取代雜環(huán)化合物及其在藥物上的應用
【專利摘要】本發(fā)明涉及取代雜環(huán)化合物及其在藥物上的應用，具體提供一類新穎的取代雜環(huán)化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或前藥，以及它們的制備方法。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物，以及所述化合物或藥物組合物在治療與5?HT6受體有關的疾病，特別是阿爾茨海默癥中的用途。
【專利說明】
取代雜環(huán)化合物及其在藥物上的應用
技術(shù)領域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領域，具體涉及用于治療阿爾茨海默癥的化合物、包含所述 化合物的藥物組合物及其用途。特別地，本發(fā)明所述的化合物是可以作為5-HT6受體拮抗劑 的取代雜環(huán)化合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如焦慮、抑郁等均與神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)或血清素 的紊亂有關。作為腦中主要的調(diào)節(jié)性神經(jīng)遞質(zhì)，神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)的功能是通過被 稱為5-HTi，5-HT2，5-HT 3，5-HT4，5-HT5，5-HT6和5-HT7的大量受體家族介導的?；谀X中高水 平的5-HT 6受體mRNA，已經(jīng)提出5-HT6受體可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的病理學和治療中發(fā)揮 作用。具體而言，已經(jīng)確定5-HT 6選擇性配體對某些CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))病癥有潛在治療作 用，例如帕金森病、亨廷頓舞蹈病、焦慮癥、抑郁癥、躁狂抑郁癥、精神病、癲癇、強迫癥、偏頭 痛、阿爾茨海默癥(認知記憶增強）、睡眠障礙、進食障礙如食欲缺乏和食欲過盛、驚恐發(fā)作、 ADHD(注意力缺陷多動障礙）、注意力缺陷障礙、濫用藥物例如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并 二氮雜萆類引起的脫隱性腦綜合征、精神分裂癥以及與脊柱創(chuàng)傷或頭部損傷有關的病癥如 腦積水。預計所述化合物還可用于治療某些胃腸類疾病如功能性腸病。（參見例如Roth， B.L.等，J.Pharmacol .Exp.Ther.，268,1403-14120(1994)、Sibley，D.R.等，Mol， Pharmacol·，43，320-327(1993)、A·J·Sleight等，Neurotransmission，11，1_5(1995)和 Sleight，A.J.等，Serotonin ID Research Alert，1997,2(3)，115_118)〇
[0003] 研究發(fā)現(xiàn)，已知的5-HT6受體選擇性拮抗劑明顯地提高額葉皮質(zhì)中的谷氨酸和天 冬氨酸的水平，而不提高去甲腎上激素、多巴胺或5-HT的水平。這種在記憶和認知過程中注 意到的特定神經(jīng)化學物質(zhì)的選擇性升高強烈地表明了5-HT6配體在認知中的作用(Dawson， L.A.;Nguyen，H.Q.;Li，P.，British Journal of ?1^1'1]1&(3〇1〇區(qū)7,2000，130(1)，23-26)。用 已知的選擇性5 - Η T 6受體拮抗劑對動物的記憶和學習進行的研究有一些積極的效果 (Rogers,D.C.；Hatcher,P.D.；Hagan,J.J.,Society of Neuroscience，Abstracts，2000， 26,680)^-^6配體的相關潛在治療用途是治療兒童和成年人的注意力缺陷癥。因為5-HT 6 受體拮抗劑看起來提高了黑質(zhì)紋狀體多巴胺途徑的活性，以及因為ADHD與尾狀核中的異常 有關（Ernst，M; Zametkin，A· J · ;Matochik，J ·Η·; Jons，Ρ · A·; Cohen，R·M.，Journal of Neuroscience，1998,18(5) ,5901-5907)，所以，5-HT6受體拮抗劑可以治療注意力缺陷癥。 還已經(jīng)確定5-HT6受體拮抗劑是治療肥胖癥的潛在有用化合物。參見例如Bentley等， Br · J · Pharmac · 1999，增刊 126;Bentley等，J · Psychopharmacol · 1997，增刊A64:255 ;Wooley 等，Neuropharmacology 2001，41:210-129和W002098878。
[0004] 本發(fā)明提供了一類具有5-HT6受體拮抗劑活性的新化合物，具備較好的臨床應用 前景。與已有的同類化合物相比，本發(fā)明的化合物具有更好的藥效、藥代性質(zhì)和/或毒理特 性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明涉及一類取代的雜環(huán)化合物，與現(xiàn)有公開的化合物不同，其具有良好的5-HT6受體拮抗活性。并且，相較于現(xiàn)有的5-HT6受體拮抗劑，本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)新穎，性質(zhì)穩(wěn) 定，制備成本低，具有藥效學和藥代動力學優(yōu)勢，并且安全性良好，因此具備較好的臨床應 用前景。
[0006] 本發(fā)明化合物和包含所述化合物的藥物組合物對5-HT6受體有較好的親和作用， 用于治療與5-HT 6受體有關的疾病，特別是對阿爾茨海默癥有較好的治療效果。
[0007] 一方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的 立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或前 藥，
[0009] 其中：
[0010] =為單鍵或是雙鍵；
[0011] η為0、1、2或3;和
[0012 ] 各R1、R2、R3、R4、R5、R 6、R7和Cy具有本發(fā)明所述的含義。
[0013] 在一實施方案中，1^、1?2、1?3、1?4和1? 5各自獨立地為10、卩、(：1』匕1、-^，02、-0!1、-NRaR b、-C ( = 0) Rc、-S ( = 0) 2RC、-C ( = 0) NRaRb、-S ( = 0) 2NRaRb、Ci-C6烷基、C2-C 6烯基、C2-C6 炔 基、Ci-Cs烷氧基、&-C6烷硫基、（C3-C8環(huán)烷基)-(C〇-C 6亞烷基)-、（C2-C1Q雜環(huán)基)-(C〇-C6亞烷 基)-、（C 6-C1Q芳基)-(C〇-C6亞烷基)-或(&-&雜芳基)-(C〇-C 6亞烷基)-，其中所述&-〇5烷基、 C2_C6烯基、C2_C6炔基、Cl-C6烷氧基、Cl-C6燒硫基、（C3 _C8環(huán)烷基)_( C〇-C6亞烷基)_、（ C2_ClO雜 環(huán)基)_(Co-C6亞烷基)_、（C6 _Cio芳基)-(Co-C6亞烷基)_和(Ci-Cg雜芳基) _(Co-C6亞烷基)_獨 立任選地被一個或多個獨立選自0、？、(：1、8廣1、-^-從) 2、-順2、-0!1、-3!1、-(1)0!1、氧代（=0)、 &-C6烷基、Ci-Cs烷氧基Xi-Cs烷硫基或&-〇5烷氨基的取代基所取代;和各Ra、RWPR e具有如 本發(fā)明所述的含義。
[0014] 在一實施方案中，各R6和R7獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N〇2、-NH 2、-〇H、H：OOH、 Cl-C6烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、Cl-C6烷氧基、Cl -C6燒氛基、Cl-C6燒硫基、（C3_C8環(huán)烷基)_ (Co_C6亞烷基)-、（C2-C1Q 雜環(huán)基)-(C〇-C6 亞烷基)-、（C6-C1Q 芳基)-(C〇-C6 亞烷基)-或(&-C9 雜 芳基）-(C〇-C6亞烷基)-，其中所述&-(：6烷基、C2_C 6烯基、C2_C6炔基、&-C6烷氧基、&-C6烷氨 基、Cl -C6燒硫基、（C3_C8環(huán)烷基)_(C〇-C6亞烷基) _、（C2_ClQ雜環(huán)基)-(C〇-C6亞烷基) _、（C6_ClO 芳基)-(C〇-C6亞烷基)_和(Q-C9雜芳基)-(C〇-C6亞烷基)_獨立任選地被一個或多個獨立選 自 D、F、Cl、Br、I、-CN、-N〇2、-NH2、-OH、-SH、-C00H、氧代（=0)、Ci-C6烷基、Ci-C 6烷氧基、Ci-C6 烷硫基或&-〇5烷氨基的取代基所取代。
[0015] 在一實施方案中，Cy為C3_C6環(huán)烷基或是4-7個環(huán)原子組成的雜環(huán)基，其中所述C3-C 6環(huán)烷基和4-7個環(huán)原子組成的雜環(huán)基獨立任選地被一個或多個獨立選自D、F、Cl、Br、I、_ ^-吣2、-011、-5!1、-冊3妒、-(：(=0)1^、-5(=0)21^、-(：(=0)冊3妒、-5(=0)2順叩 |3、氧代（=0)、 Q-C6烷基、Ci-Cs烷氧基、Ci-Cs鹵代烷基、Ci-Cs鹵代烷氧基、Ci-Cs烷硫基、（C3-C8環(huán)烷基）-(Co_C 6亞烷基)-、（C2-C1Q 雜環(huán)基)-(C〇-C6 亞烷基)-、（C6-C1Q 芳基)-(C〇-C6 亞烷基)-或(&-C9 雜 芳基)-(C〇-C6亞烷基)-的取代基所取代;和各Ra、妒和1^具有如本發(fā)明所述的含義。
[0016] 在一實施方案中，各獨立地為mci-cs烷基、c2-c6烯基、c2-c 6炔基、 Ci-c6鹵代烷基、&-C6烷氧基、&-C6鹵代烷氧基、（c3-c 8環(huán)烷基)_ (c『c6亞烷基)_、（ c2-c1〇雜 環(huán)基)_(Co-C6亞烷基) _、（ C6_Cio芳基)-(Co-C6亞烷基)_或(Ci -Cg雜芳基)_(Co-C6亞烷基)_。
[0017] 在一實施方案中，R1、R2、R3、R4和 R5 各自獨立地為Η、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N〇2、-OH、-NRaRb、-C ( = 0) Rc、-S ( = 0) 2RC、_C ( = 0) NRaRb、-S ( = 0) 2NRaRb、C1-C4 烷基、C2-C4烯基、C2-C4 炔 基、&-C4烷氧基、&-C4烷硫基、（C3-C6環(huán)烷基)-(C〇-C4亞烷基)-、（C 2-C6雜環(huán)基)-(C〇-C4亞烷 基)-、（C6-C1Q芳基)-(C〇-C4亞烷基)-或(&-C5雜芳基)-(C〇-C4亞烷基)-，其中所述&_〇4烷基、 。2 _。4烯基、。2_。4炔基、Cl-C4烷氧基、Cl-C4燒硫基、（。3 _。6環(huán)烷基)_ ( C『C4亞烷基)_、（。2_。6雜 環(huán)基)-(C0-C4亞烷基)-、（C 6-C1Q芳基)-(C0-C4亞烷基)-和(&-C5雜芳基)-(C0-C4亞烷基)-獨 立任選地被一個或多個獨立選自0、？、(：1、8廣1、-^-從) 2、-順2、-0!1、-3!1、-(1)0!1、氧代（=0)、 &-C4烷基、Ci-C4烷氧基、Ci-C4烷硫基或&-〇4烷氨基的取代基所取代;和各R a、RWPRe具有如 本發(fā)明所述的含義。
[0018] 在一實施方案中，R1、R2、R3、R4和 R5 各自獨立地為!1、0、卩、(：1、8^1、-^402、-0!1、-順2、，(013) 2、-(：(=0)013、-(：(=0)0!1、-(：(=0)0013、-(：0順 2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲 氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、-CF3或-0CF3。
[0019] 在一實施方案中，各R6和R7獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N〇2、-NH 2、-〇H、H：OOH、 Cl-C4烷基、C2_C4烯基、C2_C4炔基、Cl-C4烷氧基、Cl -C4燒氛基、Cl-C4燒硫基、（C3_C6環(huán)烷基)_ (C0-C4亞烷基)-、（c2-c6 雜環(huán)基)-(C0-C4亞烷基)-、（C6-C1Q 芳基)-(C0-C4亞烷基)-或(&_(：5雜 芳基)-(C0-C4亞烷基)-，其中所述&-〇4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、&-C4烷氧基、&-C4烷氨 基、Cl -C4燒硫基、（C3_C6環(huán)烷基)_ ( C〇-C4亞烷基)_、（ C2_C6雜環(huán)基)_ ( C〇-C4亞烷基)_、（ C6_ClO 芳基)-(C〇-C4亞烷基)-和(Ci-Cs雜芳基)-(C〇-C4亞烷基)-獨立任選地被一個或多個獨立選 自 D、F、Cl、Br、I、-CN、-N〇2、-NH2、-OH、-SH、-C00H、氧代（=0)、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4 烷硫基或&-(： 4烷氨基的取代基所取代;和各1^、妒和1^具有如本發(fā)明所述的含義。
[0020] 在一實施方案中，各儼、0和1?。獨立地為!1、-〇!1、(：1-〇4烷基、(： 2-〇4烯基、(：2-〇4炔基、 CrC4鹵代烷基、CrC4烷氧基、CrC4鹵代烷氧基、（〇3_〇6環(huán)烷基）_(C『C4亞烷基） _、（C2_C6雜環(huán) 基)-(C〇_C4亞烷基)-、（C6-C 1Q芳基)-(C〇_C4亞烷基)-或(&-C5雜芳基)-(C〇_C4亞烷基)-。
[0021] 在一實施方案中，各R6和R7獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N〇2、-NH 2、-〇H、H：OOH、 甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲 丁氧基或叔丁氧基。
[0022] 在一實施方案中，各Ra、R4PR。獨立地為H、-〇H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧 基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基或苯基。
[0023]在一實施方案中，Cy為以下子結(jié)構(gòu)式：
[0025] 其中，Q為CH或N;
[0026] E 和Μ各自獨立地為-CH2-、-CHRX-、-C ( = 0) -、-NH-、-NRy-、-0-、-S-、-S ( = 0)-或-S (=〇)2_;
[0027] t 為0、1、2或 3;
[0028] r 為0或1;和
[0029] 各Rx和Ry具有如本發(fā)明所述的含義。
[0030]在一實施方案中，各Rx和Ry獨立地為D、F、C1、Br、I、-CN、-N〇2、-OH、-SH、-NR aRb、-C (=0)Rc、-S( =0)2Rc、-C( =0)NRaRb、-S( =0)2順3妒、&-〇4 烷基、&-C4 烷氧基、&-C4 鹵代烷基、 Cl-C4鹵代烷氧基、Cl-C4燒硫基、（〇3_〇6環(huán)烷基） _( C『C4亞烷基）_、（ C2_C6雜環(huán)基）_(C『C4亞燒 基)-、（C6-C 1Q芳基)-(C〇-C4亞烷基)-或(&-C5雜芳基)-(C〇-C4亞烷基)-。
[0031]在一實施方案中，Cy為以下子結(jié)構(gòu)式：
[0034]其中，各Rx和Ry具有如本發(fā)明所述的含義。
[0035] 在一實施方案中，各Rx和Ry獨立地為D、F、Cl、Br、I、-CN、-N〇2、-OH、-SH、-NH 2、-N (CH3)2、-C(=0)CH3、-C(=0)0H、-C( = 0)0CH3、-C0NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、硫雜環(huán)丁基、吡咯烷基 或四氫呋喃基。
[0036] 在一實施方案中，本發(fā)明所述的化合物，其為具有下列之一結(jié)構(gòu)的化合物或具有 下列之一結(jié)構(gòu)的化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn) 物、藥學上可接受的鹽或前藥：

[0039] 另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本發(fā)明的化合物。
[0040] 在一實施方案中，本發(fā)明所述的藥物組合物，進一步包含藥學上可接受的載體、賦 形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或它們的任意組合。
[0041] 在一實施方案中，本發(fā)明所述的藥物組合物，其進一步包含附加治療劑，所述附加 治療劑為治療阿茨海默癥的藥物、治療神經(jīng)病癥的藥物或它們的組合。
[0042] 在一實施方案中，本發(fā)明所述的附加治療劑為多奈哌齊（donepezil)、納美芬 (nalmefene)、利培酮（risperidone)、維他命E(Vitamin E)、AVN_211、AVN_101、RP_5063、 tozadenant、PRX_3140、intepirdine、i da lopirdine、他克林（tacrine)、卡巴拉汀 (rivastigmine)、加蘭他敏（galantamine)、美金剛(memantine)、米他扎平(Mirtazapine)、 文拉法辛（代111&€&1；[116)、去郁敏（(16 8丨。^111；[116)、去甲替林（1101'1：1^。七71；[116)、唑吡坦 (zolpidem)、佐匹克?。▃opiclone)、尼麥角林(nicergoline)、吡拉西坦(piracetam)、司來 吉蘭(selegiline)、己酮可可堿(pentoxifylline)或它們的任意組合。
[0043] 另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物或藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥 物用于預防、治療或減輕與5-HT6受體有關的疾病。
[0044] 在一實施方案中，本發(fā)明涉及與5-HT6受體有關的疾病為CNS病癥。
[0045] 在一實施方案中，本發(fā)明涉及與5-HT6受體有關的疾病為CNS病癥，其中所述的CNS 病癥為ADHD、焦慮、與精神緊張相關的疾病、精神分裂癥、強迫觀念與行為障礙、躁狂抑郁 癥、神經(jīng)病癥、記憶障礙、注意力缺陷障礙、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化、阿爾茨海默癥或 亨廷頓舞蹈病。
[0046] 在另一實施方案中，本發(fā)明涉及與5-HT6受體有關的疾病為胃腸道病癥。
[0047] 在另一實施方案中，本發(fā)明涉及與5-HT6受體有關的疾病為肥胖癥。
[0048] 本發(fā)明另一方面涉及式(I)所示的化合物的制備、分離和純化的方法。
[0049] 本發(fā)明的任一方面的任一實施方案，可以與其它實施方案進行組合，只要它們不 會出現(xiàn)矛盾。此外，在本發(fā)明任一方面的任一實施方案中，任一技術(shù)特征可以適用于其它實 施方案中的該技術(shù)特征，只要它們不會出現(xiàn)矛盾。
[0050] 前面所述內(nèi)容只概述了本發(fā)明的某些方面，但并不限于這些方面。這些方面及其 他方面的內(nèi)容將在下面作更加具體完整的描述。本說明書中的所有參考文獻通過整體引用 于此。
