專利名稱：一鍋法制備維生素B₆的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種一鍋法制備維生素B6的方法，屬于醫(yī)藥生物化工技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
維生素B6 (Vitamin B6，簡稱VB6)在自然界中以吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺三種形式存在。在一定條件下，三者在體內(nèi)可相互轉(zhuǎn)化。工業(yè)上合成的一般為吡哆醇鹽酸鹽。維生素B6是人體必需的維生素之一，在動物生長過程中起關(guān)鍵作用，因此被廣泛用于醫(yī)藥、食品、飼料添加劑及化妝品工業(yè)等領(lǐng)域。目前，工業(yè)上通常采用化學(xué)合成法生產(chǎn)維生素B6，研究多集中于“噁唑法”合成工藝的改進(jìn)。我國在維生素B6生產(chǎn)中采用了先進(jìn)的草酰噁唑工藝，代替了老路線吡啶酮法，使維生素B6工業(yè)生產(chǎn)達(dá)到一個新的水平，總收率提高到目前的54%左右，使生產(chǎn)成本進(jìn)一步降低，增強(qiáng)了國際競爭力。美國專利US3227721中提及2_甲基_3_羥基-吡啶_4，5_ 二甲酸二乙酯采用四氫鋁鋰做還原劑，存在四氫鋁鋰用量大，價(jià)格昂貴，成本高，安全隱患大，操作不方便等缺點(diǎn)。另外，目前現(xiàn)有的VB6制備工藝，包括加成反應(yīng)及芳構(gòu)化、水解等，存在生產(chǎn)周期相對較長，產(chǎn)生的三廢多，對環(huán)境污染嚴(yán)重，而且產(chǎn)品著色較重，脫色困難等問題。所以進(jìn)一步優(yōu)化工藝條件，提高收率，降低成本，對提高我國VB6工業(yè)生產(chǎn)水平有非常重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種一鍋法制備維生素B6的方法。本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種一鍋法制備維生素B6的方法，包括以下步驟(I)加成、芳構(gòu)將4-甲基-5-乙氧基噁唑與馬來酸二甲酯或馬來酸二乙酯按摩爾比1:1.0 1.2，升溫至80 130°C，反應(yīng)8 15小時(shí)，得到2-甲基_3_羥基-吡啶-4，5-二甲酸二甲酯或2-甲基-3-羥基-吡啶-4，5-二甲酸二乙酯；(2)高壓催化加氫將步驟(I)的2-甲基-3-羥基-吡啶-4，5-二甲酸二甲酯或2-甲基_3_羥基-吡啶_4，5- 二甲酸二乙酯投入高壓釜內(nèi)，加入Cl CS醇溶劑，再加入經(jīng)活化的蘭尼鎳(Raney-Ni)催化劑，蘭尼鎳催化劑用量為2_甲基_3_羥基-吡啶_4，5- 二甲酸二甲酯或2-甲基-3-羥基-吡啶-4，5-二甲酸二乙酯用量的7 18wt%;用氮?dú)庵脫Q2 3次，氫氣置換2 3次，然后進(jìn)行催化加氫還原反應(yīng)生成維生素B6游離體，反應(yīng)過程持續(xù)通氫氣，保持反應(yīng)壓力2. O 3. OMPa，溫度65 80°C，氫化反應(yīng)4 6小時(shí)，降溫、過濾除去催化劑；(3)成鹽向步驟(2)的維生素B6游離體濾液中加鹽酸調(diào)pH=l. O 1. 5或通入氯化氫氣體至飽和成鹽；
(4)減壓回收醇溶劑，得維生素B6粗品；再進(jìn)行提純處理，得維生素B6純品。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(4)中所述的提純處理方法如下將回收醇溶劑后得到的維生素B6粗品加入乙醇，維生素B6粗品與乙醇的質(zhì)量體積比為O. 7 1. Og/mL,水浴7(TC,保溫20 40min,再降溫至15 2(TC結(jié)晶20 40min,抽濾,濾餅用乙醇重結(jié)晶，干燥后得到產(chǎn)品。本發(fā)明方法制得 的維生素B6純度99. 6% 99. 9% (HPLC)，摩爾收率89. 3% 91. 8%。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(I)得到的2-甲基-3-羥基-吡啶-4，5- 二甲酸二甲酯或2-甲基-3-羥基-吡啶-4，5-二甲酸二乙酯產(chǎn)品不需要分離，直接用于下步氫化還原反應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(I)的反應(yīng)溫度為90 120°C。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(2)中所述的醇溶劑用量為2-甲基-3羥基-吡啶_4，5- 二甲酸二甲酯或2-甲基-3-羥基-吡啶-4，5- 二甲酸二乙酯質(zhì)量的3 4倍。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(2)中所述的醇溶劑為甲醇或乙醇。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(2)中所述的氫化反應(yīng)溫度65 75°C、反應(yīng)壓力2
