一種高純度艾普拉唑鈉的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種高純度艾普拉唑鈉的制備方法，包括下述步驟：1)將5?(1H?吡咯?1?基)?2?[[(4?甲氧基?3?甲基)?2?吡啶基]?甲基]?亞磺?；?1H?苯并咪唑粗品溶于有機(jī)溶劑，加入無機(jī)堿成鹽，過濾，制得5?(1H?吡咯?1?基)?2?[[(4?甲氧基?3?甲基)?2?吡啶基]?甲基]?亞磺?；?1H?苯并咪唑鹽(A)；2)將A溶于有機(jī)溶劑、使用酸調(diào)pH至弱堿性，制得高純度5?(1H?吡咯?1?基)?2?[[(4?甲氧基?3?甲基)?2?吡啶基]?甲基]?亞磺?；?1H?苯并咪唑(B)；3)將制得的B與含鈉化合物在含水溶劑中反應(yīng)，制備得到艾普拉唑鈉。
【專利說明】
一種高純度艾普拉唑鈉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及藥物制備領(lǐng)域，具體涉及艾普拉唑鈉的精制方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 在中國專利CN94191913.7中描述了 5-(1Η-吡咯-1-基)-2-[[(4_甲氧基-3-甲基)- 2-吡啶基]-甲基]-亞磺?；?1H-苯并咪唑的合成方法，該合成方法以氯仿為溶劑，間氯過 氧苯甲酸為氧化劑氧化5-(1Η-吡咯-1-基)-2-[[(4_甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-疏 基-1H-苯并咪唑制備5-(1Η-吡咯-1-基)-2-[[(4_甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞磺 ?；?1H-苯并咪唑。合成路線如下：
[0004] 然而，該路線在氧化過程中間容易發(fā)生過氧化的副反應(yīng)，導(dǎo)致生成過氧化磺酰化 物難以除去。目前的技術(shù)中，并沒有能有效去除雜質(zhì)、得到高純度艾普拉唑鈉鹽的制備方 法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供的是一種高收率、反應(yīng)條件易操控，并且環(huán)保的精制5-(1Η-吡咯-1-基)-2_[[ (4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞磺?；?1H-苯并咪唑鈉(艾普拉唑鈉） 的方法。
[0006] 為實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案，包括步驟：
[0007] (1)將5-(1Η-吡咯-1-基)-2-[[(4_甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞磺?；?1H-苯并咪唑粗品溶于有機(jī)溶劑A，加入無機(jī)喊成鹽，過濾，制得5-( 1H-吡略-1-基)_2_[ [ (4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞磺?；?1H-苯并咪唑鹽；
[0008] (2)將5-(1Η-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞磺酰基-1H-苯并咪唑鹽溶于有機(jī)溶劑B、使用pH調(diào)節(jié)劑酸調(diào)pH至弱堿性，制得高純度5-(1Η-吡咯-1-基)-2_[ [ (4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞磺?；?1H-苯并咪唑；
[0009] (3)將制得的高純度5-(1Η-吡咯-1-基)-2-[[(4_甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲 基]-亞磺?；?1H-苯并咪唑與含鈉化合物，在含水溶劑中反應(yīng)，制備得到艾普拉唑鈉。 [0010]具體合成路線如下：
[0012] 上述步驟⑴中所使用的有機(jī)溶劑A包括甲醇，乙醇，異丙醇，二甲苯，甲苯，四氫呋 喃，1，2_二氯乙烷，丙酮，乙醚，二氯甲烷，乙腈，二甲亞砜，N，N_二甲基乙酰胺中的一種或多 種。優(yōu)先選用甲醇，乙醇。
[0013] 上述步驟(1)中反應(yīng)溫度范圍為0-100°C。優(yōu)先選用室溫25°C。
[0014] 上述步驟（1)中所用無機(jī)堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰一種或多種。優(yōu)先 選用氫氧化鈉、氫氧化鉀。