[0051 ]本發(fā)明詳細說明書 [0052] 定義和一般術(shù)語
[0053]現(xiàn)在詳細描述本發(fā)明的某些實施方案，其實例由隨附的結(jié)構(gòu)式和化學式說明。本 發(fā)明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術(shù)方案，它們均包括在如權(quán)利要求定義的本發(fā)明 范圍內(nèi)。本領域技術(shù)人員應認識到，許多與本文所述類似或等同的方法和材料能夠用于實 踐本發(fā)明。本發(fā)明絕不限于本文所述的方法和材料。在所結(jié)合的文獻、專利和類似材料的一 篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下(包括但不限于所定義的術(shù)語、術(shù)語應用、所描述 的技術(shù)，等等），以本申請為準。
[0054] 應進一步認識到，本發(fā)明的某些特征，為清楚可見，在多個獨立的實施方案中進行 了描述，但也可以在單個實施例中以組合形式提供。反之，本發(fā)明的各種特征，為簡潔起見， 在單個實施方案中進行了描述，但也可以單獨或以任意適合的子組合提供。
[0055] 除非另外說明，本發(fā)明所使用的所有科技術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領域技術(shù)人員的 通常理解相同的含義。本發(fā)明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體并入本發(fā) 明。
[0056] 除非另外說明，應當應用本文所使用的下列定義。出于本發(fā)明的目的，化學元素與 元素周期表CAS版，和《化學和物理手冊》，第75版，1994一致。此外，有機化學一般原理可參 考"Organic Chemistry"，Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999, 和"March's Advanced Organic Chemistry''by Michael B.Smith and Jerry March,John Wi ley&Sons，New York: 2007中的描述，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。
[0057]除非另有說明或者上下文中有明顯的沖突，本文所使用的冠詞"一"、"一個(種)" 和"所述"旨在包括"至少一個"或"一個或多個"。因此，本文所使用的這些冠詞是指一個或 多于一個(即至少一個)賓語的冠詞。例如，"一組分"指一個或多個組分，即可能有多于一個 的組分被考慮在所述實施方案的實施方式中采用或使用。
[0058] 本發(fā)明所使用的術(shù)語"患者"是指人(包括成人和兒童)或者其他動物。在一些實施 方案中，"患者"是指人。
[0059] 術(shù)語"包含"為開放式表達，即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其他方面的 內(nèi)容。
[0060] 術(shù)語"立體異構(gòu)體"是指具有相同化學構(gòu)造，但原子或基團在空間上排列方式不同 的化合物。立體異構(gòu)體包括對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體）、幾何異 構(gòu)體(順/反)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，等等。
[0061 ]術(shù)語"手性"是具有與其鏡像不能重疊性質(zhì)的分子;而"非手性"是指與其鏡像可以 重疊的分子。
[0062] 術(shù)語"對映異構(gòu)體"是指一個化合物的兩個不能重疊但互成鏡像關系的異構(gòu)體。
[0063] 術(shù)語"外消旋物"或"外消旋混合物"是指缺少光學活性的兩個對映異構(gòu)體的等摩 爾混合物。
[0064] 術(shù)語"非對映異構(gòu)體"是指有兩個或多個手性中心并且其分子不互為鏡像的立體 異構(gòu)體。非對映異構(gòu)體具有不同的物理性質(zhì)，如熔點、沸點、光譜性質(zhì)和反應性。非對映異構(gòu) 體混合物可通過高分辨分析操作如電泳和色譜，例如HPLC來分離。
[0065] 本發(fā)明所使用的立體化學定義和規(guī)則一般遵循S. P. Parker，Ed.，McGraw-Hi 11 Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hi11 Book Company ,New York；and Eliel，E.and Wilen，S，"Stereochemistry of Organic Compounds" John Wiley&Sons， Inc，New York，1994。許多有機化合物以光學活性形式存在，即它們具有使平面偏振光的平 面發(fā)生旋轉(zhuǎn)的能力。在描述光學活性化合物時，使用前綴D和L或R和S來表示分子關于其一 個或多個手性中心的絕對構(gòu)型。前綴d和1或(+ )和(_)是用于指定化合物所致平面偏振光旋 轉(zhuǎn)的符號，其中（_)或1表示化合物是左旋的。前綴為(+ )或d的化合物是右旋的。一種具體的 立體異構(gòu)體是對映異構(gòu)體，這種異構(gòu)體的混合物稱作對映異構(gòu)體混合物。對映異構(gòu)體的50: 50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，當在化學反應或過程中沒有立體選擇性或立體特 異性時，可出現(xiàn)這種情況。
[0066] 本發(fā)明公開化合物的任何不對稱原子(例如，碳等)都可以以外消旋或?qū)τ丑w富集 的形式存在，例如(R)_、（S)_或(R，S)_構(gòu)型形式存在。在某些實施方案中，各不對稱原子在 (R)-或（S)-構(gòu)型方面具有至少50%對映體過量，至少60%對映體過量，至少70%對映體過 量，至少80 %對映體過量，至少90 %對映體過量，至少95 %對映體過量，或至少99 %對映體 過量。
[0067] 依據(jù)起始物料和方法的選擇，本發(fā)明化合物可以以可能的異構(gòu)體中的一個或它們 的混合物，例如外消旋體和非對應異構(gòu)體混合物(這取決于不對稱碳原子的數(shù)量)的形式存 在。光學活性的(R)_或（S)-異構(gòu)體可使用手性合成子或手性試劑制備，或使用常規(guī)技術(shù)拆 分。如果化合物含有一個雙鍵，取代基可能為E或Z構(gòu)型；如果化合物中含有二取代的環(huán)烷 基，環(huán)烷基的取代基可能有順式或反式構(gòu)型。
[0068]所得的任何立體異構(gòu)體的混合物可以依據(jù)組分物理化學性質(zhì)上的差異被分離成 純的或基本純的幾何異構(gòu)體，對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，例如，通過色譜法和/或分步結(jié)晶 法。
[0069] 術(shù)語"互變異構(gòu)體"或"互變異構(gòu)形式"是指具有不同能量的可通過低能皇（low energy barrier)互相轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。若互變異構(gòu)是可能的（如在溶液中），則可以達到 互變異構(gòu)體的化學平衡。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體(protontautomer)(也稱為質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異 構(gòu)體(prototropic tautomer))包括通過質(zhì)子迀移來進行的互相轉(zhuǎn)化，如酮-稀醇異構(gòu)化和 亞胺-稀胺異構(gòu)化。價鍵互變異構(gòu)體(valence tautomer)包括通過一些成鍵電子的重組來 進行的互相轉(zhuǎn)化。酮-烯醇互變異構(gòu)的具體實例是戊烷-2,4-二酮和4-羥基戊-3-烯-2-酮互 變異構(gòu)體的互變?；プ儺悩?gòu)的另一個實例是酚-酮互變異構(gòu)。酚-酮互變異構(gòu)的一個具體實 例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)_酮互變異構(gòu)體的互變。除非另外指出，本發(fā)明化合物的所有 互變異構(gòu)體形式都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0070] 術(shù)語"任選"或"任選地"是指隨后描述的事件或情形可以但不一定出現(xiàn)，并且該描 述包括其中所述事件或情形出現(xiàn)的情況以及其中它不出現(xiàn)的情況。例如，"任選的鍵"是指 該鍵可以存在或可以不存在，并且該描述包括單鍵、雙鍵或三鍵。
[0071] 術(shù)語"不飽和"或"不飽和的"表示部分含有一個或多個不飽和度。
[0072] 像本發(fā)明所描述的，本發(fā)明的化合物可以任選地被一個或多個取代基所取代，如 上面的通式化合物，或者像實施例里面特殊的例子，子類，和本發(fā)明所包含的一類化合物。 應了解"任選取代的"這個術(shù)語與"取代或未取代的"這個術(shù)語可以交換使用。一般而言，術(shù) 語"取代"或"取代的"表示所給結(jié)構(gòu)中的一個或多個氫原子被具體取代基所取代。除非其他 方面表明，一個任選的取代基團可以在基團各個可取代的位置進行取代。當所給出的結(jié)構(gòu) 式中不只一個位置能被選自具體基團的一個或多個取代基所取代，那么取代基可以相同或 不同地在各個位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，D、F、Cl、Br、I、-CN、-N0 2、-NH2、_0H、氧代（=0)、駿基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、燒氣基、燒硫基、鹵代烷基、鹵代燒氧 基、羥基取代的烷基、羥基取代的鹵代烷基、羥基取代的烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳 基、芳氧基、雜芳氧基、羥基取代的烷基-C( =〇)-、烷基-c( =〇)-、烷基-s(=〇)-、烷基-s(= 0)2-、羥基取代的烷基-s(=o)-、羥基取代的烷基-s(=0)2-，等等。
[0073] 另外，需要說明的是，除非以其他方式明確指出，在本發(fā)明中所采用的描述方式 "各…獨立地為"與"…各自獨立地為"和"…獨立地為"可以互換，均應做廣義理解，其既可 以是指在不同基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響，也可以表示在相 同的基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響。例如，結(jié)構(gòu)式"_NR aRb "和結(jié) 構(gòu)式"_C( =0)NRaRb "兩者之間RlPRb的具體選項互相之間不受影響。
[0074] 在本說明書的各部分，本發(fā)明公開化合物的取代基按照基團種類或范圍公開。特 別指出，本發(fā)明包括這些基團種類和范圍的各個成員的每一個獨立的次級組合。例如，術(shù)語 "&-C6烷基，，特別指獨立公開的甲基、乙基、C 3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
[0075] 在本發(fā)明的各部分，描述了連接取代基。當該結(jié)構(gòu)清楚地需要連接基團時，針對該 基團所列舉的馬庫什變量應理解為連接基團。例如，如果該結(jié)構(gòu)需要連接基團并且針對該 變量的馬庫什基團定義列舉了 "烷基"或"芳基"，則應該理解，該"烷基"或"芳基"分別代表 連接的亞烷基基團或亞芳基基團。
[0076]本發(fā)明使用的術(shù)語"烷基"或"烷基基團"，表示含有1至20個碳原子，飽和的直鏈或 支鏈一價烴基基團，其中，所述烷基基團可以任選地被一個或多個本發(fā)明描述的取代基所 取代。除非另外詳細說明，烷基基團含有1-20個碳原子。在一實施方案中，烷基基團含有1-12個碳原子;在另一實施方案中，烷基基團含有1-6個碳原子;在又一實施方案中，烷基基團 含有1-4個碳原子;還在一實施方案中，烷基基團含有1-3個碳原子。
[0077] 烷基基團的實例包含，但并不限于，甲基(Me、_CH3)，乙基(Et、_CH 2CH3)，正丙基(11_ Pr、-CH2CH2CH3)，異丙基（i_Pr、-CH(CH3)2)，正丁基（n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，異丁基（i_Bu、-(：!1 2(^((：!13)2)，仲丁基（8-811、-(：!1((：!13)(：!1 2(：!13)，叔丁基（七-811、-(：((：!13)3)，正戊基（-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基（-CH( CH3) CH2CH2CH3)，3-戊基（-CH( CH2CH3) 2)，2-甲基-2-丁基（-C (CH3) 2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基（-CH( CH3) CH( CH3) 2)，3-甲基-1 -丁基（-CH2CH2CH( CH3) 2)，2-甲 S-1-TS(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，ESS(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-eS(-CH(CH3) CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C (CH3) 2CH2CH2CH3)，3-甲 基-2-戊基(-CH(CH3) CH( CH3) CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH( CH3) CH2CH( CH3) 2)，3-甲基-3-戊 基（-C(CH3) (CH2CH3) 2)，2-甲基-3-戊基（-CH(CH2CH3) CH( CH3) 2)，2，3-二甲基-2-丁基（-C (CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH 3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
[0078]術(shù)語"亞烷基"表示從飽和的直鏈或支鏈烴基中去掉兩個氫原子所得到的飽和的 二價烴基基團。除非另外詳細說明，亞烷基基團含有1-12個碳原子。在一實施方案中，亞烷 基基團含有1-6個碳原子;在另一實施方案中，亞烷基基團含有1-4個碳原子;在又一實施方 案中，亞烷基基團含有1-3個碳原子;還在一實施方案中，亞烷基基團含有1-2個碳原子。這 樣的實例包括亞甲基(-CH 2-)，亞乙基(-CH2CH2-)，亞異丙基(-CH(CH3)CH 2_)，等等。所述亞烷 基基團任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。
[0079]術(shù)語"烯基"表示含有2-12個碳原子的直鏈或支鏈一價烴基，其中至少有一個不飽 和位點，即有一個碳-碳sp2雙鍵，其中，所述烯基基團任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的 取代基所取代，其包括"c i s"和"trans"的定位，或者?"和"Z"的定位。
[0080]術(shù)語"炔基"表示含有2-12個碳原子的直鏈或支鏈一價烴基，其中至少有一個不飽 和位點，即有一個碳-碳sp三鍵，其中，所述炔基基團任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的 取代基所取代。
[0081 ]術(shù)語"雜原子"表示一個或多個氧(0)，硫(S)，氮(N)，磷(P)或硅(Si)，包括氮(N)， 硫(S)和磷(P)任何氧化態(tài)的形式;伯、仲、叔胺和季銨鹽的形式;或者雜環(huán)中氮原子上的氫 被取代的形式，例如，N(像3，4-二氫-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
[0082]術(shù)語"鹵素"和"鹵代"是指氟(F)、氯(C1)、溴(Br)或碘(I)。
[0083]術(shù)語"鹵代烷基"、"鹵代烯基"或"鹵代烷氧基"表示烷基、烯基或烷氧基基團被一 個或多個鹵素原子所取代，其中烷基、烯基和烷氧基基團具有本發(fā)明所述的含義，這樣的實 例包含，但并不限于，二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、2,2,2_三氟乙氧基、2,2,3,3_四氟 丙氧基，等等。所述鹵代烷基、鹵代烯基或鹵代烷氧基基團任選地被一個或多個本發(fā)明所描 述的取代基所取代。
[0084]術(shù)語"烷氧基"表示烷基基團通過氧原子與分子其余部分相連，其中烷基基團具有 如本發(fā)明所述的含義。除非另外詳細說明，所述烷氧基基團含有1-12個碳原子。在一實施方 案中，烷氧基基團含有1-6個碳原子;在另一實施方案中，烷氧基基團含有1-4個碳原子;在 又一實施方案中，烷氧基基團含有1-3個碳原子。所述烷氧基基團任選地被一個或多個本發(fā) 明描述的取代基所取代。
[0085] 烷氧基基團的實例包括，但并不限于，甲氧基（Me0、-0CH3)，乙氧基（Et0、_ OCH2CH3)，1-丙氧基（n-PrO、n-丙氧基、-〇CH2CH2CH3)，2-丙氧基（i-PrO、i-丙氧基、-0CH (CH3)2)，1_丁氧基（n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2 -甲基丙氧基（i-BuO、i-丁氧 基、-OCH2CH(CH3)2)，2 -丁氧基（s-BuO、s-丁氧基、-0CH(CH3)CH2CH3)，2 -甲基丙氧基（t-1?110、1:-丁氧基、-0(](〇13)3)，1 _戊氧基（11-戊氧基、-0〇12〇12〇12〇12〇13)，2-戊氧基（ -0〇1(〇13) 〇12〇12〇13)，3-戊氧基（-0〇1(〇12〇13)2)，2 -甲基-2-丁氧基（-0〇(〇13)2〇12〇13)，3 -甲基-2-丁 氧基（-0〇1(〇13)〇1(〇1 3)2)，3-甲基-1-丁氧基（-0〇12〇12〇1(〇1 3)2)，2-甲基-1-丁氧基（-0CH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
[0086] 術(shù)語"烷硫基"是指&-C6直鏈或支鏈的烷基通過硫原子與分子其余部分相連。
[0087] 術(shù)語"烷氨基"或"烷基氨基"包括"N-烷基氨基"和"N，N-二烷基氨基"，其中氨基基 團分別獨立地被一個或兩個烷基基團所取代，其中烷基基團具有如本發(fā)明所述的含義。 [0088]術(shù)語"環(huán)烷基"表示含有3-12個碳原子的，單價或多價的飽和單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)體 系。在一實施方案中，環(huán)烷基包含3-10個碳原子;在另一實施方案中，環(huán)烷基包含3-8個碳原 子;在又一實施方案中，環(huán)烷基包含3-6個碳原子。環(huán)烷基基團的實例包括，但不限于，環(huán)丙 基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，等等。所述環(huán)烷基基團任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取 代基所取代。
