用于治療癌癥的含pi3k抑制劑的藥物組合的制作方法
【專利摘要】一種包括以下的藥物組合：(a)α亞型特異性磷脂酰肌醇?3?激酶抑制劑(S)?吡咯烷?1,2?二羧酸2?酰胺1?({4?甲基?5?[2?(2,2,2?三氟?1,1?二甲基?乙基)?吡啶?4?基]?噻唑?2?基}?酰胺)或其任何藥學(xué)上可接受鹽，(b)mTOR抑制劑和(c)依西美坦或其任何藥學(xué)上可接受鹽，特別用于治療或預(yù)防增生性疾??；所述組合在制備治療或預(yù)防增生性疾病藥物中的應(yīng)用；所述治療劑組合的藥物組合物和治療對象增生性疾病的方法，包括向所述對象給予治療有效量的所述組合。
【專利說明】
用于治療癌癥的含P13K抑制劑的藥物組合
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] -種藥物組合，所述組合包括：（a)a亞型特異性磷脂酰肌醇-3-激酶抑制劑(S)-吡 咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-( {4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]_ 噻唑-2-基}-酰胺)或其任何藥學(xué)上可接受鹽，（b)mTOR抑制劑和(c)依西美坦或其任何藥學(xué) 上可接受鹽，特別用于治療或預(yù)防增生性疾病;所述組合在制備治療或預(yù)防癌癥藥物中的 應(yīng)用;所述治療劑組合的藥物組合物和治療對象增生性疾病的方法，包括向所述對象給予 治療有效量的所述組合。
[0002] 發(fā)明背景
[0003]磷脂酰肌醇3-激酶(PI-3激酶或PI3K)包括脂質(zhì)和絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，所述 酶催化肌醇脂質(zhì)D-3'位的磷酸轉(zhuǎn)移產(chǎn)生磷脂酰肌醇-3-磷酸(PIP)、磷脂酰肌醇-3,4-二磷 酸(PIP2)和磷脂酰肌醇-3，4,5-三磷酸(PIP3)，其進(jìn)而通過使含普列克底物蛋白同源物、 FYVE、Phox和其它磷脂結(jié)合域的蛋白停泊于通常位于質(zhì)膜上的多種信號復(fù)合體來作為信號 級聯(lián)中的第二信使（Vanhaesebroeck 等，Annu .Re v.Biochem 70:535(2001) ;Katso等， Annu.Rev.Cell 06￥.81〇1.17:615(2001))。2種1類卩131(中，1厶類？131(是由催化口110亞基（〇， β，δ亞型）構(gòu)成的異二聚體，所述亞基與調(diào)節(jié)亞基組成型連接，后者可以是Ρ85α、Ρ55α、ρ50α、 ρ85β或ρ55 γ。1Β類亞組有一個(gè)家族成員，即由催化pi 10 γ亞基構(gòu)成的異二聚體，所述亞基 與2個(gè)調(diào)節(jié)亞基plOl或ρ84之一連接(Fruman等，Annu Rev·Biochem. 67:481 (1998); Suire 等，Curr. Biol. 15:566 (2005 ))485/55/50亞基的模塊結(jié)構(gòu)域包括Src同源(SH2)結(jié)構(gòu)域，其 結(jié)合活化受體和胞質(zhì)酪氨酸激酶上特定序列背景下的磷酸酪氨酸殘基，引起1A類PI3K活化 和定位。1B類PI3K通過G蛋白偶聯(lián)受體直接活化，所述受體結(jié)合肽和非肽配體的多樣性庫 (Stephens等，Cell 89:105(1997));Katso等，Annu.Rev.Cell Dev.Biol.l7:615_675 (2001))。因此，所得I類PI3K的磷脂產(chǎn)物連接上游受體與下游細(xì)胞活性，包括增殖、存活、趨 化性、細(xì)胞運(yùn)輸、移動(dòng)、代謝、炎癥和過敏反應(yīng)、轉(zhuǎn)錄與翻譯（Cantley等，Cell 64:281 (1991);Escobedo和Williams,Nature 335:85(1988);Fantl等，Cell 69:413(1992))。