[0015] 上述步驟⑵中所使用的有機(jī)溶劑B包括甲醇，乙醇，異丙醇，二甲苯，甲苯，四氫呋 喃，1，2_二氯乙烷，丙酮，乙醚，二氯甲烷，乙腈，二甲亞砜，N，N_二甲基乙酰胺中的一種或多 種。優(yōu)先選用乙醇。
[0016] 上述步驟(2)中反應(yīng)溫度范圍為0-100°C。優(yōu)先選用25°C。
[0017] 上述步驟⑵中調(diào)節(jié)pH至7.5-9.5，最優(yōu)為9.0; pH調(diào)節(jié)劑的酸可用苯甲酸、鹽酸、硫 酸、磷酸、硝酸、醋酸、氯乙酸、異辛酸、丁酸、甲基磺酸中的一種或多種，優(yōu)先選用醋酸乙醇 溶液。在本反應(yīng)中，pH的調(diào)節(jié)與調(diào)節(jié)速率十分重要，調(diào)酸后的pH值過高會導(dǎo)致有部分艾普拉 唑鈉鹽析出，降低產(chǎn)品產(chǎn)率;而pH值過低會導(dǎo)致降解產(chǎn)物生成，形成雜質(zhì)。醋酸與其他酸相 比，在調(diào)節(jié)pH值得過程中間不會產(chǎn)生因局部pH值過低而破壞艾普拉唑。
[0018] 本發(fā)明的精制方法可以有效的除去副反應(yīng)產(chǎn)生的過氧化磺?；?，使制得的5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4_甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞磺酰基-1H-苯并咪唑的產(chǎn) 品純度尚；精制工藝簡單易彳丁，收率尚；環(huán)保，對環(huán)境無污染。
[0019] 具體而言，本發(fā)明專利具有以下優(yōu)勢：
[0020] 1、產(chǎn)品質(zhì)量高。產(chǎn)品純度大于99.5%，可以有效去除5-(lH-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞磺酰基-lH-苯并咪唑制備過程中間產(chǎn)生的5-(lH-吡 咯-1-基)-2-[[(4_甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-磺?；?1H-苯并咪唑以及其他雜 質(zhì)。
[0021] 2、反應(yīng)條件溫和，操作簡單。在精制工藝中，反應(yīng)所需溫度為室溫，工藝操作簡單。
[0022] 3、綠色環(huán)保。精制過程沒有使用毒性大的試劑，使用的試劑對環(huán)境污染小，易于處 理。
[0023]因此，本發(fā)明專利可以有效的提高5-(1Η-吡咯-1-基)-2-[[(4_甲氧基-3-甲基)- 2-吡啶基]-甲基]-亞磺酰基-1H-苯并咪唑的質(zhì)量，具有實(shí)際應(yīng)用意義。 具體實(shí)施例
[0024] 實(shí)施例1:5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4_甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞磺酰 基-1H-苯并咪唑鉀鹽的制備
[0025] 250mL的三口燒瓶中加入甲醇（110mL)，氫氧化鉀(3. lg)，攪拌溶解澄清，之后加入 5-(1Η-吡咯-1-基)-2-[[(4_甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞磺?；?1H-苯并咪唑 (20g)，將混合物在25°C下攪拌18小時。將混合物過濾，濾餅用甲醇(20mL*2)洗滌，收集固體 在40°C下干燥4小時，得5-(1Η-吡咯-1-基)-2-[[(4_甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞 磺?；?1H-苯并咪唑鉀鹽(20.0 g)，收率:90%。
[0026] 實(shí)施例2:5-(1Η-吡咯-1-基)-2-[[(4_甲氧基-3-甲基)-2_吡啶基]-甲基]-亞磺酰 基-1H-苯并咪唑鈉鹽的制備
[0027] 250mL的三口燒瓶中加入有機(jī)溶劑A(110mL)，氫氧化鈉（2.2g)，攪拌溶解澄清，之 后加入5-(1Η-吡咯-1-基)-2-[[(4_甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞磺?；?1H-苯并 咪唑（20g)，將混合物在特定溫度下攪拌18小時。將混合物過濾，濾餅用甲醇(20mL*2)洗滌， 收集固體在40°C下干燥4小時，得5-(1Η-吡咯-1-基)-2-[[(4_甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]_ 甲基]-亞磺?；?1H-苯并咪唑鈉鹽，具體如表1所示：