[0089]術(shù)語"雜環(huán)基"和"雜環(huán)"在此處可交換使用，都是指包含3-12個環(huán)原子的單環(huán)、雙 環(huán)或三環(huán)體系，其中環(huán)上一個或多個原子獨立地被雜原子所替換，所述雜原子具有如本發(fā) 明所述的含義，環(huán)可以是完全飽和的或包含一個或多個不飽和度，但一個芳香性環(huán)都不能 有。所述雜環(huán)基基團任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。
[0090] 雜環(huán)基可以是碳基或雜原子基。其中環(huán)的-CH2-基團任選地被-C(=0)_替代，環(huán)的 硫原子任選地被氧化成S-氧化物，環(huán)的氮原子任選地被氧化成N-氧化合物。
[0091] 在一實施方案中，雜環(huán)基為4-7個環(huán)原子組成的雜環(huán)基，是指包含4-7個環(huán)原子的 飽和或部分不飽和的環(huán)，其中至少一個環(huán)原子選自氮、硫和氧原子。4-7個環(huán)原子組成的雜 環(huán)基的實例包括，但不限于，氮雜環(huán)丁基，氧雜環(huán)丁基，硫雜環(huán)丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基， 3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫噻吩 基，二氫噻吩基，1，3-二氧環(huán)戊基，二硫環(huán)戊基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡 喃基，四氫噻喃基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高 哌嗪基，高哌啶基，氧雜環(huán)庚烷基，硫雜環(huán)庚烷基，氧氮雜草基，二氮雜萆基，硫氮雜草基，等 等。雜環(huán)基中-CH 2-基團被-C(=0)_替代的實例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1， 3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3，5-二氧代哌啶基、嘧啶二酮基，等等。雜環(huán)基中硫原子被氧化的 實例包括，但不限于，環(huán)丁砜基、硫代嗎啉基1，1_二氧化物，等等。所述的4-7個環(huán)原子組成 的雜環(huán)基基團任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。
[0092] 在另一實施方案中，雜環(huán)基為4個環(huán)原子組成的雜環(huán)基，是指包含4個環(huán)原子的飽 和或部分不飽和的單環(huán)，其中至少一個環(huán)原子選自氮、硫和氧原子。4個環(huán)原子組成的雜環(huán) 基的實例包括，但不限于，氮雜環(huán)丁基，氧雜環(huán)丁基，硫雜環(huán)丁基，等等。所述的4個環(huán)原子組 成的雜環(huán)基基團任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。
[0093] 在另一實施方案中，雜環(huán)基為5個環(huán)原子組成的雜環(huán)基，是指包含5個環(huán)原子的飽 和或部分不飽和的單環(huán)，其中至少一個環(huán)原子選自氮、硫和氧原子。5個環(huán)原子組成的雜環(huán) 基的實例包括，但不限于，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉 基，咪唑烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫噻吩基，二氫噻吩基，1，3-二氧環(huán)戊基，二硫環(huán) 戊基，等等。雜環(huán)基中-CH 2-基團被-C(=0)_替代的實例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、 氧代-1，3-噻唑烷基，等等。雜環(huán)基中硫原子被氧化的實例包括，但不限于，環(huán)丁砜基，等等。 所述的5個環(huán)原子組成的雜環(huán)基基團任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。
[0094] 在另一實施方案中，雜環(huán)基為6個環(huán)原子組成的雜環(huán)基，是指包含6個環(huán)原子的飽 和或部分不飽和的單環(huán)，其中至少一個環(huán)原子選自氮、硫和氧原子。6個環(huán)原子組成的雜環(huán) 基的實例包括，但不限于，四氫吡喃基，二氫吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氫噻喃基，哌 啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，等等。雜環(huán)基中-ch 2-基 團被_C(=0)_替代的實例包括，但不限于，2-哌啶酮基、3，5_二氧代哌啶基、嘧啶二酮基，等 等。雜環(huán)基中硫原子被氧化的實例包括，但不限于，硫代嗎啉基1，1_二氧化物，等等。所述的 6個環(huán)原子組成的雜環(huán)基基團任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。
[0095] 術(shù)語"芳基"表示含有6-14個環(huán)原子，或6-12個環(huán)原子，或6-10個環(huán)原子的單環(huán)、雙 環(huán)和三環(huán)的碳環(huán)體系，其中至少一個環(huán)是芳香族的。
[0096] 術(shù)語"雜芳基"表示含有5-12個環(huán)原子，或5-10個環(huán)原子，或5-6個環(huán)原子的單環(huán)、 雙環(huán)和三環(huán)體系，其中至少一個環(huán)是芳香族的，且至少一個環(huán)包含一個或多個雜原子。
[0097] 本發(fā)明所使用的術(shù)語"前藥"，代表一個化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式(I)所示的化合物。 這樣的轉(zhuǎn)化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經(jīng)酶轉(zhuǎn)化為母體結(jié)構(gòu)的影響。本發(fā) 明前體藥物類化合物可以是酯，在現(xiàn)有的發(fā)明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類，脂肪族 (&-C24)酯類，酰氧基甲基酯類，碳酸酯，氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發(fā)明里的一個 化合物包含羥基，即可以將其?；玫角绑w藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括 磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經(jīng)母體上的羥基磷酸化得到的。關于前體藥物完整的討 論可以參考以下文獻：Higuchi et al.，Pr〇-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.l4， A.C.S. Symposium Series；Roche et al.,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987;Rautio et al.,Prodrugs:Design and Clinical Applications，Nature Reviews Drug Discovery, 2008,7,255-270,and Hecker et al，Prodrugs of Phosphates and Phosphonates， J.Med.Chem.，2008,51,2328-2345,每篇文獻通過引用包含于此。
[0098] 本發(fā)明所使用的術(shù)語"代謝產(chǎn)物"是指具體的化合物或其鹽在體內(nèi)通過代謝作用 所得到的產(chǎn)物。一個化合物的代謝產(chǎn)物可以通過所屬領域公知的技術(shù)來進行鑒定，其活性 可以通過如本發(fā)明所描述的那樣采用試驗的方法進行表征。這樣的產(chǎn)物可以是通過給藥化 合物經(jīng)過氧化，還原，水解，酰氨化，脫酰氨作用，酯化，脫脂作用，酶裂解等等方法得到。相 應地，本發(fā)明包括化合物的代謝產(chǎn)物，包括將本發(fā)明的化合物與哺乳動物充分接觸一段時 間所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物。
[0099] 本發(fā)明所使用的"藥學上可接受的鹽"是指本發(fā)明的化合物的有機鹽和無機鹽。藥 學上可接受的鹽在所屬領域是為我們所熟知的，如文獻：S.M.Berge et al.， J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977所記載的。藥學上可接受的無毒的酸形成的鹽 包括，但并不限于，與氨基基團反應形成的無機酸鹽有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽， 高氯酸鹽，和有機酸鹽如乙酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，丙二酸 鹽，或通過書籍文獻上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學上可接受 的鹽包括己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，重硫酸鹽，硼酸 鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊基丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸 鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡萄糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸 鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖醛酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋果酸鹽， 甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，硫氰酸鹽，對甲苯磺酸鹽，十一酸鹽， 戊酸鹽，等等。通過適當?shù)膲A得到的鹽包括堿金屬，堿土金屬，銨和Ν+(&-(： 4烷基)4的鹽。本 發(fā)明也擬構(gòu)思了任何所包含Ν的基團的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產(chǎn) 物可以通過季銨化作用得到。堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥學上可接 受的鹽進一步包括適當?shù)?、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物，氫 氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，&-C8磺酸化物和芳香磺酸化物。
[0100]本發(fā)明的"溶劑化物"是指一個或多個溶劑分子與本發(fā)明的化合物所形成的締合 物。形成溶劑化物的溶劑包括，但并不限于，水，異丙醇，乙醇，甲醇，二甲亞砜，乙酸乙酯，乙 酸，氨基乙醇。術(shù)語"水合物"是指溶劑分子是水所形成的締合物。
[0101] 當所述溶劑為水時，可以使用術(shù)語"水合物"。在一實施方案中，一個本發(fā)明化合物 分子可以與一個水分子相結(jié)合，比如一水合物;在另一實施方案中，一個本發(fā)明化合物分子 可以與多于一個的水分子相結(jié)合，比如二水合物，在又一實施方案中，一個本發(fā)明化合物分 子可以與少于一個的水分子相結(jié)合，比如半水合物。應注意，本發(fā)明所述的水合物保留有非 水合形式的所述化合物的生物有效性。
[0102] 術(shù)語"保護基團"或"PG"是指一個取代基與其他官能團起反應的時候，通常用來阻 斷或保護特殊的功能性。例如，"氨基的保護基團"是指一個取代基與氨基基團相連來阻斷 或保護化合物中氨基的功能性，合適的氨基保護基團包括乙酰基，三氟乙?；宥⊙豸驶?(B0C，Boc)，芐氧羰基(CBZ，Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)。相似地，"羥基保護基團"是指羥基 的取代基用來阻斷或保護羥基的功能性，合適的保護基團包括三烷基甲硅烷基，乙?；?，苯 甲?；推S基。"羧基保護基團"是指羧基的取代基用來阻斷或保護羧基的功能性，一般的 羧基保護基包括-CH 2CH2S02Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基）乙基，2-(三甲基硅烷基）乙氧 基甲基，2-(對甲苯磺?；┮一?，2-(對硝基苯磺?；┮一?，2-(二苯基膦基）乙基，硝基乙 基，等等。對于保護基團一般的描述可參考文獻:Greene et al ·，Protective Groups in Organic Synthesis , John ffiley&Sons,New York ,1991and Kocienski et al., Protecting Groups,Thieme, Stuttgart,2005〇
[0103] 如本發(fā)明所使用的術(shù)語"治療"任何疾病或病癥，在其中一些實施方案中指改善疾 病或病癥（即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展）。在另一些實施方案 中，"治療"指緩和或改善至少一種身體參數(shù)，包括可能不為患者所察覺的身體參數(shù)。在另一 些實施方案中，"治療"指從身體上（例如穩(wěn)定可察覺的癥狀)或生理學上(例如穩(wěn)定身體的 參數(shù))或上述兩方面調(diào)節(jié)疾病或病癥。在另一些實施方案中，"治療"指預防或延遲疾病或病 癥的發(fā)作、發(fā)生或惡化。
[0104] 術(shù)語"防止"或"預防"指獲病或障礙的風險的減少（即：使疾病的至少一種臨床癥 狀在主體內(nèi)停止發(fā)展，該主體可能面對或預先傾向面對這種疾病，但還沒有經(jīng)歷或表現(xiàn)出 疾病的癥狀）。
[0105] 本發(fā)明的可藥用鹽可以用常規(guī)化學方法由母體化合物、堿性或酸性部分來合成。 一般而言，該類鹽可以通過使這些化合物的游離酸形式與化學計量量的適宜堿(如Na、Ca、 Mg或K的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應，或者通過使這些化合物的游離堿形式與化學 計量量的適宜酸反應來進行制備。該類反應通常在水或有機溶劑或二者的混合物中進行。 一般地，在適當?shù)那闆r中，需要使用非水性介質(zhì)如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。在 例如 "Remington7 s Pharmaceutical Sciences"，第20版，Mack Publishing Company, Easton，Pa ·，（ 1985);和"藥用鹽手冊：性質(zhì)、選擇和應用（Handbook of Pharmaceutical Salts properties , Selection,and Use)''，Stahl and ffermuth(ffiley-VCH,ffeinheim, Germany ,2002)中可找到另外一些適宜鹽的列表。
[0106] 另外，本發(fā)明公開的化合物、包括它們的鹽，也可以以它們的水合物形式或包含其 溶劑(例如乙醇、DMS0,等等）的形式得到，用于它們的結(jié)晶。本發(fā)明公開化合物可以與藥學 上可接受的溶劑(包括水）固有地或通過設計形成溶劑化物；因此，本發(fā)明旨在包括溶劑化 的和未溶劑化的形式。
[0107] 本發(fā)明給出的任何結(jié)構(gòu)式也意欲表示這些化合物未被同位素富集的形式以及同 位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本發(fā)明給出的通式描繪的結(jié)構(gòu)，除了一個或多 個原子被具有所選擇原子量或質(zhì)量數(shù)的原子替換?？梢氡景l(fā)明化合物中的示例性同位素 包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如 2H，3H，nC，13C，14C， 15N，170，180，18F，31P， 32P， 35S，36C1 和 1251。
[0108] 另一方面，本發(fā)明所述化合物包括同位素富集的本發(fā)明所定義的化合物，例如，其 中存在放射性同位素，如3H， 14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和 13C。該類同位素富集的化合物可用于代謝研究(使用14C)、反應動力學研究（使用例如2H或 3H)、檢測或成像技術(shù)，如正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)(PET)或包括藥物或底物組織分布測定的 單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)(SPECT)，或可用于患者的放療中。 18F富集的化合物對PET或 SPECT研究而言是特別理想的。同位素富集的式（I)所示化合物可以通過本領域技術(shù)人員熟 悉的常規(guī)技術(shù)或本發(fā)明中的實施例和制備過程所描述使用合適的同位素標記試劑替代原 來使用過的未標記試劑來制備。
[0109] 此外，較重同位素特別是氘（即，2H或D)的取代可提供某些治療優(yōu)點，這些優(yōu)點是 由代謝穩(wěn)定性更高帶來的。例如，體內(nèi)半衰期增加或劑量需求降低或治療指數(shù)得到改善帶 來的。應當理解，本發(fā)明中的氘被看做式（I)化合物的取代基?？梢杂猛凰馗患蜃觼矶?義該類較重同位素特別是氘的濃度。本發(fā)明所使用的術(shù)語"同位素富集因子"是指所指定同 位素的同位素豐度和天然豐度之間的比例。如果本發(fā)明化合物的取代基被指定為氘，該化 合物對各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子處52.5%的氘摻入）、至少4000 (60%的氘摻入）、至少4500(67.5%的氘摻入），至少5000(75%的氘摻入），至少5500 (82.5 %的氘摻入）、至少6000(90 %的氘摻入）、至少6333.3(95 %的氘摻入）、至少6466.7 (97%的氘摻入）、至少6600(99%的氘摻入)或至少6633.3(99.5%的氘摻入)的同位素富集 因子。本發(fā)明可藥用的溶劑化物包括其中結(jié)晶溶劑可以是同位素取代的例如D 20、丙酮_d6、 DMS〇-d6的那些溶劑化物。
[0110] 除非其他方面表明，本發(fā)明的化合物所有合適的同位素變化、立體異構(gòu)體、互變異 構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、鹽和藥學上可接受的前藥都屬于本發(fā)明的范 圍。