2.5MPa0根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(2)中，所述的蘭尼鎳催化劑用量為2-甲基-3羥基-吡啶_4，5- 二甲酸二甲酯的8. 5 18wt%，所述的蘭尼鎳催化劑用量為2-甲基-3-羥基-吡啶-4，5- 二甲酸二乙酯用量的7 16wt%。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(2)中所述的蘭尼鎳催化劑是經(jīng)過活化的蘭尼鎳催化齊U，催化劑被使用后過濾除去的催化劑回收經(jīng)活化后還可循環(huán)使用。按現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行活化即可。所述的蘭尼鎳催化劑活化方法為將蘭尼鎳催化劑在5wt%氫氧化鈉溶液中浸泡4小時(shí)，然后用純水洗滌一次，直接使用濕品(含水約50wt%)。本發(fā)明的方法，反應(yīng)式如下，其中R為一CH3或者一CH2CH3
權(quán)利要求
1.一鍋法制備維生素B6的方法，包括以下步驟 (1)加成、芳構(gòu) 將4-甲基-5-乙氧基噁唑與馬來酸二甲酯或馬來酸二乙酯按摩爾比1:1. O 1. 2，升溫至80 130°C，反應(yīng)8 15小時(shí)，得到2-甲基-3-羥基-吡啶-4，5-二甲酸二甲酯或2-甲基-3-羥基-吡啶-4，5- 二甲酸二乙酯； (2)高壓催化加氫 將步驟(I)的2-甲基-3-羥基-吡啶-4，5-二甲酸二甲酯或2-甲基-3-羥基-吡啶_4，5- 二甲酸二乙酯投入高壓釜內(nèi)，加入C1-C8醇溶劑，再加入蘭尼鎳(Raney-Ni)催化齊U，蘭尼鎳催化劑用量為2-甲基-3羥基-吡啶-4，5- 二甲酸二甲酯或2-甲基-3-羥基-吡啶_4，5- 二甲酸二乙酯用量的7-18wt%;用氮?dú)庵脫Q2 3次，氫氣置換2 3次，然后進(jìn)行催化加氫還原反應(yīng)生成維生素B6游離體,反應(yīng)過程持續(xù)通氫氣,保持反應(yīng)壓力2. O 3. OMPa,溫度65 80°C，氫化反應(yīng)4 6小時(shí)，降溫、過濾除去催化劑； (3)成鹽 向步驟(2)的維生素B6游離體濾液中加鹽酸調(diào)pH=l. O 1. 5或通入氯化氫氣體至飽和成鹽； (4)減壓回收醇溶劑，得維生素B6粗品；再進(jìn)行提純處理，得維生素B6純品。
2.如權(quán)利要求1所述的制備維生素B6的方法，其特征在于步驟(4)中所述的提純處理方法如下將回收醇溶劑后得到的維生素B6粗品加入乙醇，維生素B6粗品與乙醇的質(zhì)量體積比為O. 7-1. Og/mL,水浴70°C，保溫20 40min，再降溫至15 20°C結(jié)晶20 40min，抽濾，濾餅用乙醇重結(jié)晶，干燥。
3.如權(quán)利要求1所述的制備維生素B6的方法，其特征在于步驟(I)得到的2-甲基-3-羥基-吡啶-4，5- 二甲酸二甲酯或2-甲基-3-羥基-吡啶-4，5- 二甲酸二乙酯產(chǎn)品不需要分離，直接用于下步氫化還原反應(yīng)。
4.如權(quán)利要求1所述的制備維生素B6的方法，其特征在于步驟(2)中所述的醇溶劑用量為2-甲基-3羥基-吡啶-4，5-二甲酸二甲酯或2-甲基-3-羥基-吡啶-4，5-二甲酸二乙酯質(zhì)量的3 4倍。
5.如權(quán)利要求1所述的制備維生素B6的方法，其特征在于步驟(2)中所述的醇溶劑為甲醇或乙醇。
6.如權(quán)利要求1所述的制備維生素B6的方法，其特征在于步驟(2)中，所述的蘭尼鎳催化劑用量為2-甲基-3羥基-吡啶-4，5- 二甲酸二甲酯的8. 5^18wt%,所述的蘭尼鎳催化劑用量為2-甲基-3-羥基-吡啶-4，5- 二甲酸二乙酯用量的7-16wt%。
7.如權(quán)利要求1所述的制備維生素B6的方法，其特征在于步驟(I)的反應(yīng)溫度為90 120。。。
8.如權(quán)利要求1所述的制備維生素B6的方法，其特征在于步驟(2)的加氫反應(yīng)溫度控制在65 75°C，壓力2. O 2. 5MPa。
9.如權(quán)利要求1所述的制備維生素B6的方法，其特征在于步驟(2)的蘭尼鎳催化劑活化后使用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一鍋法制備維生素B6的新方法。該方法由維生素B6關(guān)鍵中間體4-甲基-5-乙氧基噁唑與馬來酸二甲酯或馬來酸二乙酯進(jìn)行Diels-Alder加成、芳構(gòu)化一步形成吡啶環(huán)，再加氫、催化還原生成維生素B6。本發(fā)明采用一鍋法中間產(chǎn)物不用分離直接反應(yīng)，縮短了工藝流程周期，本發(fā)明操作簡單、環(huán)保、成本低，而且產(chǎn)品選擇性高，收率高，純度高，更適合于規(guī)模型工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D213/67GK103058919SQ20121057278
公開日2013年4月24日 申請日期2012年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月24日
發(fā)明者戚聿新, 成鵬飛, 李新發(fā), 呂強(qiáng)三 申請人:新發(fā)藥業(yè)有限公司