[0004] PI3K抑制劑是治療人中多種病癥的有用治療化合物。PI3K異常調(diào)節(jié)是人類癌癥中 最常見的事件之一且顯示在多個(gè)水平發(fā)生。腫瘤抑制基因 PTEN在肌醇環(huán)3'位使磷脂酰肌醇 脫磷酸且由此拮抗PI3K活性，其在多種腫瘤中功能性缺失。在其它腫瘤中，ρ? 10α亞型 PIK3CA和Akt的基因得到擴(kuò)增，數(shù)種人類癌癥中顯示其基因產(chǎn)物的蛋白表達(dá)提高。此外，已 在一些人類癌癥中描述用于上調(diào)p85_pl 10復(fù)合體的ρ85α的突變和易位。最后，在廣泛多種 人類癌癥中以顯著頻率描述激活下游信號通路的PIK3CA中的體細(xì)胞錯(cuò)義突變(Kang等， Proc.Natl.Acad·Sci.USA 102:802(2005);Samuels等，Science 304:554(2004);Samuels 等，Cancer Cell 7:561-573(2005))。這些觀察顯示磷脂酰肌醇3-激酶和此信號通路的上 游及下游組分失調(diào)是與人類癌癥和增生性疾病相關(guān)的最常見失調(diào)之一 (Parsons等，Nature 436:792(2005);Hennessey等，Nature Rev.Drug Dis·4:988-1004(2005))〇
[0005] 用mTOR抑制劑治療已證明在晚期腎癌和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中有效，近期臨床證 據(jù)顯示mTOR抑制劑依維莫司與芳香酶抑制劑依西美坦的組合在激素受體陽性、HER2陰性乳 腺癌的臨床結(jié)果中引起統(tǒng)計(jì)顯著和臨床上有意義的改善。然而，臨床結(jié)果顯示患者發(fā)展出 對mTORC 1抑制的抗性和缺乏對mTOR抑制劑反應(yīng)和/或出現(xiàn)進(jìn)展。盡管癌癥患者有多種治療 選擇，但仍需要有效且安全的治療劑以治療癌癥并需要其在聯(lián)合療法中的優(yōu)選應(yīng)用。（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-( {4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)是高度選擇性抑制alpha(a)-亞型磷脂酰肌醇-3-激酶活性的新型 化合物。認(rèn)為這些特定a亞型特異PI3K抑制劑與mTOR抑制劑(尤其是依維莫司）和芳香酶抑 制劑依西美坦聯(lián)用時(shí)具有極有益的相互作用(如協(xié)同）和/或提高的抗增殖活性。因此，本發(fā) 明的一個(gè)目的是提供改善癌癥治療的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明涉及包括以下的藥物組合：（a)a亞型特異性磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑 制劑(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何藥學(xué)上可接受鹽，（b)mTOR抑制劑和（c)依西美坦 或其任何藥學(xué)上可接受鹽，特別用于分開、同時(shí)或依序應(yīng)用以治療或預(yù)防增生性疾病。
[0007] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及包括以下的藥物組合：（a)a亞型特異性PI3K 抑制劑（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙 基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何藥學(xué)上可接受鹽，（b)mTOR抑制劑依維莫司或 其任何藥學(xué)上可接受鹽，和(c)依西美坦或其任何藥學(xué)上可接受鹽，特別用于治療或預(yù)防激 素受體陽性乳腺癌。
[0008] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及在對象中治療或預(yù)防增生性疾病的方法，所述 方法包括向所述對象給予治療有效量的本發(fā)明組合。
[0009] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及本發(fā)明組合在制備治療或預(yù)防增生性疾病的藥 物組合物或藥物中的應(yīng)用。
[0010] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及本發(fā)明組合在治療或預(yù)防增生性疾病中的應(yīng) 用。
[0011]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及藥物組合物或聯(lián)合制劑，包括一定量的在治療 上共同有效抵御增生性疾病的本發(fā)明組合以及可選的至少一種藥學(xué)上可接受載體。