[0111] 本發(fā)明公開化合物可含有不對稱或手性中心，因此可以以不同的立體異構(gòu)體形式 存在。本發(fā)明旨在使式（I)所示化合物的所有立體異構(gòu)體形式，包括但不限于非對映異構(gòu) 體、對映異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和幾何(或構(gòu)象)異構(gòu)體，以及它們的混合物如外消旋混合物， 成為本發(fā)明的組成部分。
[0112] 除非其他方面表明，本發(fā)明的化合物的所有互變異構(gòu)形式都包含在本發(fā)明的范圍 之內(nèi)。另外，除非其他方面表明，本發(fā)明所描述的化合物的結(jié)構(gòu)式包括一個或多個不同的原 子的富集同位素。
[0113] 在本發(fā)明公開的結(jié)構(gòu)中，當任意特定的手性原子的立體化學未指明時，則該結(jié)構(gòu) 的所有立體異構(gòu)體都考慮在本發(fā)明之內(nèi)，并且作為本發(fā)明公開化合物包括在本發(fā)明中。當 立體化學被表示特定構(gòu)型的實楔形線（so 1 id wedge)或虛線指明時，則該結(jié)構(gòu)的立體異構(gòu) 體就此明確和定義。
[0114] 本發(fā)明化合物的氮氧化物也包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)?？梢酝ㄟ^在升溫下使用常 用氧化劑(例如過氧化氫），在有例如乙酸的酸存在下，氧化相應的含氮堿性物質(zhì)，或者通過 在適合的溶劑中與過酸反應，例如在二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯中與過乙酸反應，或在 氯仿或二氯甲烷中與3-氯過氧苯甲酸反應，制備本發(fā)明化合物的氮氧化物。
[0115] 另一方面，本發(fā)明涉及制備式(I)所示化合物的中間體。
[0116] 另一方面，本發(fā)明涉及式(I)所示化合物的制備、分離和純化的方法。
[0117]式(I)所示化合物可以以鹽的形式存在。在一實施方案中，所述鹽是指藥學上可接 受的鹽。術(shù)語"藥學上可接受的"是指物質(zhì)或組合物必須與包含制劑的其它成分和/或用其 治療的哺乳動物化學上和/或毒理學上相容。在另一實施方案中，所述鹽不一定是藥學上可 接受的鹽，可以是用于制備和/或提純式(I)所示化合物和/或用于分離本式(I)所示化合物 的對映體的中間體。
[0118] 如果本發(fā)明的化合物是堿性的，則想得到的鹽可以通過文獻上提供的任何合適的 方法制備得到，例如，使用無機酸，如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有機 酸，如乙酸，馬來酸，琥珀酸，扁桃酸，富馬酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，羥乙酸和水楊酸;吡喃 糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸;α-羥酸，如檸檬酸和酒石酸;氨基酸，如天門冬氨酸和谷 氨酸;芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸;磺酸，如對甲苯磺酸，乙磺酸，等等。
[0119] 如果本發(fā)明的化合物是酸性的，則想得到的鹽可以通過合適的方法制備得到，如， 使用無機堿或有機堿，如氨（伯氨，仲氨，叔氨），堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，等 等。合適的鹽包括，但并不限于，從氨基酸得到的有機鹽，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲 氨和叔氨，和環(huán)狀氨，如哌啶，嗎啉和哌嗪等，和從鈉，鈣，鉀，鎂，錳，鐵，銅，鋅，鋁和鋰得到 無機鹽。
[0120] 另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本發(fā)明化合物。在一 實施方案中，本發(fā)明所述藥物組合物，更進一步包括藥學上可接受的載體、賦形劑、佐劑、溶 媒或它們的組合。在另一實施方案中，藥物組合物可以是液體、固體、半固體、凝膠或噴霧劑 型。
[0121] 本發(fā)明化合物及藥物組合物、制劑和給藥
[0122] 當可用于治療時，治療有效量的式（I)化合物及其藥學上可接受的鹽可作為未加 工的化學藥品給予，還可作為藥物組合物的活性成分提供。因此，本發(fā)明還提供一種藥物組 合物，包括式(I)所示的化合物或其單獨的立體異構(gòu)體，異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。在本發(fā)明的一個實施方式中，所述藥物組合物進一步 包含至少一種藥學上可接受的載體、輔劑、或賦形劑，以及任選地，其它的治療和/或預防成 分。
[0123] 合適的載體、輔劑和賦形劑劑對于本領域技術(shù)人員是熟知的并且詳細描述于例如 Ansel H.C.et al.，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(2004)Lippincott,ffilliams&ffilkins, Phi ladelphia；Gennaro A.R.et al., Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2000)Lippincott,ffi11iams& Wilkins ,Philadelphia;和Rowe R.C.,Handbook of Pharmaceutical Excipients(2005) Pharmaceutical Press,Chicago中。
[0124] 包含本發(fā)明化合物或藥物組合物給藥的治療方法，進一步包括對患者進行其他抗 阿爾茨海默癥藥物(聯(lián)合治療）的給藥，其中其他抗阿爾茨海默癥的藥物為多奈哌齊、納美 芬、利培酮、維他命 E、AVN-211、AVN-101、RP-5063、tozadenant、PRX-3140、intepirdine、 idalopirdine、他克林、卡巴拉汀、加蘭他敏、美金剛、米他扎平、文拉法辛、去郁敏、去甲替 林、唑吡坦、佐匹克隆、尼麥角林、吡拉西坦、司來吉蘭、己酮可可堿或它們的任意組合。
[0125] 本文所使用的術(shù)語"治療有效量"是指足以顯示出有意義的患者益處的各活性組 分的總量。當使用單獨的活性成分單獨給藥時，該術(shù)語僅指該成分。當組合應用時，該術(shù)語 則是指不論組合、依次或同時給藥時，都引起治療效果的活性成分的組合量。式（I)化合物 及其藥學上可接受的鹽如上所述。從與制劑其他成分相容以及對其接受者無害的意義上來 講，載體、稀釋劑或賦形劑必須是可接受的。根據(jù)本公開內(nèi)容的另一方面，還提供用于制備 藥物制劑的方法，該方法包括將式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽與一種或多種藥學上 可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混勻。本發(fā)明所使用的術(shù)語"藥學上可接受的"是指這樣的 化合物、原料、組合物和/或劑型，它們在合理醫(yī)學判斷的范圍內(nèi)，適用于與患者組織接觸而 無過度毒性、刺激性、變態(tài)反應或與合理的利益/風險比相對稱的其他問題和并發(fā)癥，并有 效用于既定用途。
[0126] 通常，本發(fā)明的化合物通過用于發(fā)揮類似效用的物質(zhì)的任何常規(guī)施用方式以治療 有效量被施用。適宜的劑量范圍典型地為每天l_500mg，優(yōu)選每天l-100mg，最優(yōu)選每天1-30mg，這取決于多種因素，例如所治療疾病的嚴重性、施用對象的年齡和相對健康狀況、所 用化合物的效力、施用的途徑和形式、施用所針對的適應癥以及相關醫(yī)學執(zhí)業(yè)者的偏好和 經(jīng)驗。治療所述疾病領域的普通技術(shù)人員無需過多實驗依靠個人知識和本申請的公開內(nèi)容 即能確定用于給定疾病的本發(fā)明化合物的治療有效量。
[0127] 通常，本發(fā)明的化合物以藥物制劑形式施用，所述的藥物制劑包括那些適于口服 (包括□腔和舌下）、直腸、鼻、局部、肺、陰道或胃腸外(包括肌內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下和靜脈 內(nèi)）施用的藥物制劑或適于吸入或吹入施用形式的藥物制劑。優(yōu)選的施用方式通常為口服， 使用合適的日劑量方案，可根據(jù)疾痛程度對其進行調(diào)整。
[0128] 可將本發(fā)明的一種或多種化合物與一種或多種常規(guī)輔劑、載體或稀釋劑一起置于 藥物組合物和單位劑量形式中。藥物組合物和單位劑量形式可包含常規(guī)比例的常規(guī)成分， 含或不含另外的活性化合物或成分，單位劑量形式可以含有與所應用的計劃日劑量范圍相 稱的任何適宜的有效量的活性成分。藥物組合物的應用形式可以是固體例如片劑或填充膠 囊劑、半固體、粉末、緩釋制劑或液體例如溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑或口服使用的填充膠 囊劑;或是用于直腸或陰道施用的栓劑形式;或是用于胃腸外使用的無菌注射用溶液形式。 因此，每片中含有約lmg活性成分或更寬地，含有約0.01至約100mg活性成分的制劑是適宜 的代表性的單位劑量形式。
[0129] 本發(fā)明的化合物可以配制成各種口服施用的劑量形式。藥物組合物和劑量形式可 以包含本發(fā)明的一種或多種化合物或其可藥用鹽作為活性成分。可藥用的載體可以是固體 或液體。固體形式的制劑包:散劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散的顆粒劑。固 體載體可以是一種或多種物質(zhì)，其也可以用作稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘 合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包囊材料。在散劑中，載體通常為研細的固體，其與研細的活性 成分形成混合物。在片劑中，活性成分通常與具有必需粘合能力的載體以適宜的比例相混 合并壓制成所需的形狀和大小。散劑和片劑優(yōu)選含有約1%至約70%的活性化合物。適宜的 載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、西黃蓍膠、 甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術(shù)語"制劑"旨在包括含有包囊材料作 為載體以提供膠囊的活性化合物的制劑，在所述膠囊中帶有或不帶有載體的活性成分被與 之結(jié)合的該載體所包圍。類似地，還包括扁囊劑和錠劑。片劑、散劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和 錠劑均是適于口服施用的固體形式。
[0130] 其它適于口服施用的形式包括液體形式的制劑(包括乳劑、糖漿、酏劑、水性溶液 劑、水性混懸劑)或旨在使用前即刻轉(zhuǎn)變?yōu)橐后w形式制劑的固體形式的制劑。乳劑可以在溶 液例如丙二醇水溶液中制備或可以含有乳化劑例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯 膠。水性溶液劑可通過將活性成分溶解在水中并加入適宜的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠 劑來制備。水性混懸劑可通過用粘性物質(zhì)例如天然或合成的膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基 纖維素鈉和其它公知的懸浮劑將研細的活性成分分散在水中來制備。液體形式的制劑包括 溶液劑、混懸劑和乳劑，除了活性成分外其還可以含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人 造的和天然的甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
[0131] 本發(fā)明的化合物可被配制用于胃腸外施用（例如，通過注射如快速濃注或連續(xù)輸 注施用)并且可以以單位劑量形式存在于安瓿、預先灌裝的注射器、小容量輸液中或存在于 添加了防腐劑的多劑量容器中。組合物可采用的形式有例如在油性或水性賦形劑中的混懸 劑、溶液劑或乳劑，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液劑。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或 賦形劑的例子包括丙二醇、聚乙二醇、植物油（例如橄欖油）和注射用有機酯（例如油酸乙 酯），并且可含有制劑物質(zhì)如防腐劑、濕潤劑、乳化劑或懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘?， 活性成分可以為粉末形式，其獲得方法是將無菌固體進行無菌分裝或通過將溶液凍干以便 在使用前用適宜的賦形劑例如無菌、無熱原的水進行構(gòu)建。
[0132] 本發(fā)明的化合物可被配制用于以軟膏劑、乳膏劑或洗劑形式或以透皮貼劑形式局 部施用于表皮。軟膏劑和乳膏劑可以例如用添加了適宜的增稠劑和/或膠凝劑的水性或油 性基質(zhì)進行配制。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)配制并且通常還含有一種或多種乳化劑、穩(wěn) 定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適于在口中局部施用的制劑包括包含處于矯味基 質(zhì)、通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中的活性成分的錠劑;包含處于惰性基質(zhì)如明膠和 甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的活性成分的錠劑；以及包含處于適宜液體載體中的活性成分的 漱口劑。
[0133] 本發(fā)明的化合物可被配制用于以栓劑形式施用?？墒紫葘⒌腿埸c蠟如脂肪酸甘油 酯混合物或可可脂熔化，并將活性成分例如通過攪拌均勻分散。然后將熔融的均勻混合物 倒入合適大小的模具中，使其冷卻并固化。
[0134] 本發(fā)明的化合物可被配制用于陰道施用。除活性成分外還含有本領域公知載體的 陰道栓、衛(wèi)生栓、乳青劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑是適宜的。
[0135] 本發(fā)明的化合物可被配制用于經(jīng)鼻施用?？蓪⑷芤簞┗蚧鞈覄┩ㄟ^常規(guī)方法、例 如用滴管、吸管或噴霧器直接應用于鼻腔。制劑可以是單劑量或多劑量形式。對于滴管或吸 管的多劑量形式，這可以通過由患者施用適宜的、預定體積的溶液劑或混懸劑來實現(xiàn)。對于 噴霧器，這可以例如通過計量霧化噴霧栗來實現(xiàn)。
[0136] 本發(fā)明的化合物可被配制用于氣霧劑施用，特別是施用于呼吸道并且包括鼻內(nèi)施 用?；衔锿ǔ＞哂行〉牧６?，例如5微米或更小數(shù)量級的粒度。所述的粒度可通過本領域 公知的方法、例如通過微粉化獲得?；钚猿煞忠院羞m宜拋射劑如含氯氟烴(CFC)例如二氯 二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或者二氧化碳或其它適宜氣體的加壓包裝提供。氣 霧劑還可合適地含有表面活性劑如卵磷脂。藥物劑量可通過計量閥控制。或者，活性成分可 以以干燥粉末形式、例如在適宜粉末基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和 聚乙烯吡咯烷酮中的化合物的粉末混合物形式提供。粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉末 組合物可以以單位劑量形式例如以明膠膠囊劑或藥筒或泡罩包裝形式存在可通過吸入器 由其中施用粉末。
[0137] 需要時，制劑可以用適于緩釋或控釋施用活性成分的腸溶包衣進行制備。例如，本 發(fā)明的化合物可被配制成透皮或皮下藥物遞送裝置。當必須緩釋化合物時和當患者對治療 方案的依從性至關重要時，這些遞送系統(tǒng)是有利的。透皮遞送系統(tǒng)中的化合物經(jīng)常附著在 皮膚粘著性固體載體上。所關注的化合物也可以與滲透促進劑、例如月桂氮革酮（1-十二烷 基氮雜環(huán)庚-2-酮)組合使用?？赏ㄟ^手術(shù)或注射將緩釋遞送系統(tǒng)皮下插入到皮下層。皮下 植入物將化合物包囊在液體可溶性膜、例如硅橡膠或生物可降解的聚合物例如聚乳酸中。
[0138] 藥物制劑優(yōu)選為單位劑量形式。在該形式中，制劑被細分為含有適宜量活性成分 的單位劑量。單位劑量形式可以是成套包裝的制劑，包裝中含有離散量的制劑，例如成套包 裝的片劑、膠囊劑和在小瓶中的粉末或安瓶劑。另外，單位劑量形式可以是膠囊劑、片劑、扁 囊劑或錠劑本身，或者其可以是成套包裝形式中適宜數(shù)量的這些形式中的任何一種。
[0139] 其它適宜的藥用載體和它們的制劑在Remington:The Science and Practice of Pharmacy 1995Martin，E.W編輯，Mack Publishing Company，第 19版，Easton， Pennsylvania 中有描述。
[0140] 本發(fā)明化合物和藥物組合物的用途
[0141] 本發(fā)明提供的上述化合物和藥物組合物可用于制備預防、治療或減輕阿爾茨海默 癥的藥品，也可以用于制備預防、治療或減輕與5-HT 6受體有關的疾病的藥品。
[0142] 本發(fā)明的藥物組合物的特征包括式（I)所示的化合物或本發(fā)明所列出的化合物， 以及藥學上可接受的載體，輔劑或賦形劑。本發(fā)明的組合物中化合物的量可以有效地可探 測地拮抗5-HT6受體以治療CNS病癥，胃腸道疾病和肥胖癥，其中所述的CNS病癥為ADHD，焦 慮，與精神緊張相關的疾病，精神分裂癥，強迫觀念與行為障礙，躁狂抑郁癥，神經(jīng)病癥，記 憶障礙，注意力缺陷障礙，帕金森病，肌萎縮性側(cè)索硬化，阿爾茨海默癥和亨廷頓舞蹈病，等 等。
[0143] 本發(fā)明的化合物或藥學上可接受的組合物的"有效量"或"有效劑量"是指處理或 減輕一個或多個本發(fā)明所提到病癥的嚴重度的有效量。根據(jù)本發(fā)明的方法，化合物和組合 物可以是任何給藥量和任何給藥途徑來有效地用于處理或減輕疾病的嚴重程度。必需的準 確的量將根據(jù)患者的情況而改變，這取決于種族，年齡，患者的一般條件，感染的嚴重程度， 特殊的因素，給藥方式，等等?；衔锘蚪M合物可以和一個或多個其他治療劑聯(lián)合給藥，如 本發(fā)明所討論的。
[0144] 本發(fā)明的化合物及藥物組合物除了對人類治療有益以外，還可應用于獸醫(yī)治療寵 物、引進品種的動物和農(nóng)場的動物中的哺乳動物。另外一些動物的實例包括馬、狗和貓。在 此，本發(fā)明的化合物包括其藥學上可接受的衍生物。
[0145] 本發(fā)明化合物的一般合成方法
[0146] 為描述本發(fā)明，以下列出了實施例。但需要理解，本發(fā)明不限于這些實施例，只是 提供實踐本發(fā)明的方法。
[0147] -般地，本發(fā)明的化合物可以通過本發(fā)明所描述的方法制備得到，除非有進一步 的說明，其中取代基的定義如式(I)所示。下面的反應方案和實施例用于進一步舉例說明本 發(fā)明的內(nèi)容。