[0028]表1:有機(jī)溶劑A、反應(yīng)溫度實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較
[0030] ~如上表所示，有機(jī)溶劑A優(yōu)選甲醇、乙醇，反應(yīng)溫度優(yōu)選25°C。
[0031] 實(shí)施例3:5-( 1H-吡咯-丄-基)-2-[[ (4-甲氧基-3-甲基)-2_吡啶基]-甲基]-亞磺酰 基-1H-苯并咪唑的制備
[0032] 在500mL的三口燒瓶中加入乙醇（200mL)，5-(lH-吡咯-1-基)-2-[[(4_甲氧基-3- 甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞磺酰基-1H-苯并咪唑鉀鹽（10g)，25°C下滴加10%醋酸乙醇溶 液調(diào)節(jié)pH值到9.0，靜置30分鐘后過濾，濾餅用乙醇水溶液(50 %，30mL*2)洗滌，之后在30 °C 下烘干的5-(1Η-吡咯-1-基)-2-[[(4_甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞磺?；?1H-苯 并咪唑(7.4g，白色固體），收率:82%，純度為99.2%。
[0033] 實(shí)施例4:5-(1Η-吡咯-1-基)-2-[[(4_甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞磺酰 基-1H-苯并咪唑的制備
[0034] 在500mL的三口燒瓶中加入有機(jī)溶劑B(200mL)，5-(lH-吡咯-1-基)-2-[[(4_甲氧 基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞磺?；?1H-苯并咪唑鉀鹽（10g)，25°C下滴加 pH調(diào)節(jié)劑， 調(diào)節(jié)pH值到9.0，靜置30分鐘后過濾，濾餅用乙醇水溶液(50 %，30mL*2)洗滌，之后在30 °C下 烘干的5-(1Η-吡咯-1-基)-2-[[(4_甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞磺酰基-1H-苯并 咪挫，具體如表2所示：
[0035]表2:有機(jī)溶劑B、pH調(diào)節(jié)劑實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較

[0037]如上表所示，有機(jī)溶劑B優(yōu)選乙醇，pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選醋酸乙醇溶液。
[0038] 實(shí)施例5: pH調(diào)節(jié)對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響
[0039] 在500mL的三口燒瓶中加入乙醇（200mL)，5-(lH-吡咯-1-基)-2-[[(4_甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞磺酰基-1H-苯并咪唑鈉鹽（10g)，室溫下滴加10%醋酸乙醇溶 液調(diào)節(jié)pH值，之后靜置30分鐘后過濾，濾餅用乙醇水溶液(50 %，30mL*2)洗滌，之后在30°C 下烘干的5-(1Η-吡咯-1-基)-2-[[(4_甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞磺?；?1H-苯 并咪唑(7.3g，白色固體），具體如表3所示：
[0040]表3:調(diào)節(jié)后pH值與實(shí)驗(yàn)結(jié)果的比較
[0043] 結(jié)論：由上表的結(jié)果可以看出，當(dāng)調(diào)節(jié)后的pH低至6.5時，產(chǎn)品產(chǎn)率及產(chǎn)品純度都 偏低；當(dāng)調(diào)節(jié)后的pH高至10.5時，產(chǎn)品的收率當(dāng)大幅度下降。而調(diào)節(jié)后的pH在7.5-9.5時，產(chǎn) 品的收率與產(chǎn)品的純度都在較優(yōu)的范圍內(nèi)，符合生產(chǎn)要求。
[0044] 實(shí)施例6艾普拉唑鈉鹽的制備
[0045] 取上述實(shí)施例4所制備得到的產(chǎn)物:5-(1Η-吡咯-1-基)-2-[[(4_甲氧基-3-甲基)_ 2-吡啶基]-甲基]-亞磺酰基-1H-苯并咪唑10.0g(0.0273mol)，加入50ml甲醇中，加入氫氧 化鈉1.09g(0.0273mol)，室溫?cái)嚢?小時，濃縮，加入正丁醇，加入異丙醚室溫結(jié)晶，所得產(chǎn) 品于60°C減壓干燥得白色結(jié)晶，即艾普拉唑鈉9.5g，收率:90 %，含量:99.8 %。