[0012] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及包括以下的聯(lián)合制劑：（a)-個(gè)或多個(gè)劑量單位 的α亞型特異性PI3K抑制劑（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三 氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何藥學(xué)上可接受鹽，和(b) - 個(gè)或多個(gè)劑量單位的mTOR抑制劑，和(c) 一個(gè)或多個(gè)劑量單位的依西美坦或其任何藥學(xué)上 可接受鹽，用于治療或預(yù)防增生性疾病。
[0013] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供商業(yè)包裝，包括作為活性成分的本發(fā)明組合以 及向所需患者同時(shí)、分開或依序給予所述組合的說明書，用于治療或預(yù)防增生性疾病。
[0014] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供商業(yè)包裝，包括作為活性成分的α亞型特異性 ΡΙ3Κ抑制劑(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何藥學(xué)上可接受鹽，以及向所需患者同時(shí)、分 開或依序給予所述活性成分與mTOR抑制劑依維莫司或其任何藥學(xué)上可接受鹽和依西美坦 或其任何藥學(xué)上可接受鹽的說明書，用于治療或預(yù)防增生性疾病。
[0015] 發(fā)明詳述
[0016] 本發(fā)明涉及包括以下的藥物組合：（a)a亞型特異性磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑 制劑(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何藥學(xué)上可接受鹽，（b)mTOR抑制劑和（c)依西美坦 或其任何藥學(xué)上可接受鹽，特別用于分開、同時(shí)或依序應(yīng)用以治療或預(yù)防增生性疾病。
[0017] 本文所用的一般術(shù)語用下列含義定義，除非另有明確說明：
[0018] 術(shù)語"包含"和"包括"在本文中以開放式和無限制意義使用，除非另有說明。
[0019]在描述本發(fā)明的上下文中（特別是下列權(quán)利要求的上下文中），術(shù)語"一個(gè)"、"一 種"和"所述"及類似提及被解釋為涵蓋單數(shù)和復(fù)數(shù)，除非本文另有說明或與上下文明顯矛 盾。復(fù)數(shù)形式用于化合物、鹽等時(shí)，還用于指單個(gè)化合物、鹽等。
[0020] 本文所用的術(shù)語"組合"或"藥物組合"定義采用一個(gè)劑量單位形式的任一固定組 合或成套藥盒以聯(lián)合給藥，其中治療劑可同時(shí)或在一定時(shí)間間隔內(nèi)分開單獨(dú)給予，使治療 劑能顯示協(xié)作如協(xié)同效應(yīng)。
[0021] 本文所用的術(shù)語"聯(lián)合給藥"定義成包括向單一患者給予選定治療劑，意在包括其 中治療劑不必定通過相同給藥途徑或同時(shí)給藥的治療方案。
[0022] 術(shù)語"固定組合"指治療劑以單一實(shí)體或劑型同時(shí)給予患者。
[0023] 術(shù)語"聯(lián)合制劑"在本文中定義成特別指"成套藥盒"，意在上述治療劑(a)、（b)和 (c)能單獨(dú)給藥或使用具有不同含量治療劑(a)、（b)和(c)的不同固定組合，同時(shí)或在不同 時(shí)間點(diǎn)。然后，成套藥盒部分能同時(shí)或按時(shí)間順序交叉給藥，即在不同時(shí)間點(diǎn)且就成套藥盒 任何部分而言有相等或不同的時(shí)間間隔。聯(lián)合制劑中待給予的治療劑(a)與治療劑(b)和治 療劑(c)總量之比可變，例如為了符合待治療患者亞群需求或單一患者需求。
[0024] 術(shù)語"藥學(xué)上可接受"在本文中定義成指在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適于接觸對象如 哺乳動(dòng)物或人組織的那些化合物、材料、生物試劑、組合物和/或劑型，而沒有過度毒性、刺 激、過敏反應(yīng)和其它問題并發(fā)癥，并具有合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比。
[0025] 術(shù)語"藥物組合物"在本文中定義成指含至少一種待給予對象如哺乳動(dòng)物或人的 治療劑的混合物或溶液，以預(yù)防或治療影響該哺乳動(dòng)物的特定疾病或病癥。