[0148] 所屬領域的技術(shù)人員將認識到:本發(fā)明所描述的化學反應可以用來合適地制備許 多本發(fā)明的其他化合物，且用于制備本發(fā)明的化合物的其它方法都被認為是在本發(fā)明的范 圍之內(nèi)。例如，根據(jù)本發(fā)明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領域的技術(shù)人員 通過修飾方法完成，如適當?shù)谋Ｗo干擾基團，通過利用其他已知的試劑除了本發(fā)明所描述 的，或?qū)⒎磻獥l件做一些常規(guī)的修改。另外，本發(fā)明所公開的反應或已知的反應條件也公認 地適用于本發(fā)明其他化合物的制備。
[0149] 下面所描述的實施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度。試劑購買于商 品供應商如凌凱醫(yī)藥，Aldrich Chemical Company，Inc.，Arco Chemical Company和Alfa Chemical Company，使用時都沒有經(jīng)過進一步純化，除非其他方面表明。一般的試劑從汕頭 西隴化工廠，廣東光華化學試劑廠，廣州化學試劑廠，天津好寓宇化學品有限公司，青島騰 龍化學試劑有限公司，和青島海洋化工廠購買得到。
[0150] 無水四氫呋喃是經(jīng)過金屬鈉回流干燥得到。無水二氯甲烷和氯仿是經(jīng)過氫化鈣回 流干燥得到。乙酸乙酯，N，N-二甲基乙酰胺和石油醚是經(jīng)無水硫酸鈉事先干燥使用。
[0151] 以下反應一般是在氮氣或氬氣正壓下或在無水溶劑上套一干燥管(除非其他方面 表明），反應瓶都塞上合適的橡皮塞，底物通過注射器打入。玻璃器皿都是干燥過的。
[0152] 色譜柱是使用硅膠柱。硅膠（300-400目）購于青島海洋化工廠。核磁共振光譜以 CDCl3、DMS0_d6、CD30D或丙酮-d6為溶劑(報導以ppm為單位），用TMS(Oppm)或氯仿(7.25ppm) 作為參照標準。當出現(xiàn)多重峰的時候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰），d(doublet，雙 峰），t(triplet，三重峰），m(multiplet，多重峰），br(broadened，寬峰），dd(doublet of doublets，雙二重峰），dt(doublet of triplets，雙三重峰）。偶合常數(shù)，用赫茲(Hz)表示。
[0153] 低分辨率質(zhì)譜(MS)數(shù)據(jù)通過配備G1312A二元栗和a G1316A TCC(柱溫保持在30 °C)的Agilent6320系列LC-MS的光譜儀來測定的，G1329A自動采樣器和G1315B DAD檢測器 應用于分析，ESI源應用于LC-MS光譜儀。
[0154] 低分辨率質(zhì)譜(MS)數(shù)據(jù)通過配備G1311A四元栗和G1316A TCC(柱溫保持在30°C) 的Agilent 6120系列LC-MS的光譜儀來測定的，G1329A自動采樣器和G131? DAD檢測器應 用于分析，ESI源應用于LC-MS光譜儀。
[0155] 以上兩種光譜儀都配備了Agilent Zorbax SB-C18柱，規(guī)格為2.1 X 30mm，5ym。注 射體積是通過樣品濃度來確定;流速為〇. 6mL/min ;HPLC的峰值是通過在210nm和254nm處的 UV-Vis波長來記錄讀取的。流動相為0.1 %的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1 %的甲酸超純水溶 液(相B)。
[0156] 化合物純化是通過Agilent 1100系列高效液相色譜(HPLC)來評價的，其中UV檢測 在210nm和254nm處，Zorbax SB-C18柱，規(guī)格為2 · 1 X 30mm，4μπι，10分鐘，流速為0 · 6mL/min， 5-95 %的(0.1 %甲酸乙腈溶液)的(0.1 %甲酸水溶液），柱溫保持在40 °C。
[0157] 下面簡寫詞的使用貫穿本發(fā)明：
[0158] Pd/C 鈀炭催化劑
[0159] HOAc 醋酸
[0160] MeCN，CH3CN 乙腈
[0161] CHC13 氯仿
[0162] CDC13 氘代氯仿
[0163] DMS0 二甲基亞砜
[0164] DMSO-de 氘代二甲基亞砜
[0165] DMF N，N-二甲基甲酰胺
[0166] ClS〇2〇H 氯磺酸
[0167] Et0Ac,EA 乙酸乙酯
[0168] HC1 鹽酸
[0169] MgS04 硫酸鎂
[0170] MgCl2 氯化鎂
[0171] Me0H,CH30H 甲醇
[0172] HCH0 甲醛
[0173] CH2C12，DCM 二氯甲烷
[0174] mL,ml 毫升
[0175] PE 石油醚(60_90°C)
[0176] Na2C03 碳酸鈉
[0177] NaHCOs 碳酸氫鈉
[0178] M,mol/L 摩爾 / 升
[0179] K2CO3 碳酸鉀
[0180] Κ0Η 氫氧化鉀
[0181] RT 室溫
[0182] Rt 保留時間
[0183] h,hr 小時
[0184] NaBHsCN 氰基硼氫化鈉
[0185] NaCl 氯化鈉
[0186] KC1 氯化鉀
[0187] Na2S04 硫酸鈉
[0188] THF 四氫呋喃
[0189] Et3N,TEA 三乙胺
[0190] H20 水
[0191] EDTA 乙二胺四乙酸
[0192] PEI 聚乙烯亞胺
[0193] Pargyline 帕吉林
[0194] Tris-HCl 三(羥甲基)氨基甲烷-鹽酸
[0195] NADPH 還原型輔酶II
[0196] 下列合成方案描述了制備本發(fā)明公開化合物的步驟。除非另外說明，為單鍵或 是雙鍵;各R1、R2、R 3、R4、R5、R6和Ry具有如本發(fā)明所述的定義。
[0197] 合成方案1
[0199]式巧)和(g)所示的化合物可以通過合成方案1所描述的方法制備得到。式(i)所示 的化合物在?的作用下與哌啶酮衍生物反應，得到式(幻所示的產(chǎn)物;然后式(幻所示的化 合物脫除保護基得到式G)所示的化合物。式G)所示的化合物與磺酰氯中間體(M)反應得 到式(！)所示的化合物;然后式(I)所示的化合物脫除保護基得到式G)所示的目標化合物。 式G)所示目標化合物中的哌嗪經(jīng)取代后得到式(0所示的另一目標化合物。
[0200]以下結(jié)合實施例對本發(fā)明提供的化合物、藥物組合物及其應用進行進一步說明。 實施例
[0201] 實施例1 3-(1-( (4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基)磺?；?哌啶-4-基)-1Η-吲哚的 合成
[0203] 步驟1)4-(1H-吲哚-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)_羧酸叔丁酯的合成 [0204] 將吲噪（5.0g，42.7mmol)和4-氧代哌啶-卜羧酸叔丁酯（10.1g，51.2mmol)加入到 甲醇(50mL)中，然后加入K0H(4· 78g，85 · 4mmol)，在油浴70°C下反應8小時后停止反應，加入 水（150mL)淬滅，析出大量黃色固體，過濾，濾渣真空干燥即得到標題化合物為棕黃色固體 (10.9g,86.2%)〇
[0205] MS(ESI,pos.ion)m/z:299.2[M+H] + ；
[0206] 4 NMR(400MHz，CDCl3)S(ppm) :8.43(s，lH)，7.74(d，J = 8.2Hz，lH)，7.31(d，J = 8.2Hz,lH),7.18-7.15(m,lH),7.08-7.05(m,lH),6.94(d,J=2.4Hz,lH),6.08(brs,lH), 4.12(d ,J = 2.0Hz,2H),3.65(t ,J = 5.6Hz,2H),2.53(brs,2H),1.49(s,9H).
[0207] 步驟2)4-(lH_吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
[0208] 將 4-( 1H-吲哚-3-基)-5，6-二氫吡啶-1 (2H)-羧酸叔丁酯（10 · 0g，33 · 5mmol)加入 至押醇（30mL)和四氫呋喃（30mL)的混合溶劑中，然后加入Pd/C(3 · 0g，10 % )。在25 °C下latm H2壓力下反應15小時。停止反應，過濾，濾液減壓旋干，柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v) =1 〇/1)得到標題化合物為白色固體(9.14g，91 % )。
[0209] MS(ESI,pos.ion)m/z:201.1[M+H-100] + ；
[0210] 4 NMR(400MHz，CDCl3)S(ppm) :8.24(s，lH)，7.82(d，J = 8.4Hz，lH)，7.35(d，J = 7.8Hz,lH),7.24-7.21(m,lH),7.19-7.16(m,lH),7.09(d,J=3.0Hz,1H),4.22(t,J= 9·2Hz，2H)，2·95-2·84(m，3H)，2·03-1·98(m，2H)，1·68-1·54(m，2H)，1·47(s，9H)·
[0211] 步驟3)3-(哌啶-4-基)-lH-吲哚的合成
[0212] 在25°C下將4-(1Η-吲噪-3-基）哌啶-卜羧酸叔丁酯(9.0g，30mmol)加入到二氯甲 烷(50mL)中，然后加入氯化氫的乙酸乙酯溶液（20mL，2mmoΙ/mL)，攪拌反應3小時后停止反 應，加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅(50mL)，分液后有機相用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓 旋干，柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v) = l〇/l)得到標題化合物為淡黃色油狀物(5.46g， 91%)〇
[0213] MS(ESI,pos.ion)m/z:201.1[M+H]+；
[0214] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5(ppm):8.47(s,lH),7.75(d,J = 8.4Hz,lH),7.32(d,J = 8.4Hz,lH),7.17-7.14(m,lH),7.09-7.04(m,lH),6.93(d,J=2.4Hz,lH),3.37(brs,2H), 3·07-2·99(m，3H)，2·06-2·04(m，2H)，2·02-1·90(m，2H)·
[0215] 步驟4)2,2,2-三氟-1-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基）乙酮的合成 [0216]將卜（2-甲氧基苯基）哌嗪鹽酸鹽（5.0g，21.9mmol^SZ?(10.0mL，70.8mmol) 加入到二氯甲烷（50mL)中，0°C低溫浴下緩慢滴加三氟乙酸酐（4.6mL，33. Ommol)，滴加完 后，轉(zhuǎn)移至25°C下反應2小時，停止反應，加入二氯甲烷(50mL)，用飽和碳酸氫鈉溶液(60mL) 洗滌，分液后有機相用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓旋干，柱層析純化(石油醚/乙酸乙 酯( V/v) = 10/l)得到標題化合物為淡黃色油狀物(5.98g，95%)。
[0217] MS(ESI,pos.ion)m/z:289.1[M+H] + ；
[0218] 4 NMR(400MHz，CDCl3)S(ppm) :7.25-7.19(m，lH)，7.15(dd，J = 7.9，1.3Hz，lH)， 7.03-6.98(m，2H)，4.06-3.96(m，2H)，3.93(brs，5H),3.37-3.35(m，4H).
[0219] 步驟5)4-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙?；?哌嗪-1-基)苯-1-磺酰氯的合成
[0220] 將2,2,2_三氟-1-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基）乙酮(5.0g，17.4mmol)溶于二氯 甲烷(5mL)中，然后在0°C低溫浴下滴加到氯磺酸（15mL)中，反應1小時后，將反應液倒入至 冰水(30mL)和二氯甲烷(50mL)的混合液中，劇烈攪拌后分液，有機相用無水硫酸鎂干燥。過 濾，濾液減壓旋干即得到標題化合物為淡黃色固體(5.6g，83 % )。
[0221] MS(ESI,pos.ion)m/z:387.0[Μ+Η] + ；
[0222] 咕 NMR(400MHz，CDCl3)S(ppm) :7.78(dd，J = 8.7,2.3Ηζ，1Η) ,7.49((1, J = 2.3Hz, 1H),7.04(d,J=8.8Hz,lH),4.03(s,3H),3.94-3.87(m,2H),3.86-3.77(m,2H),3.25-3.16 (m,4H).
[0223] 步驟6) 1-(4-(5-( (4-(lH_吲哚-3-基）哌啶-1-基)磺酰基)-2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基)-2,2,2-三氟乙酮的合成
[0224] 在 0 °C 下將3-(哌啶-4-基）-1H-吲哚（402mg, 2 · Ommo 1)和三乙胺（566yL, 4 · Ommo 1) 加入到二氯甲烷（10mL)中，然后緩慢分批加入4-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙?；?哌嗪-1-基）苯-1-磺酰氯(83511^，2.5111111〇1)，反應十分鐘后，升溫至25°(：反應過夜。加入二氯甲烷 (50mL)，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌(40mL)，分液后有機相用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液 減壓旋干，柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯（v/v) = 1/1)得到標題化合物為淡黃色固體 (937mg,85%)〇
[0225] MS(ESI,pos.ion)m/z:551.1[M+H]+；
[0226] 咕 NMR(600MHz，CDCl3)S(ppm):8.17(s，lH)，7.37(dd，J = 8.2,2.4Hz，lH)，7.33(t, J = 8.2Hz,2H) ,7.14-7.09(m,lH) ,6.99( t ,J = 2.4Hz , 2H), 6.89-6.86(m, 1H), 6.81 (d ,J = 8.2Hz,lH),3.97(s,3H),3.95-3.85(m,4H),3.79-3.76(m,2H),3.16(brs,4H),2.74-2.65 (m,lH),2.42(t ,J = 12.0Hz, 2H), 2.11-2.06(m,2H),1.85(qd ,J = 12.8,3.6Hz,2H).
[0227] 步驟7)3-(1-( (4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基)磺?；?哌啶-4-基)-lH_吲哚的合 盛
[0228] 在25°C下，將1-(4-(5-( (4-(1Η-吲哚-3-基)哌啶-1-基)磺酰基)-2_甲氧基苯基） 哌嗪-1-基）-2,2,2_三氟乙酮（900mg，1.63mmol)溶于四氫呋喃（10mL)、乙醇（10mL)和水 (10mL)的混合溶劑中，然后加入碳酸鉀(662mg，4.8mmol)。反應液攪拌反應24小時后，加入 二氯甲烷(60mL)，用飽和氯化鈉溶液洗滌（30mL)，分液后有機相用無水硫酸鈉干燥。過濾， 將濾液減壓旋干，柱層析純化(二氯甲烷/甲醇（v/V) = 20/1)得到標題化合物為白色固體 (690mg,93%)〇
[0229] MS(ESI,pos.ion)m/z:455.2[M+H] + ；
[0230] 4 NMR(600MHz，CDCl3)S(ppm):8.16(s，lH)，7.37(dd，J = 8.4,2.4Hz，lH)，7.34(t, J = 8.2Hz,2H) ,7.13-7.09(m,lH) ,6.99( t ,J = 2.4Hz , 2H), 6.89-6.87(m, 1H), 6.81 (d ,J = 8.4Hz,lH),3.91(s,3H),3.88(d,J=11.4Hz,2H),3.09(brs,8H),2.71-2.62(m,lH),2.43-2.37(m,2H),2.08-2.05(m,2H),1.83(qd ,J = 12.6,3.6Hz,2H).
[0231] 實施例2 3-(1-( (4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-lH_ 吲哚的合成
[0233] 將3-(1-((4-甲氧基- 3-(哌嗪-1-基）苯基)磺?；┻哙?4-基)-1!1-吲噪（350呢， 0 · 77mmol)溶于甲醇（5mL)中，加入兩滴醋酸，在0°C下，緩慢加入氰基硼氫化鈉（139mg， 2.2臟〇1)和甲醛(40%，0.1711^，2.2臟〇1)。反應十分鐘后，升溫至25°(：繼續(xù)反應5小時。加入 水（10mL)和碳酸鈉(200mg, 1.88mmol)淬滅，然后用二氯甲燒萃取(20mL X 3)。合并有機相， 無水硫酸鈉干燥;過濾，濾液減壓旋干，柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/V) = 20/l)得到標題 化合物為白色固體(263mg，73 % )。
[0234] MS(ESI,pos.ion)m/z:469.1[M+H] + ；
[0235] 4 NMR(600MHz，CDCl3)S(ppm):7.82(s，lH)，7.60(d，J = 8.2Hz，lH)，7.49(dd，J = 8.4,2.4Hz,lH) ,7.33(d,J = 2.4Hz,lH) ,7.27(d,J = 8.4Hz,lH) ,7.12(t,J = 7.2Hz,lH), 7.06(t,J = 7.2Hz,lH),6.93(d,J = 8.4Hz,lH),3.93(s,3H) ,3.90-3.88(m,2H) ,3.14(brs, 4H),2.70-2.58(m,4H),2.39(t,J=12.0Hz,2H),2.36(s,3H),2.08-2.05(m,2H),1.83(qd,J = 12.6,3.6Hz,2H).
[0236] 實施例3 5-甲氧基-3-(1-( (4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基)磺?；?哌嗪-4-基)_ 1H-吲哚的合成
[0238] 步驟1)4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)_羧酸叔丁酯的合成
[0239] 本步驟標題化合物參照實施例1步驟1所描述的方法制備得到，即將5-甲氧基吲哚 (5 · Og，34 · Ommol)、4_氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（8 · lg，41 · Ommol)和氫氧化鉀（3 · 8g， 68.0mmol)在甲醇（50mL)中反應制備，過濾干燥得到標題化合物為棕色固體（10.3g, 92.3%)〇
[0240] MS(ESI,pos.ion)m/z:329.1[M+H] + ；
[0241] 4 Mffi(400MHz，CDCl3)S(ppm) :8.27(s，lH)，7.29(d，J = 2.4Hz，lH)，7.24(d，J = 8.8Hz,lH) ,7.12(d ,J = 2.4Hz,lH) ,6.86(dd ,J = 8.8,2.4Hz , 1H) ,6.08(s , 1H) ,4.12(d ,J = 2.0Hz,2H),3.85(s,3H),3.65(t,J=5.6Hz,2H),2.53(brs,2H),1.49(s,9H).
