進(jìn)行合成托匹司他操作繁瑣，且中間體2-氰基異煙酸甲酯與水合肼反應(yīng)易于水解，使得2-氰基異煙酸甲酯的提純方法繁瑣，限制了其工業(yè)化應(yīng)用。
[0005]2014年莊妍等以異煙酸甲酯N-氧化物為原料通過氰化，肼解，縮合成環(huán)得到托匹司他，該方法與JP017825所述方法并無太大創(chuàng)新點(diǎn)，且后處理不明確，操作繁瑣。
[0006]綜上所述:探索一條成本低，操作簡便，反應(yīng)條件溫和，易于現(xiàn)實(shí)工業(yè)化生產(chǎn)的托匹司他合成方法具有重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的為了改進(jìn)現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供的一種經(jīng)濟(jì)的，適合大規(guī)模生產(chǎn)的一鍋法合成托匹司他的方法。
[0008]本發(fā)明的技術(shù)方案為:一鍋法合成托匹司他的方法，其反應(yīng)式為:
[0009]其具體步驟如下:2_氰基異煙酸甲酯溶于溶劑后控制溫度(一般(TC?室溫)，加入水合肼進(jìn)行肼解反應(yīng)，生成2-氰基異煙肼;然后再在同一反應(yīng)器中加入堿反應(yīng)，最后加入4-氰基吡啶成環(huán)反應(yīng)，經(jīng)純化后得托匹司他。
[0010]優(yōu)選上述溶劑為乙酸乙酯、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亞砜。所用溶劑的量均以溶解反應(yīng)物即可。
[0011]優(yōu)選上述的肼解反應(yīng)的溫度為10?40°C，反應(yīng)時(shí)間為I?4h。
[0012]優(yōu)選所述的堿為碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉或叔丁醇鉀。
[0013]優(yōu)選加入堿反應(yīng)的時(shí)間20?30min。
[0014]優(yōu)選上述2-氰基異煙酸甲酯、水合肼、堿、4-氰基吡啶的摩爾比為是1:(I?3):(0.1?0.5):(1?1.5)0
[0015]優(yōu)選上述的成環(huán)反應(yīng)的溫度為60?80°C，反應(yīng)時(shí)間為2?10h。反應(yīng)時(shí)間隨溫度的增加而減少。
[0016]有益效果:
[0017]本發(fā)明通過改變投料順序:用2-氰基異煙酸甲酯，與水合肼反應(yīng)生成，2-氰基異煙酸酰肼，該步驟操作簡單，反應(yīng)收率高，所得中間體不經(jīng)純化直接與4-氰基吡啶在堿性條件下加熱反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后直接抽濾，得淡黃色固體，溶劑洗滌，即得產(chǎn)物托匹司他。與現(xiàn)有工藝相比，本發(fā)明方法工藝流程短，操作簡單，原料利用率高，生產(chǎn)成本低，具有更好的生產(chǎn)和實(shí)用價(jià)值。
【附圖說明】
[0018]圖1為實(shí)施例1所制備的托匹司他的核磁共振氫譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0019]實(shí)施例1:
[0020]將2-氰基異煙酸甲酯加入(487.lg，3mol)溶于IL乙醇中于反應(yīng)器中，室溫?cái)嚢?，滴加水合?187.9g，3moI)，然后升溫至40 °C攪拌4h，TLC檢測反應(yīng)(乙酸乙酯:石油醚=1: 2)，反應(yīng)完畢。再加入甲醇鈉(28g，0.5mol)，攪拌20min至溶解，然后加入化合物4-氰基吡啶(312.338，311101)，80°(:反應(yīng)1011，11(:檢測(乙酸乙酯:石油醚=1:4)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻常溫析晶，將析出固體過濾，用500ml乙醇清洗后，真空干燥得淡黃色粉末狀產(chǎn)物托匹司他405.5g，產(chǎn)率63:323.5?325.Tt^ES1-MSU/z): 249^+11] + /!! NMR(400MHz ,DMS0)515.41(s，lH)，8.92(d，J = 5.ΙΗζ,ΙΗ)，8.79(d，J = 5.9Hz，2H)，8.53(s，lH)，8.31(dd，J =5.1，1.6Hz，1H)，8.01 (dd，J = 4.5，1.5Hz，2H).所制備的托匹司他的核磁共振氫譜如圖1所不O
[0021]實(shí)施例2
[0022]將2-氰基異煙酸甲酯加入(487.lg，3mol)溶于IL甲醇于反應(yīng)器中，(TC攪拌，滴加水合肼(187.9g，3mol)，然后升溫至10°C攪拌Ih，TLC檢測反應(yīng)(乙酸乙酯:石油醚=1:2)，反應(yīng)完畢。再加入碳酸鉀(2078，1.511101)，攪拌201^11至溶解，然后加入化合物4-氰基吡啶(312.33g，3moI)，80°C反應(yīng)2h，TLC檢測(乙酸乙酯:石油醚=1:4)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻常溫析晶，將析出固體過濾，用500ml甲醇清洗后，真空干燥得淡黃色粉末狀產(chǎn)物托匹司他399.Sg，產(chǎn)率62.1:323.8?326.Tt^ES1-MSU/z):249[Μ+Η] + </Η NMR(400MHz ,DMS0)5l5.41(s，lH)，8.92(d，J = 5.ΙΗζ,ΙΗ)，8.79(d，J = 5.9Hz，2H)，8.53(s，lH)，8.31(dd，J = 5.1，1.6Hz,lH),8.01(dd ,J = 4.5,1.5Hz,2H)o
[0023]實(shí)施例3