[0026] 術(shù)語"磷脂酰肌醇-3-激酶抑制劑"或"PI3K抑制劑"在本文中定義成指選擇性靶 向、減少或抑制磷脂酰肌醇-3-激酶的化合物或生物制劑。
[0027] 本文所用的術(shù)語"哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑"或"mTOR抑制劑"指靶向、減少 或抑制絲氨酸/蘇氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物或生物制劑。
[0028] 本文所用的術(shù)語"芳香酶抑制劑"指抑制雌激素生成的化合物或生物制劑，即底物 雄烯二酮和睪酮分別轉(zhuǎn)化成雌酮和雌二醇。
[0029] 本文所用的術(shù)語"治療"或"處理"包括緩解、減少或改善對象至少一種癥狀或?qū)崿F(xiàn) 增生性疾病尤其是癌癥進(jìn)展延遲的治療。例如，治療可以是減少一種或多種增生性疾病癥 狀或者完全消除增生性疾病。在本發(fā)明意義范圍內(nèi)，術(shù)語"治療"還指阻滯、延遲增生性疾病 發(fā)生（即增生性疾病臨床表現(xiàn)前的階段)和/或降低增生性疾病發(fā)展或惡化的風(fēng)險(xiǎn)。本文所 用的術(shù)語"預(yù)防"指預(yù)防、延遲或治療對象中增生性疾病的發(fā)展或繼續(xù)或加劇，或者全部都 有(適當(dāng)時(shí)）。
[0030] 術(shù)語"聯(lián)合治療效果"或"聯(lián)合治療有效"指治療劑組合可以一定優(yōu)選時(shí)間間隔分 開(采用按時(shí)間順序交叉方式，特別是次序特異性方式)給予，從而其在待治療的溫血?jiǎng)游?尤其是人中仍顯示(優(yōu)選協(xié)同）相互作用(聯(lián)合治療效果）。情況是否如此能通過包括跟蹤血 液水平測定，顯示2種或所有治療劑在至少某些時(shí)間間隔中存在于待治療人的血液內(nèi)。
[0031] 術(shù)語"有效量"或"治療有效量"的治療劑組合是相比用該組合所治療增生性疾病 的基線臨床可觀察征象和癥狀足以提供明顯改善的量。
[0032] 本文所用的術(shù)語"協(xié)同效應(yīng)"指2種治療劑作用產(chǎn)生某一效果，例如減緩癌癥的癥 狀進(jìn)展或其癥狀，其超過單獨(dú)給予各藥物效果的簡單疊加。協(xié)同效應(yīng)能用合適方法如 Sigmoid-Emax等式(Holford，N.H.G·和Scheiner，L.B.，Clin.Pharmacokinet.6:429-453 (1981))、Loewe相加等式（Loewe，S ·和Muischnek，Η·，Arch ·Εχρ · Pathol Pharmacol · 114: 313-326( 1926))和中效等式（Chou，T.C.和Talalay，P.，Adv.Enzyme Regul. 22 :27-55 (1984))計(jì)算。上述各等式能應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以產(chǎn)生對應(yīng)圖從而協(xié)助評價(jià)藥物組合的效果。 與上述等式相關(guān)的對應(yīng)圖分別是濃度-效果曲線、等效應(yīng)圖曲線和聯(lián)合指數(shù)曲線。協(xié)同性可 進(jìn)一步通過所述組合協(xié)同得分根據(jù)普通技術(shù)人員已知方法計(jì)算。對于此三重組合，本文所 用的術(shù)語"協(xié)同效應(yīng)"指三種治療劑例如(a)a亞型特異性PI3K抑制劑、（b)mT0R抑制劑和(c) 依西美坦作用產(chǎn)生某一效果，例如減緩癌癥的癥狀進(jìn)展或其癥狀，其超過單獨(dú)給予各藥物 效果的簡單疊加或超過任一雙重療法。
[0033] 本文所用的術(shù)語"對象"或"患者"包括動(dòng)物，其能患有增生性疾病或受其影響。對 象示例包括哺乳動(dòng)物，如人、狗、牛、馬、豬、綿羊、山羊、貓、小鼠、兔、大鼠和轉(zhuǎn)基因非人動(dòng) 物。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述對象是人，如患有、有風(fēng)險(xiǎn)患有、或潛在能患有增生性疾病的 人。
[0034]術(shù)語"約"或"大致"應(yīng)表示在給定值或范圍的10 %以內(nèi)，更優(yōu)選5 %以內(nèi)。