[0242] 步驟2)4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
[0243] 本步驟標題化合物參照實施例1步驟2所描述的方法制備得到，即將4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基）-5,6-二氫吡啶-1(2H)_ 羧酸叔丁基酯（10.0g，30.5mmolWPPd/C(3.0g， 10 % )在THF(30mL)和MeOH(20mL)的混合溶劑中反應制備，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙 酸乙酯(v/v) = l〇/l)純化，濃縮干燥得到標題化合物為白色固體(8.6g，85.0%)。
[0244] MS(ESI，pos·ion)m/z:231·3[M+H-100]+;
[0245] 4 Mffi(400MHz，CDCl3)S(ppm) :7.95(s，lH)，7.23(d，J = 8.8Hz，lH)，7.03(d，J = 2.0Hz,lH) ,6.91 (d,J = 2.0Hz, 1H) ,6.84(dd ,J = 8.8,2.4Hz , 1H) ,4.22( t ,J = 9.2Hz , 2H), 3.85(s,3H),2.95-2.84(m,3H),2.03-2.00(m,2H),1.68-1.54(m,2H),1.47(s,9H).
[0246] 步驟3)5-甲氧基-3-(哌啶-4-基)-lH_吲哚的合成
[0247] 本步驟標題化合物參照實施例1步驟3所描述的方法制備得到，即將4-(5-甲氧基-1Η -吲哚-3 -基）哌啶-1 -羧酸叔丁酯（8.6 g，2 6.0 m m ο 1)和氯化氫的乙酸乙酯溶液（2 0 m L， 2mmo 1/mL)在二氯甲燒（50mL)中反應制備，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析（二氯甲燒/甲醇（v/v)= 30/1)純化，濃縮干燥得到標題化合物為淡黃色固體(4.86g，81.0 % )。
[0248] MS(ESI,pos.ion)m/z:231.1[M+H]+；
[0249] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5(ppm) :10.72(s,lH),7.23(d,J = 8.8Hz,lH),7.13(d,J = 2.4Hz,lH),7.07(d ,J = 2.0Hz,lH),6.72(dd ,J = 8.8,2.4Hz,lH),3.77(s,3H),3.35(brs, 2H),3.06-2.99(m,3H),2.05-2.02(m,2H),2.01-1.90(m,2H).
[0250] 步驟4)2,2,2-三氟-1-(4-(2-甲氧基-5-( (4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基）哌啶-1-基)磺?；?苯基)哌嗪-1-基）乙酮的合成
[0251] 本步驟標題化合物參照實施例1步驟6描述的方法制備得到，即將5-甲氧基-3-(哌 啶-4-基)-1Η-吲噪（l·5g，6·50mmol)、4-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙酰基)哌嗪-卜基)苯- l-磺酰氯(2.6g，6.7mmol)和三乙胺(2.1mL，15.0mmol)在二氯甲烷(30mL)中反應制備，粗產(chǎn) 物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v) =2/1)純化，濃縮干燥得到標題化合物為淡黃色 固體(2.44g，65.0%)。
[0252] MS(ESI,pos.ion)m/z:581.2[M+H]+；
[0253] 咕 NMR(400MHz，CDCl3)S(ppm):7.91(s，lH)，7.51(dd，J = 8.4,2.0Hz，lH)，7.26(d, J = 2.0Hz，lH)，7.22(s，lH)，6.99(d，J = 8.8Hz，lH)，6.91(dd，J = 4.8,2.0Hz，2H)，6.83(dd， J = 8.8,2.4Hz,lH) ,3.96(s,3H) ,3.95-3.85(m,4H),3.81(s,3H) ,3.78(d,J = 4.8Hz,2H), 3.15(brs,4H),2.74-2.65(m,lH),2.41(t,J=12.0Hz,2H),2.08(d,J=11.6Hz,2H),1.85 (qd ,J = 12.8,3.6Hz,2H).
[0254] 步驟5)5-甲氧基-3-(1-( (4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基）苯基）磺酰基）哌嗪-4-基）_ 1H-吲哚的合成
[0255] 本步驟標題化合物參照實施例1步驟7所描述的方法制備得到，即將2，2，2-三氟- 1-(4-(2-甲氧基-5-( (4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)磺酰基）苯基）哌嗪-1-基） 乙酮（2 · 44g，4 · 20mmol)和碳酸鉀（1 · 16g, 8 · 4mmol)在四氫咲喃（10mL)、乙醇（10mL)和水 (10mL)中反應制備，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v) = 10/l)純化，濃縮干燥得 到標題化合物為白色固體(1.78g，87.4 % )。
[0256] MS(ESI,pos.ion)m/z:485.4[M+H]+；
[0257] 4 NMR(600MHz，CDCl3)S(ppm):8.00(s，lH)，7.45(dd，J = 8.4，1.8Hz，lH)，7.28(d, J=1.8Hz,lH),7.22(d,J = 9.0Hz,lH),6.94(d,J = 9.0Hz,lH),6.92(d,J = 2.4Hz,lH) ,6.90 (s,lH),6.82(dd,J = 9.0,2.4Hz,lH) ,3.93(s,3H) ,3.88(d,J=11.4Hz,2H) ,3.81(s,3H), 3.09(brs,8H),2.71-2.62(m,lH),2.43-2.37(m,2H),2.06(d ,J=12.0Hz,2H),1.83(qd ,J = 12.6,3.6Hz,2H);
[0258] 13C NMR(150MHz，CDCl3)S(ppm):155.8，154.0，142.1，131.7，128.2，126.9，123.5， 120.8.112.0. 117.7.112.4.112.2.111.0.101.0.56.2.56.1，51.7,47.2,46.2,33.0,32.3.
[0259] 實施例4 5-甲氧基-3-(1-( (4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)哌啶_ 4- 基)-1Η-吲哚的合成
[0261] 本步驟標題化合物參照實施例2所描述的方法制備得到，即將5-甲氧基-3-(1-((4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)哌嗪-4-基)-1Η-吲哚(200mg，0.41mmol)、氰基硼 氫化鈉(76mg, 1.2mmol)和甲醛(40%，0.09mL, 1.2mmol)在甲醇（10mL)中反應制備，粗產(chǎn)物 經(jīng)硅膠柱層析（二氯甲烷/甲醇（v/v) = 50/1)純化，濃縮干燥得到標題化合物為白色固體 (128mg,62.2%)〇
[0262] MS(ESI,pos.ion)m/z:499.2[M+H] + ；
[0263] 4 NMR(600MHz，CDCl3)S(ppm):7.95(s，lH)，7.45(dd，J = 8.4，1.8Hz，lH)，7.29(d, J=1.8Hz,lH),7.22(d,J = 9.0Hz,lH),6.94(d,J = 8.4Hz,lH),6.92(d,J=1.8Hz,lH) ,6.90 (d,J = 2.4Hz,lH) ,6.82(dd,J = 8.4,2.4Hz,lH),3.93(s,3H),3.88(d,J=11.4Hz,2H) ,3.82 (s,3H),3.14(brs,4H),2.70-2.58(m,5H),2.39(t,J=12.0Hz,2H),2.36(s,3H),2.06(d,J = 12.6Hz,2H),1.83(qd ,J = 12.6,3.6Hz,2H)；
[0264] 13C NMR(150MHz，CDCl3)S(ppm):155.8，154.1，141.8，131.7，128.2，126.9，123.4， 120.8.120.0. 117.6.112.5.112.2.110.9.100·9,56·2,56·1，55·3,50·6,47.2,46.3,33.1, 32.3.
[0265] 實施例5 3-(1-( (3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯基)磺?；?哌啶-4-基)_ 5- 甲氧基-1H-吲哚的合成
[0267]本步驟標題化合物參照實施例2所描述的方法制備得到，即將5-甲氧基-3-(1-((4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基)磺?；?哌嗪-4-基)-1Η-吲哚(200mg，0.41mmol)，氰基硼 氫化鈉(63mg, 1 .Ommol)，乙酸(60yL, 1 .Ommol)和丙酮（1 .OmL)在甲醇（lOmL)中反應制備，粗 產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v) = 50/l)純化，濃縮干燥得到標題化合物為白色固 體（95mg，43.7%)。
[0268] MS(ESI,pos.ion)m/z:527.4[M+H] + ；
[0269] 4 NMR(600MHz，CDCl3)S(ppm):8.02(s，lH)，7.45(dd，J = 8.4，1.8Hz，lH)，7.29(d, J=1.8Hz,lH),7.22(d,J = 8.4Hz,lH),6.94(d,J = 8.4Hz,lH),6.92(d,J=1.8Hz,lH) ,6.89 (d,J=1.8Hz,lH) ,6.82(dd,J = 8.4,2.4Hz,lH),3.93(s,3H),3.87(d,J=11.4Hz,2H) ,3.82 (s,3H),3.16(brs,4H),2.78-2.72(m,5H),2.69-2.64(m,lH),2.38(t,J=11.4Hz,2H),2.06 (d ,J = 12.6Hz, 2H),1.82(qd,J = 12.6,3.6Hz,2H), 1.11 (s,3H),1.10(s,3H)；
[0270] 13C NMR(150MHz，CDCl3)S(ppm):155.8，154.0，141.8，131.7，128.1，126.8，123.5， 120.8.119.9.117.5.112.5.112.2.110.8.100.8.56.2.56.1.54.9.50.8.48.9.47.2.33.0, 32.3,18.7.
[0271] 實施例6 3-(1-( (3-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯基)磺?；┻哙?4-基)_ 5-甲氧基-1H-吲哚的合成
[0273] 本步驟標題化合物參照實施例2所描述的方法制備得到，即將5-甲氧基-3-(1-((4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基)磺?；?哌嗪-4-基)-1Η-吲哚(200mg，0.41mmol)，氰基硼 氛化納（63mg，1 ·Ommol)，乙酸（60yL, 1 ·Ommol)和環(huán)丁酬（87mg，1 ·24mmol)在甲醇（10mL)中 反應制備，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v) = 50/l)純化，濃縮干燥得到標題化 合物為白色固體(72mg，32.4%)。
[0274] MS(ESI,pos.ion)m/z:539.4[M+H] + ；
[0275] 4 NMR(600MHz，CDCl3)S(ppm):7.96(s，lH)，7.46(dd，J = 8.4，1.8Hz，lH)，7.29(d, J=1.8Hz,lH),7.22(d,J = 9.0Hz,lH),6.94(d,J = 9.0Hz,lH),6.92(d,J=1.8Hz,lH) ,6.90 (d,J=1.8Hz,lH) ,6.82(dd,J = 9.0,2.4Hz,lH),3.93(s,3H),3.87(d,J=11.4Hz,2H) ,3.82 (s,3H),3.16(brs,4H),2.90-2.82(m,lH),2.70-2.64(m,lH),2.59(brs,4H),2.39(t,J= 11.4Hz，2H)，2.08-2.05(m，4H)，1.98-1.93(m，2H)，l.82(qd，J=12.6,3.6Hz，2H)，1.77-1.67(m,2H)；
[0276] 13C NMR(150MHz，CDCl3)S(ppm) :155.8,154.1,141.7,131.7,128.2,126.9,123.6， 120.8.120.0. 117.6.112.5.112.2.110.9.100.8.60.4.56.2.56.1.50.1.49.6.47.2.33.0, 32.3,27.1,14.5.
[0277] 實施例7 5-氟-3-(1-( (4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基)磺?；?哌啶-4-基)-lH_ 吲哚的合成
[0279] 步驟1)4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)_羧酸叔丁酯的合成
[0280] 本步驟標題化合物參照實施例1步驟1所描述的方法制備得到，即將5-氟吲哚 (5 · 0g，37 · Ommol)、4_氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（8 · lg，41 · Ommol)和氫氧化鉀（4 · 14g， 74. Ommo 1)在甲醇(50mL)中反應制備，過濾干燥得到標題化合物為黃色固體(9.47g，81 % )。
[0281] MS(ESI,pos.ion)m/z:317.1[M+H]+；
[0282] 4 NMR(400MHz，CDCl3)S(ppm):8.17(s，lH)，7.26-7.21(m，2H)，7.08(d，J = 2.4Hz， 1H) ,6.93( td,J = 8.6,2.4Ηζ,1Η) ,6.12 (brs,lH) ,4.11 (d,J = 2.0Hz, 2H) ,3.66( t,J = 5.6Hz,2H),2.54(brs,2H),1.49(s,9H).
[0283] 步驟2)4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
[0284] 本步驟標題化合物參照實施例1步驟2所描述的方法制備得到，即將4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-5，6-二氫吡啶-1 (2H)-羧酸叔丁酯（9 · 0g，28 · 5mmo 1)和Pd/C(3 · 0g，10 % )在THF (30mL)和MeOH (20mL)的混合溶劑中反應制備，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/ v) = 10/1)純化，濃縮干燥得到標題化合物為白色固體(7.9g，87.2% )。
[0285] 4 NMR(400MHz，CDCl3)S(ppm):8.15(s，lH) ,7.26-7.22(m，2H)，7.09((1, J = 2.4Hz， lH),6.94-6.92(m,lH),4.09-4.02(m,2H),2.99-2.88(m,2H),2.86(brs,lH),1.94-1.91(m, 2H),1.53-1.46(m,2H),1.41(s,9H).
[0286] 步驟3)5-氟-3-(哌啶-4-基)-lH_吲哚的合成
[0287] 本步驟標題化合物參照實施例1步驟3所描述的方法制備得到，即將4-(5-氟-1H-口引噪-3-基）哌啶-1 -羧酸叔丁酯（7.0g，22. Ommo 1)和氯化氫的乙酸乙酯溶液(20mL，2mmo 1 / mL)在二氯甲烷(50mL)中反應制備，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v) = 30/l)純 化，濃縮干燥得到標題化合物為淡黃色油狀物(4.56g，95 % )。
[0288] MS(ESI,pos.ion)m/z:219.1[M+H]+；
[0289] 4 NMR(400MHz，CDCl3)S(ppm):8.19(s，lH)，7.26-7.22(m，2H)，7.09(d，J = 2.4Hz， 1H) ,6.93(tdJ = 8.4,2.4Hz,lH),3.04-3.02(m,2H),2.80(tt,J=12.0,3.0Hz,lH),2.65-2.59(m,2H),1.86-1.80(m,2H),1.53(qd ,J = 12.0,3.6Hz,2H).
[0290] 步驟4)2,2,2-三氟-1-(4-(5-( (4-(5-氟-1H-吲哚-3-基）哌啶-1-基)磺?；?-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基）乙酮的合成
[0291] 本步驟標題化合物參照實施例1步驟6描述的方法制備得到，即將5-氟-3-(哌啶-4-基）-1Η-吲哚（436mg，2.0mmol)、4-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙?；┻哙?1-基）苯-1-磺酰氯（970mg，2·5mmol)和三乙胺（0·42mL，3·0mmol)在二氯甲烷（20mL)中反應制備，粗產(chǎn) 物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v) =2/1)純化，濃縮干燥得到標題化合物為淡黃色 固體(829mg，73%)。
[0292] MS(ESI,pos.ion)m/z:569.1[M+H] + ；
[0293] 咕 Mffi(600MHz，DMS0-d6)S(ppm): 10.91(s,lH) ,7.44(dd，J = 8.4，l ·9Ηζ,1Η)， 7.32-7.29(m，lH)，7.28(d，J = 2.1Hz，1H) ,7.12-7.08(m，lH)，6.96(t，J = 9.8Hz，2H) ,6.89 (td,J=9.0,2.0Hz,lH),3.89(s,3H),3.82-2.76(m,4H),3.74-3.71(m,2H),3.12-3.08(m, 4H),2.63(tt,J=12.0,3.0Hz,1H),2.37(td,J=12.0,1.8Hz,2H),2.01-1.98(m,2H),1.77 (qd ,J = 12.6,3.6Hz,2H).
[0294] 步驟5)5-氟-3-(1-( (4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-lH_吲 哚的合成
[0295] 本步驟標題化合物參照實施例1步驟7所描述的方法制備得到，即將2，2，2-三氟-1-(4-(5-( (4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基）乙酮 (570mg，1 · Ommol)和碳酸鐘（276mg，2 · Ommol)在四氛咲喃（5mL)、乙醇（5mL)和水（5mL)中反 應制備，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(V/V) = 10/1)純化，濃縮干燥得到標題化合 物為白色固體(373mg，79%)。
[0296] MS(ESI,pos.ion)m/z:473.1[M+H] + ；
[0297] ΧΗ NMR(600MHz,DMS0-d6)5(ppm):10.93(s,lH),7.39(dd,J = 8.4,1.8Hz,lH),7.32 (dd ,J = 8.4,4.5Hz,lH),7.24(d ,J=1.8Hz,lH),7.19(d ,J=1.2Hz,lH),7.08(dd ,J = 9.9, 2.2Hz,lH) ,7.06(d ,J = 8.4Hz,lH) ,6.90-6.87(m, 1H), 3.89( s , 3H), 3.73(d, J= 11.4Hz , 2H),2.97-2.92(m,4H),2.88-2.83(m，4H),2.74-2.68(m，lH),2.43-2.34(m，2H),2.01-1.97 (m,2H),1.65(qd ,J = 12.6,3.6Hz,2H).