[0024]將2-氰基異煙酸甲酯加入(487.lg，3mol)溶于IL乙酸乙酯中于反應(yīng)器中，室溫?cái)嚢?，滴加水合?187.9g，3mol)，然后升溫至30°C攪拌2h，TLC檢測反應(yīng)(乙酸乙酯:石油醚=1:2)，反應(yīng)完畢。再加入甲醇鈉(28g，0.5mol)，攪拌20min至溶解，然后加入化合物4-氰基吡啶(468g，4.5mol)，60°C反應(yīng)2h，TLC檢測(乙酸乙酯:石油醚=1:4)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻常溫析晶，將析出固體過濾，用500ml乙酸乙酯清洗后，真空干燥得淡黃色粉末狀產(chǎn)物托匹司他385.58，產(chǎn)率59.8%。1^:323.2?325.8。(:<^51-15(111/2):249[]\1+!1] +。1!1 NMR(400MHz ,DMSO)δ15.41(s,lH) ,8.92(d,J = 5.ΙΗζ,ΙΗ) ,8.79(d,J = 5.9Hz, 2Η) ,8.53( s,lH) ,8.31 (dd ,J =5.1,1.6Hz,1H),8.01 (dd,J = 4.5,1.5Hz,2H)ο
[0025]實(shí)施例4
[0026]將2-氰基異煙酸甲酯加入(487.18，3!1101)溶于11^，1二甲基甲酰胺中于反應(yīng)器中，O °C攪拌，滴加水合肼(563.9g，9moI)，然后升溫至20 V攪拌2h，TLC檢測反應(yīng)(乙酸乙酯:石油醚= 1:2)。再加入叔丁醇鉀(56g，0.5mol)，攪拌30min至溶解，然后加入化合物4-氰基吡啶(460g，4.5moI)，60°C反應(yīng)1h，TLC檢測(乙酸乙酯:石油醚=1:4)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻常溫析晶，將析出固體過濾，用500ml乙酸乙酯清洗后，真空干燥得淡黃色粉末狀產(chǎn)物托匹司他392.28，產(chǎn)率60.9%。1^:323.2?325.8。(:』51-]\^(111/2):249[]\?1] +。1!1 NMR(400MHz,DMS0)5l5.41(s,lH),8.92(d ,J = 5.1Hz,lH),8.79(d ,J = 5.9Hz,2H),8.53(s,lH),8.31(dd,J = 5.1,1.6Hz,lH),8.01(dd ,J = 4.5,1.5Hz,2H)o
[0027]實(shí)施例5
[0028]將2-氰基異煙酸甲酯加入(487.lg，3mol)溶于IL中二甲基亞砜于反應(yīng)器中，室溫?cái)嚢?，滴加水合?563.9g，9moI)，然后升溫至40 V攪拌2h，TLC檢測反應(yīng)(乙酸乙酯:石油醚=1:2)。再加入甲醇鈉(288，0.511101)，攪拌2()1^11至溶解，然后加入化合物4-氰基吡啶(468g，4.5moI)，80°C反應(yīng)1h，TLC檢測(乙酸乙酯:石油醚=1:4)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻常溫析晶，將析出固體過濾，用500ml二甲基亞砜清洗后，真空干燥得淡黃色粉末狀產(chǎn)物托匹司他352.68，產(chǎn)率54.8%。1^:323.2?325.8。(:<^51-15(111/2):249[]\1+!1] +。1!1 NMR(400MHz ,DMSO)δ15.41(s,lH) ,8.92(d,J = 5.ΙΗζ,ΙΗ) ,8.79(d,J = 5.9Hz, 2Η) ,8.53( s,lH) ,8.31 (dd ,J =5.1,1.6Hz,1H),8.01 (dd,J = 4.5,1.5Hz,2H)o
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一鍋法合成托匹司他的方法，其具體步驟如下:2-氰基異煙酸甲酯溶于溶劑，加入水合肼進(jìn)行肼解反應(yīng)，生成2-氰基異煙肼;然后再加入堿反應(yīng)，最后加入4-氰基吡啶成環(huán)反應(yīng)，經(jīng)純化后得托匹司他。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述溶劑為乙酸乙酯、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亞砜。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于所述的肼解反應(yīng)的溫度為10?40°C，反應(yīng)時(shí)間為I?4h。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于所述的堿為碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉或叔丁醇鉀。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于加入堿反應(yīng)的時(shí)間為20?30min。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于2-氰基異煙酸甲酯、水合肼、堿、4-氰基吡啶的摩爾比為是1: (I?3):(0.1?0.5): (I?1.5)。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的成環(huán)反應(yīng)的溫度為60?80°C，反應(yīng)時(shí)間為2?10h。
【文檔編號】C07D401/14GK106045979SQ201610620632
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年8月1日
【發(fā)明人】王德才, 高瑞, 黃民華, 范興風(fēng), 王鑫, 劉宗文
【申請人】南京工業(yè)大學(xué)