[0046] 實(shí)施例7艾普拉唑鈉鹽的制備
[0047] 取上述實(shí)施例5所制備得到的產(chǎn)物:5-(1Η-吡咯-1-基)-2-[[(4_甲氧基-3-甲基)_ 2-吡啶基]-甲基]-亞磺酰基-1H-苯并咪唑10.0g(0.0273mol)，加入50ml甲醇中，升溫至50 。(：，加入包含30% (重量）甲醇鈉的甲醇溶液4.92g(0.0273mol)，攪拌2小時，冷卻至0°C，過 濾，所得產(chǎn)品于60°C減壓干燥得白色結(jié)晶，即艾普拉唑鈉9.33g，收率:88 %，含量:99.9 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種高純度艾普拉唑鈉的制備方法，包括下述步驟： 1) 將5-(1Η-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞磺?；?1H-苯 并咪唑粗品溶于有機(jī)溶劑A，加入無機(jī)堿成鹽，過濾，制得5- (1 Η-P比略-1 -基)-2- [[(4-甲氧 基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞磺酰基-1H-苯并咪唑鹽； 2) 將5-(1Η-吡咯-1-基)-2-[[(4_甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞磺?；?1H-苯 并咪唑鹽溶于有機(jī)溶劑B、使用pH調(diào)節(jié)劑，酸調(diào)pH至弱堿性，制得高純度5-( 1H-吡咯-1-基)-2_[ [ (4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞磺酰基-1H-苯并咪唑； 3) 將制得的高純度5-(1Η-吡咯-1-基)-2-[[(4_甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亞 磺?；?1H-苯并咪唑與含鈉化合物在含水溶劑中反應(yīng)，制備得到艾普拉唑鈉。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1)中所使用的有機(jī)溶劑A包 括甲醇、乙醇、異丙醇、二甲苯、甲苯、四氫呋喃、1，2_二氯乙烷、丙酮、乙醚、二氯甲烷、乙腈、 二甲亞砜、N，N-二甲基乙酰胺中的一種或多種。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1)中所使用的有機(jī)溶劑A選 自甲醇、乙醇中的一種或兩種。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1)中所用無機(jī)堿選自氫氧化 鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰一種或多種。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1)中所用的無機(jī)堿為氫氧化 鈉。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2)中所使用的有機(jī)溶劑B包 括甲醇、乙醇、異丙醇、二甲苯、甲苯、四氫呋喃、1，2_二氯乙烷、丙酮、乙醚、二氯甲烷、乙腈、 二甲亞砜、N，N-二甲基乙酰胺中的一種或多種。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2)中所使用的有機(jī)溶劑B為 乙醇。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2)中調(diào)節(jié)pH至7.5-9.5。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2)中pH調(diào)節(jié)劑的酸可用苯甲 酸、鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、醋酸、氯乙酸、異辛酸、丁酸、甲基磺酸中的一種或多種。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2)中pH調(diào)節(jié)劑的酸為醋酸。
【文檔編號】C07D401/14GK106045975SQ201610307666
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年5月5日
【發(fā)明人】馮楊, 肖鴻, 李桂鋌, 李顯煥, 王蕊
【申請人】麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司, 珠海保稅區(qū)麗珠合成制藥有限公司