[0298] 實施例8 5-氟-3-( 1-( (4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基）磺?；┻哙?4-基)-1Η-吲哚的合成
[0300] 本步驟標題化合物參照實施例2所描述的方法制備得到，即將5-氟-3-(1-( (4-甲 氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基)磺?；?哌啶-4-基)-1Η-吲哚(20011^，0.42111111〇1)、氰基硼氫化鈉 (76mg, 1.2mmol)和甲醛(40%，0.09mL, 1.2mmol)在甲醇（10mL)中反應制備，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠 柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/V) = 50/l)純化，濃縮干燥得到標題化合物為白色固體（137mg， 67%)〇
[0301] MS(ESI,pos.ion)m/z:487.1[M+H] + ；
[0302] ΧΗ NMR(600MHz,DMS0-d6)5(ppm):10.93(s,lH),7.39(dd,J=8.6,2.1Hz,lH),7.32 (dd,J = 8.8,4.2Hz,lH) ,7.26(d,J = 2.2Hz,lH) ,7.19(s,lH) ,7.08(dd,J=10.0,2.3Hz, lH),7.07(d ,J = 8.4Hz,lH),6.89(td ,J = 9.2,2.4Hz,lH),3.93(s,3H),3.84(d ,J = 11.4Hz, 2H) ,3.14(brs,4H) ,2.70-2.58(m,5H) ,2.39(t,J=12.0Hz,2H) ,2.36(s,3H),2.06(d,J = 12.6Hz,2H),1.74(qd ,J = 12.6,3.6Hz,2H).
[0303] 實施例9 5-氯-3-(1-( (4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基）苯基)磺?；┻哙?4-基)-1Η-吲哚的合成
[0305] 步驟1)4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)_羧酸叔丁酯的合成
[0306] 本步驟標題化合物參照實施例1步驟1所描述的方法制備得到，即將5-氯吲哚 (5 · 0g，33 · lmmol)、4_氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（8 · 0g，40 · 2mmol)和氫氧化鉀（3 · 70g， 66. Ommo 1)在甲醇(50mL)中反應制備，過濾干燥得到標題化合物為黃色固體(9.12g，83 % )。
[0307] MS(ESI,pos.ion)m/z:333.1[M+H] + ；
[0308] 咕 NMR(400MHz，CDCl3)S(ppm) :8.31(s，lH)，7.56(d，J = 2.0Hz，lH)，7.22(d，J = 8.4Hz,lH) ,7.13(dd,J = 8.6,2.0Hz,lH),7.02(d,J = 2.0Hz,lH),6.09(s,lH) ,4.13(d,J = 2.0Hz,2H),3.67(t,J = 5.6Hz,2H),2.54(brs,2H), 1.48(s,9H).
[0309] 步驟2)4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
[0310] 本步驟標題化合物參照實施例1步驟2所描述的方法制備得到，即將4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-5，6-二氫吡啶-1 (2H)-羧酸叔丁酯(9 · 0g，27 · lmmo 1)和Pd/C(3 · 0g，10 % )在THF (30mL)和MeOH (20mL)的混合溶劑中反應制備，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/ v ) = 10/1)純化，濃縮干燥得到標題化合物為白色固體(7.15g，79%)。
[0311] 4 NMR(400MHz，CDCl3)S(ppm) :8.30(s，lH)，7.57(d，J = 2.0Hz，lH)，7.22(d，J = 8.6Hz，lH)，7.12(dd，J = 8.6,2.0Hz，lH)，7.01(d，J = 2.0Hz，lH)，4.09-4.03(m，2H)，2.98-2·88(m，2H)，2·87(brs，1H)，1·95-1·91(m，2H)，1·53-1·47(m，2H)，1·43(s，9H)·
[0312] 步驟3)5-氯-3-(哌啶-4-基)-lH_吲哚的合成
[0313] 本步驟標題化合物參照實施例1步驟3所描述的方法制備得到，即將4-(5-氯-1H-口引噪-3-基）哌啶-1 -羧酸叔丁酯（7.0g，20.9mmo 1)和氯化氫的乙酸乙酯溶液(20mL，2mmo 1 / mL)在二氯甲烷(50mL)中反應制備，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v) = 30/l)純 化，濃縮干燥得到標題化合物為淡黃色油狀物(4.55g，93 % )。
[0314] MS(ESI,pos.ion)m/z:235.1[M+H] + ；
[0315] 4 NMR(400MHz，CDCl3)S(ppm) :8.27(s，lH)，7.58(d，J = 2.0Hz，lH)，7.22(d，J = 8.4Hz，lH)，7.14-7.11 (m，lH)，7.02(d，J = 2.0Hz，lH) ,3.05-3.02(m，2H)，2.81(tt，J = 12.0,3.0Hz,lH),2.65-2.60(m,2H),1.86-1.81(m,2H),1.54(qd,J=12.0,3.6Hz,2H).
[0316] 步驟4)2,2,2-三氟-1-(4-(5-( (4-(5-氯-1H-吲哚-3-基）哌啶-1-基)磺酰基)-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基）乙酮的合成
[0317] 本步驟標題化合物參照實施例1步驟6描述的方法制備得到，即將5-氯-3-(哌啶-4-基）-1Η-吲哚（470mg，2.0mmol)、4-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙?；┻哙?1-基）苯-1-磺酰氯（970mg，2·5mmol)和三乙胺（0·42mL，3·0mmol)在二氯甲烷（20mL)中反應制備，粗產(chǎn) 物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v) =2/1)純化，濃縮干燥得到標題化合物為淡黃色 固體（910mg，78%)。
[0318] MS(ESI,pos.ion)m/z:585.1[M+H] + ；
[0319] ΧΗ NMR(600MHz,DMS0-d6)5(ppm):11.01(s,lH),7.43(dd,J = 8.4,2.0Hz,lH),7.39 (d ,J=1.9Hz,lH),7.34(d ,J = 8.6Hz,lH),7.29(d ,J = 2.1Hz,lH),7.19(d ,J = 2.0Hz,lH), 7.10(dJ = 8.6Hz,lH),7.05(dd,J = 8.6,2.0Hz,lH),3.91(s,3H),3.81-2.78(m,4H),3.74-3.71(m,2H),3.11(brs,4H),2.63(tt,J=12.0,3.0Hz,1H),2.37-2.34(m,2H),1.99(brs, 2H),1.77(qd ,J = 12.6,3.6Hz,2H).
[0320] 步驟5)5-氯-3-(1-( (4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基)磺?；?哌啶-4-基)-lH-吲 哚的合成
[0321] 本步驟標題化合物參照實施例1步驟7所描述的方法制備得到，即將2,2,2_三氟_ 1-(4-(5-( (4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)磺?；?-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基）乙酮 (585mg, 1 ·Ommol)和碳酸鐘（276mg,2·Ommol)在四氛咲喃（10mL)、乙醇（10mL)和水（10mL)中 反應制備，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v) = l〇/l)純化，濃縮干燥得到標題化 合物為白色固體(405mg，83%)。
[0322] MS(ESI,pos.ion)m/z:489.1[M+H] + ；
[0323] 咕 Mffi(600MHz，DMS0-d6)S(ppm):11.06(s，lH)，7.41-7.39(m，2H)，7.34(d，J= 8.6Hz,lH) ,7.26(d ,J=1.8Hz,lH) ,7.21 (s, 1H), 7.07(d ,J = 8.5Hz , 1H), 7.03(dd ,J = 8.6, 1.8Hz,lH),3.89(s,3H),3.73-3.71(m,2H),2.95(br,4H),2.88-2.85(m,4H),2.83-2.72(m, lH),2.41-2.34(m,2H),1.98-1.93(m,2H),1.66(qd,J=12.6,3.6Hz,2H).
[0324] 實施例10 5-氯-3-(1-( (4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)磺?；┻哙?4-基)-1Η-吲哚的合成
[0326] 本步驟標題化合物參照實施例2所描述的方法制備得到，即將5-氯-3-(1-( (4-甲 氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基)磺?；?哌啶-4-基)-1Η-吲哚(20011^，0.41臟〇1)、氰基硼氫化鈉 (76mg, 1.2mmol)和甲醛(40%，0.09mL, 1.2mmol)在甲醇（10mL)中反應制備，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠 柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/V) = 50/l)純化，濃縮干燥得到標題化合物為白色固體（134mg， 65%)〇
[0327] MS(ESI,pos.ion)m/z:503.1[M+H] + ；
[0328] 4 Mffi(600MHz,CDCl3)S(ppm) :7.39-7.36(m，lH),7.27-7.25(m，lH),7.19-7.15 (m，2H)，7.03-6.99(m，lH)，6.89(s，lH)，6.79(dd，J=8.6，l.lHz，lH)，3.91(s，3H)，3.84-3.82(m,2H),3.14(brs,4H),2.70-2.58(m,5H),2.37(t,J=12.0Hz,2H),2.35(s,3H),2.08-2.05(m,2H),1.73(qd ,J = 12.6,3.6Hz,2H).
[0329] 實施例11 6-氟-3- (1 - ((4-甲氧基-3-(哌嗪-1 -基)苯基)磺?；?哌啶-4-基)-1H-吲哚的合成
[0331] 步驟1)4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)_羧酸叔丁酯的合成
[0332] 本步驟標題化合物參照實施例1步驟1所描述的方法制備得到，即將6-氟吲哚 (3 · 0g，22 · 2mmol)、4_氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（5 · 3g，26 · 6mmol)和氫氧化鉀（1 · 78g， 31.8mmo 1)在甲醇(50mL)中反應制備，過濾干燥得到標題化合物為黃色固體(6.87g，98%)。
[0333] MS(ESI,pos.ion)m/z:317.3[M+H]+；
[0334] ΧΗ NMR(600MHz,DMS0-d6)5(ppm):11.23(s,lH),7.80(dd,J = 9.0,5.4Hz,lH),7.42 (s,lH) ,7.15(dd,J= 10.2,2.4Hz,lH) ,6.89( td,J=l 1.4,2.4Hz,lH) ,6.12(s,lH) ,4.03 (brs,2H),3.55(d,J = 5.4Hz,2H),2.48(brs,2H), 1.43(s,9H).
[0335] 步驟2)4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
[0336] 本步驟標題化合物參照實施例1步驟2所描述的方法制備得到，即將4-(6-氟-1H-吲哚-3-基）-5,6-二氫吡啶-1(2H)_ 羧酸叔丁酯（3.58，11.〇111111〇1)和？(1/(：(31〇11^，10%)在 THF (15mL)和MeOH(l OmL)的混合溶劑中反應制備，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 10/1)純化，濃縮干燥得到標題化合物為白色固體(3.16g，90.0%)。
[0337] MS(ESI，pos·ion)m/z:219·3[M+H-100] +;
[0338] ΧΗ NMR(600MHz,DMS0-d6)5(ppm):10.87(s,lH),7.53(dd,J=9.0,5.4Hz,lH),7.09 (dd ,J = 9.6,2.4Hz,2H) ,6.81 (td ,J = 9.6,2.4Hz , 1H) ,4.04( t ,J = 7.2Hz , 2H), 2.97-2.77 (m,3H),1.94-1.91(m,2H),1.50-1.47(m,2H),1.41(s,9H).
[0339] 步驟3)6-氟-3-(哌啶-4-基)-lH_吲哚的合成
[0340] 本步驟標題化合物參照實施例1步驟3所描述的方法制備得到，即將4-(6-氟-1H-口引噪-3-基）哌啶-1 -羧酸叔丁酯（3.1 g，9.7mmo 1)和氯化氫的乙酸乙酯溶液（1 OmL，2mmo 1 / mL)在二氯甲烷(30mL)中反應制備，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v) = 30/l)純 化，濃縮干燥得到標題化合物為淡黃色油狀物(1.75g，83 % )。
[0341] MS(ESI,pos.ion)m/z:219.1[M+H]+；
[0342] ΧΗ NMR(600MHz,DMS0-d6)5(ppm):10.83(s,lH),7.53(dd,J = 9.0,5.4Hz,lH),7.09 (dd ,J=10.2,2.4Hz,lH),7.05(d ,J=1.8Hz,lH),6.80(ddd ,J = 9.6,8.4,2.4Hz,lH),3.00 (tJ=12.0Hz,2H),2.80(ttJ=11.4,3.0Hz,lH),2.63(td,J=12.0,1.8Hz,2H),1.86-1.82(m,2H),1.53(qd ,J = 12.0,3.6Hz,2H).
[0343] 步驟4)2,2,2-三氟-1-(4-(5-( (4-(6-氟-1H-吲哚-3-基）哌啶-1-基)磺?；?-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基）乙酮的合成
[0344] 本步驟標題化合物參照實施例1步驟6描述的方法制備得到，即將6-氟-3-(哌啶_ 4-基）-1Η-吲哚（350mg，l· 60mmol)、4-甲氧基-3-(4-(2,2, 2-三氟乙酰基）哌嗪-1-基）苯-1-磺酰氯(620mg，1.60mmol)和三乙胺(0.42mL，3.0mmol)在二氯甲烷（10mL)中反應制備，粗產(chǎn) 物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v) =2/1)純化，濃縮干燥得到標題化合物為淡黃色 固體（185mg，20.3%)。
[0345] MS(ESI,pos.ion)m/z:569.1[M+H] + ；
[0346] 咕匪1?(6001取，0)3〇0)3(??111):7.43((1(1，了 = 8.4,2.4泡，1!1)，7.29((1(1，了 = 8.4， 5·4Ηζ，1Η)，7· 18(d，J=l ·8Ηζ，1Η) ,6.96-6.92(m，2H)，6.83(s，1H)，6.71(td，J = 9.6， 2.4Hz，lH)，3.89(s，3H),3.82-2.76(m，4H),3.74-3.71(m，2H)，3.09(dd，J=9.0,4.2Hz， 4H),2.63(tt ,J= 12.0,3.0Hz, 1H), 2.35(td,J= 12.0,1.8Hz,2H),1.99(d ,J= 12.0Hz, 2H), 1.76(qd ,J = 12.6,3.6Hz,2H).
[0347] 步驟5)6-氟-3-(1-( (4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基）苯基)磺酰基）哌啶-4-基)-lH_吲 哚的合成
[0348] 本步驟標題化合物參照實施例1步驟7所描述的方法制備得到，即將2,2,2_三氟_ 1-(4-(5-( (4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)磺?；?-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基）乙酮 (160mg，0 · 28mmol)和碳酸鐘（124mg，0 ·9mmol)在四氛咲喃（5mL)、乙醇(5mL)和水(5mL)中反 應制備，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(V/V) = 10/1)純化，濃縮干燥得到標題化合 物為白色固體（117mg，88.0%)。
[0349] MS(ESI,pos.ion)m/z:473.2[M+H] + ；
[0350] ΧΗ NMR(600MHz,DMS0-d6)5(ppm):10.87(s,lH),7.45(dd,J=9.0,5.4Hz,lH),7.38 (dd,J = 8.4,1.8Hz,lH),7.17(d,J = 8.4Hz,lH),7.12(d,J = 2.4Hz,lH) ,7.08(dd,J = 9.6, 2.4Hz,2H) ,6.77(td,J = 9.6,2.4Hz,lH) ,3.89(s,3H) ,3.72(d,J=11.4Hz,2H) ,3.17(s, 1H),2.97-2.92(m,4H),2.88-2.84(m,4H),2.75-2.68(m,lH),2.43-2.34(m,2H),1.97(d,J = 11.4Hz,2H),1.64(qd ,J = 12.6,3.6Hz,2H)；
[0351] 13C NMR(150MHz，DMS0-d6)S(ppm) :158.7(d，J = 289.6Hz), 155.4,141.9,136.1((1, J = 12.5Hz), 127.2,123.0,122.4,121.2 (d,J = 3.3Hz) ,119.4(d,J= 10.1Hz) ,118.9, 116.5,111.6,106.5(d,J = 24.2Hz),97.1(d,J = 25.4Hz),55.8,50.9,48.6,46.5,45.5, 31.8.
[0352] 實施例12 6-氯-3-( 1-((4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基)磺?；?哌啶-4-基)-1Η-吲哚的合成
[0354] 步驟1)4-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)_羧酸叔丁酯的合成
[0355] 本步驟標題化合物參照實施例1步驟1所描述的方法制備得到，即將6-氯吲哚 (3 · 0g，19 · 8mmol)、4_氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（4 · 7g，24 · Ommol)和氫氧化鉀（1 · 58g， 28.2mmol)在甲醇（50mL)中反應制備，過濾干燥得到標題化合物為黃色固體（6 . lg, 92.8%)〇
[0356] MS(ESI,pos.ion)m/z:333.2[M+H] + ；
[0357] ΧΗ NMR(600MHz,DMS0-d6)5(ppm): 11.31(s,lH) ,7.83(d,J = 8.4Hz,lH) ,7.48(s, lH),7.44(d,J = 1.8Hz,lH),7.06(dd,J = 8.4,1.8Hz,lH),6.13(s,lH),4.05(brs,2H) ,3.57 (t ,J = 4.8Hz,2H),3.37(brs,2H),1.45(s,9H).
[0358] 步驟2)4-(6-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
[0359] 本步驟標題化合物參照實施例1步驟2所描述的方法制備得到，即將4-(6-氯-1H-吲哚-3-基）-5,6-二氫吡啶-1(2H)_ 羧酸叔丁酯（3.58，10.5111111〇1)和？(1/(：(31011^，10%)在 THF (15mL)和MeOH(l OmL)的混合溶劑中反應制備，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 10/1)純化，濃縮干燥得到標題化合物為白色固體(2.52g，72.0 % )。
[0360] MS(ESI,pos.ion)m/z:235.1[M+H-100] + ；
[0361] ΧΗ NMR(600MHz,DMS0-d6)5(ppm) :10.95(s,lH),7.55(d,J = 8.4Hz,lH),7.37(d,J = 1.8Hz,lH),7.15(d,J=1.8Hz,lH),6.97(dd,J = 8.4,1.8Hz,lH),4.09-4.01(m,2H), 2.97-2.88(m,2H),2.87(brs,1H),1.94-1.90(m,2H),1.53-1.45(m,2H),1.41(s,9H).
[0362] 步驟3)6-氯-3-(哌啶-4-基)-lH_吲哚的合成
[0363] 本步驟標題化合物參照實施例1步驟3所描述的方法制備得到，即將4-(6-氯-1H-口引噪-3-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（2.5g，7.5mmol)和氯化氫的乙酸乙酯溶液（10mL，2mmol/ mL)在二氯甲烷(30mL)中反應制備，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v) = 30/l)純 化，濃縮干燥得到標題化合物為淡黃色油狀物(1.58g，90.0 % )。
[0364] MS(ESI,pos.ion)m/z:235.1[M+H] + ；
[0365] ΧΗ NMR(600MHz,DMS0-d6)5(ppm) :10.92(s,lH),7.55(d,J = 8.4Hz,lH),7.37(d,J = 1.8Hz,lH) ,7.10(s,lH) ,6.95(dd ,J = 8.4,1.8Hz , 1H), 3.02-2.99(m, 2H), 2.80(tt ,J = 12.0,3.0Hz,lH),2.65-2.59(m,2H),1.86-1.80(m,2H),1.53(qd,J=12.0,3.6Hz,2H).
[0366] 步驟4)1-(4-(5-( (4-(6-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)磺?；?-2-甲氧基苯基) 哌嗪-1-基)-2,2,2-三氟乙酮的合成
[0367] 本步驟標題化合物參照實施例1步驟6描述的方法制備得到，即將6-氯-3-(哌啶_ 4-基）-1Η-吲哚（400mg，l· 70mmol)、4-甲氧基-3-(4-(2,2, 2-三氟乙酰基）哌嗪-1-基）苯-1-磺酰氯(660mg，1.70mmol)和三乙胺(0.42mL，3.0mmol)在二氯甲烷（10mL)中反應制備，粗產(chǎn) 物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v) =2/1)純化，濃縮干燥得到標題化合物為淡黃色 固體（730mg，73.2%)。
[0368] MS(ESI,pos.ion)m/z:584.9[M+H] + ；
[0369] 咕 Mffi(400MHz，DMS0-d6)S(ppm): 10.94(s，lH)，7.45(dd，J = 8.4,2. ΙΗζ,ΙΗ)， 7.39-7.35(m,2H),7.28(t ,J = 4.2Hz,lH),7.01(dd ,J = 8.5,1.8Hz,2H),6.84(d ,J = 8.6Hz, 1H),3.92(s,3H),3.74(brs,4H),3.13(brs,4H),2.74-2.71(m,lH),2.37-2.35(m,2H), 2.24-2.22(m,4H),1.67(brs,2H).
[0370] 步驟5)6-氯-3-(1-( (4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基）苯基)磺?；┻哙?4-基)-lH-吲 哚的合成
[0371] 本步驟標題化合物參照實施例1步驟7所描述的方法制備得到，即將1-(4-(5-( (4-(6-氯-1H-吲哚-3-基）哌啶-1-基)磺?；?2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基）-2,2,2_三氟乙酮 (700mg，1 · 2mmo 1)和碳酸鉀（330mg，2 · 4mmol)在四氫咲喃（5mL)、乙醇（5mL)和水（5mL)中反 應制備，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/V) = 10/1)純化，濃縮干燥得到標題化合 物為白色固體(500mg，85.5%)。
[0372] MS(ESI,pos.ion)m/z:489.1[M+H]+；
[0373] ΧΗ NMR(600MHz,DMS0-d6)5(ppm):10.95(s,lH),7.48(d,J = 8.4Hz,lH),7.38(dd,J = 8.4,1.8Hz,lH) ,7.35(d,J=1.8Hz,lH),7.17(d,J = 8.4Hz,lH),7.12(dd,J = 4.8,2.4Hz, 2H) ,6.92(dd,J = 8.4,1.8Hz,lH) ,3.89(s,3H),3.72(d,J=12.0Hz,2H) ,3.17(s,lH),2.95 (br,4H),2.88-2.86(m,4H),2.86-2.72(m,lH),2.41-2.34(m,2H),1.99-1.93(m,2H),1.65 (qd ,J = 12.6,3.6Hz,2H)；
[0374] 13C 匪R(150MHz，DMS0-d6)δ (ppm) :155.4,141.8,136.6,127.2,125.6,124.9， 122.5,121.8,119.9,119.0,118.4,116.5,111.6,110.9,55.9,50.9,48.6,46.5,45.5， 31.7.
[0375] 生物試驗
[0376] 實施例A.用放射配基結(jié)合分析法評價本發(fā)明化合物對表達在CHO細胞上的人源5-HT6受體的親和力
[0377] 將32yg制備好的表達有人源5-HT6受體的CH0細胞膜蛋白、2nM放射性標記物[3H] LSD、不同測試濃度的化合物、100μΜ 5-HT(5-HT用于去除非特異性結(jié)合位點）以及測試緩沖 液混合均勻，然后將混合液于37°C下孵育120min;其中，測試緩沖液成分為:50mM Tris-HCl (pH 7.4)，10mM MgCl2,0.5mM EDTA，10yM帕吉林和20mg/L蛋白酶抑制劑。
[0378] 孵育后，將上述混合液在真空條件下用玻璃纖維過濾器(GF/B，Packard)過濾，濾 器的濾膜在過濾前先用〇.3%PEI預浸。過濾后，用50mM Tris-HCl將過濾膜沖洗幾次。待濾 膜干燥后，用閃爍混合液在閃爍計數(shù)器(Topcount，Packard)上計數(shù)濾膜的放射活性。標準 參考化合物為5-HT，且在每次實驗中均測試多個濃度以獲取其競爭抑制曲線，經(jīng)Hi 11方程 曲線進行非線性回歸分析，得IC5Q值，再經(jīng)ChengPrusof f方程式計算，得Ki值。
[0379] 按照上述方法進行本發(fā)明化合物對表達在CH0細胞上的人源5-HT6受體的親和力 測試，結(jié)果表明本發(fā)明化合物對人源5-HT 6受體具有較高的親和力。在具體的實施例中，本 發(fā)明化合物對表達在CH0細胞上的人源5-HT6受體結(jié)合的Ki值小于10nM;優(yōu)選的，Ki值小于 5nM。更具體地，實施例3和實施例7制備得到的化合物的Ki值小于10nM;實施例4、實施例8、 實施例11和實施例12制備得到的化合物的Ki值小于5nM。
[0380] 在本說明書的描述中，參考術(shù)語"一個實施例"、"一些實施例"、"一實施方案"、"示 例"、"具體示例"或"一些示例"等的描述意指結(jié)合該實施例、實施方案或示例描述的具體特 征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點包含于本發(fā)明的至少一個實施例、實施方案或示例中。在本說明書 中，對上述術(shù)語的示意性表述不必須針對的是相同的實施例、實施方案或示例。而且，描述 的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點可以在任一個或多個實施例、實施方案或示例中以合適的 方式結(jié)合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領域的技術(shù)人員可以將本說明書中描述的不同 實施例、實施方案或示例以及不同實施例、實施方案或示例的特征進行結(jié)合和組合。
[0381] 盡管上面已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例 性的，不能理解為對本發(fā)明的限制，本領域的普通技術(shù)人員在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以對上述 實施例進行變化、修改、替換和變型。
【主權(quán)項】
1. 一種化合物，其為式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu) 體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中： =為單鍵或是雙鍵； R\R2、R3、R4和 R5 各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N〇2、-〇H、-NRaRb、-C(=0)R c、-S( = 0) 2RC、_C ( = 0) NRaRb、-S ( = 0) 2NRaRb、CrCs 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、CrCs 烷氧基、CrCs 烷 硫基、（C3_C8環(huán)烷基)_ ( C『C6亞烷基)_、（ C2_ClQ雜環(huán)基)-(C『C6亞烷基)_、（ C6_ClQ芳基)-(C『 C6亞烷基）-或（&-C9雜芳基)-(c〇-c 6亞烷基）-，其中所述心-以烷基、c2-c6烯基、c2-c 6炔基、 Cl-C6烷氧基、Cl-C6燒硫基、（C3_C8環(huán)烷基） _(C〇-C6亞烷基）_、（C2_ClQ雜環(huán)基）-(C〇 -C6亞燒 基)-、（C6-C1Q芳基)-(C〇-C6亞烷基)-和(&-C9雜芳基)-(C〇-C 6亞烷基)-獨立任選地被一個或 多個獨立選自 D、F、Cl、Br、I、-CN、-N〇2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、氧代（=0)、&-C6烷基、&-C6烷 氧基、&-C6烷硫基或&_〇5烷氨基的取代基所取代； 各R6和R7獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N〇2、-NH2、-OH、-⑶OH、Ci-C 6烷基、C2-C6烯基、 C2_C6炔基、Cl-C6烷氧基、Cl-C6燒氛基、Cl-C6燒硫基、（C3 _C8環(huán)烷基)_ ( C〇-C6亞烷基)_、（ C2_ClO 雜環(huán)基)-(C〇-C6亞烷基)-、（C6-C1Q芳基)_(C〇-C 6亞烷基)-或(&-C9雜芳基)_(C〇-C6亞烷基)-， 其中所述Ci-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c 6炔基、&-C6烷氧基、&-C6烷氨基、&-C6烷硫基、（c3-c8環(huán) 烷基) _ ( Cq-C6亞烷基)_、（ C2_ClQ雜環(huán)基)-(C〇-C6亞烷基)_、（ C6_ClQ芳基)-(C〇-C6亞烷基)_和 (Q-C9雜芳基）-(C〇-C 6亞烷基）-獨立任選地被一個或多個獨立選自0;、(：1、8^1、-^-N〇2、_NH2、_0H、 -SH、-COOH、氧代（=0)、Ci-C6 烷基、Ci-C6 烷氧基、Ci-C6 燒硫基或 Ci-C6 燒氛基 的取代基所取代； Cy為C3-C6環(huán)烷基或是4-7個環(huán)原子組成的雜環(huán)基，其中所述C3-C 6環(huán)烷基和4-7個環(huán)原子 組成的雜環(huán)基獨立任選地被一個或多個獨立選自〇4、(：1、811、-^-腸2、-〇11、-311、-NRaR b、-C( =0)Rc、-S( =0)2Rc、-C( = 0)NRaRb、-S( =0)2NRaRb、氧代（=0)、&-〇5烷基、Ci-Cs烷 氧基、Cl -C6[if代烷基、Cl-C6[if代烷氧基、Cl-C6燒硫基、（C3 _C8環(huán)烷基)_(C〇-C6亞烷基)_、（C2_ C10雜環(huán)基）-(C〇-C6亞烷基）-、（C6-C1Q芳基）-(C〇-C 6亞烷基）_或（&-C9雜芳基）-(C〇-C6亞烷 基)_的取代基所取代； 各Ra、R$PR。獨立地為H、-OH、&-C6烷基、C2-C6烯基、C 2-C6炔基、&-C6鹵代烷基、&-C6烷氧 基、Cl-C6[if代烷氧基、（C3_C8環(huán)烷基）_(C〇-C6亞烷基） _、（C2_ClQ雜環(huán)基)-(C〇-C6亞烷基) _、 (c6-c1Q芳基)-(c『c6亞烷基)-或(&-C9雜芳基)-(c『c 6亞烷基)-;和 n為0、1、2或3。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R 5各自獨立地為11、0、？、(：1』^1、-CN、-N〇2、-OH、-NRaRb、-C (= 0) Rc、-S (= 0) 2RC、-C (= 0) NRaRb、-S (= 0) 2NRaRb、C1-C4 烷基、C2-C4 烯基、C2-C4炔基、Q-C4烷氧基、Q-C4烷硫基、（C3-C 6環(huán)烷基）-(C〇-C4亞烷基）_、（C2-C6雜環(huán) 基)-(C〇_C4亞烷基)_、（ C6-C1Q芳基)-(C〇_C4亞烷基)_或(&-C5雜芳基)-(C〇_C4亞烷基)_，其中 所述&-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、&-C4烷氧基、&-C4烷硫基、（C3-C 6環(huán)烷基)-(C〇-C4亞烷 基)-、（c2-c6雜環(huán)基)-(C0-C4亞烷基)-、（C6-C 1Q芳基)-(C0-C4亞烷基)-和(&-C5雜芳基)-(Co-〇4亞烷基）-獨立任選地被一個或多個獨立選自04、(：1、8匕1、-^，0 2、-冊2、-011、-311、-C00H、氧代（=0)、&-C4烷基、&-C4烷氧基、&-C4烷硫基或&-〇4烷氨基的取代基所取代。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R 5各自獨立地為11、0、？、(：1』^1、-^-腸2、_011、-順2、4(013)2、-(：(=0)013、-(：(=0)011、-(：(=0)0013、^：0順2、甲基、乙基、正 丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、-CF 3或-〇CF3。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中各R6和R7獨立地為11、0、？、(：1、8^1、-^40 2、-NH2、-OH、-C00H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧 基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基;和 各1^、妒和1?。獨立地為11、-011、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異 丙氧基或苯基。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Cy為以下子結(jié)構(gòu)式： 其中，Q為CH或N;E 和M各自獨立地為-CH2-、-CHRX-、-C ( = 0) -、-NH-、-NRy-、-0-、-S-、-S ( = 0)-或-S ( = 0 )2~； 各 Rx 和Ry獨立地為D、F、Cl、Br、I、-CN、-N〇2、-〇H、-SH、-NRaR b、-C(=0)Rc、-S(=0)2Rc、_C (=0) NRaRb、-S (= 0) 2NRaRb、&-C4 烷基、&-C4 烷氧基、&-C4 鹵代烷基、&-C4 鹵代烷氧基、&-C4 燒硫基、（C3_C6環(huán)烷基)_(C〇-C4亞烷基) _、（C2_C6雜環(huán)基)_(C〇-C4亞烷基）_、（C6 _ClQ芳基）-(C0-C4亞烷基)-或(&-C5雜芳基)-(C『C4亞烷基)-; t為0、1、2或3;和 r為0或1。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中各Rx和Ry獨立地為0^(：1、8^1、-^-勵2、-011、-511、-順 2、，(013)2、-(：(=0)013、-(：( = 0)011、-(：(=0)0013、-〇)順2、甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、硫雜環(huán)丁 基、吡咯烷基或四氫呋喃基。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為具有下列之一結(jié)構(gòu)的化合物或具有下列之一結(jié) 構(gòu)的化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可 接受的鹽或前藥：8. -種藥物組合物包含權(quán)利要求1-7任意一項所述的化合物，和進一步任選地包含藥 學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或它們的任意組合。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其進一步包含附加治療劑，其中所述附加治療劑 為多奈哌齊、納美芬、利培酮、維他命 E、AVN-211、AVN-101、RP-5063、tozadenant、PRX-3140、 intepirdine、idalopirdine、他克林、卡巴拉汀、加蘭他敏、美金剛、米他扎平、文拉法辛、去 郁敏、去甲替林、唑吡坦、佐匹克隆、尼麥角林、吡拉西坦、司來吉蘭、己酮可可堿或它們的任 意組合。10.-種使用權(quán)利要求1-7任意一項所述的化合物或權(quán)利要求8-9任意一項所述的藥物 組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預防、治療或減輕與5-HT6受體有關的疾病。
【文檔編號】A61P25/28GK106045966SQ201610209049
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年4月6日 公開號201610209049.7, CN 106045966 A, CN 106045966A, CN 201610209049, CN-A-106045966, CN106045966 A, CN106045966A, CN201610209049, CN201610209049.7
【發(fā)明人】金傳飛, 鐘文和, 張英俊
【申請人】廣東東陽光藥業(yè)有限公司