[0035]本發(fā)明涉及包括以下的藥物組合：（a)a亞型特異性磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑 制劑(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何藥學(xué)上可接受鹽，（b)mT0R抑制劑和（c)依西美坦 或其任何藥學(xué)上可接受鹽，特別用于分開、同時(shí)或依序應(yīng)用以治療或預(yù)防增生性疾病(尤其 是癌癥)。
[0036]適合本發(fā)明的α亞型特異性磷脂酰肌醇-3-激酶抑制劑(PI3K)抑制劑是(S)-吡咯 烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-( {4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻 唑-2-基}-酰胺)或其任何藥學(xué)上可接受鹽。
[0037] W02010/029082描述特定2-甲酰胺環(huán)氨基脲衍生物，發(fā)現(xiàn)其對α亞型特異性磷脂酰 肌醇-3-激酶有高度選擇性?；衔?S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2， 2,2_三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺）（下文的"化合物Α"）具有式 (I)的化學(xué)結(jié)構(gòu)
[0038]
[0039] 化合物(S)-吡咯烷-12-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟_1，1-二甲 基-乙基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺）、其鹽、其作為α亞型特異性PI3K抑制劑的效用和 所述化合物合成參見W02010/029082,所述專利在此通過引用全文納入本文，例如在實(shí)施例 15中。
[0040] 化合物Α可以游離堿或其任何藥學(xué)上可接受鹽的形式存在。這類鹽可單獨(dú)存在或 與式（I)的游離化合物混合，優(yōu)選藥學(xué)上可接受鹽。如本領(lǐng)域已知，從有堿性氮原子的式(I) 化合物形成所述鹽，例如作為酸加成鹽，優(yōu)選用有機(jī)或無機(jī)酸，尤其是藥學(xué)上可接受鹽。例 如，合適的無機(jī)酸是氫鹵酸，如鹽酸、硫酸或磷酸。例如，合適的有機(jī)酸是羧酸或磺酸，如富 馬酸或甲磺酸。對于治療應(yīng)用，僅使用藥學(xué)上可接受鹽或游離化合物(適用時(shí)，采用藥物制 劑形式）。
[0041]化合物A優(yōu)選采用其游離堿形式。
[0042]哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR)抑制劑為本領(lǐng)域已知。特別適合本發(fā)明的mTOR抑 制齊1抱括但不限于革巴向/抑制mTOR激酶家族成員活性/功能的化合物、蛋白或抗體，如RAD、 雷帕霉素（西羅莫司，也稱為雷帕鳴）和其衍生物/類似物如依維莫司（RAD001，諾華 (Novartis))或通過結(jié)合酶的ATP結(jié)合槽來抑制mTOR激酶活性的化合物。依維莫司（RAD001) 也稱為 CERTIC AN? 或 AFINI1OR?。
[0043] 合適的mTOR抑制劑包括例如：
[0044] I .雷帕霉素，其為免疫抑制內(nèi)酰胺大環(huán)內(nèi)酯，由吸水鏈霉菌（Streptomyces hygroscopicus)生成。
[0045] II.雷帕霉素衍生物，如：
[0046] a.取代的雷帕霉素，如40-0-取代的雷帕霉素，例如US 5,258,389，W0 94/09010， W0 92/05179,US 5,118,677,US 5,118,678,US 5,100,883,US 5,151,413,US 5,120,842, TO 93/11130,W0 94/02136,W0 94/02485和W0 95/14023所述，所述專利都通過引用納入本 文；
[0047] b. 16-0-取代的雷帕霉素，例如W0 94/02136，W0 95/16691 和W0 96/41807所述，所 述專利內(nèi)容通過引用納入本文；
[0048] c.32-氫化雷帕霉素，例如W0 96/41807和US 5 256 790,所述專利通過引用納入 本文；
[0049] d.優(yōu)選的雷帕霉素衍生物是式(II)化合物
[0050]
[0051 ] 其中
[0052] R^CH3or C3-6炔基，
[0053] R2是H或-CH2-CH2-〇H，3-羥基-2-(羥甲基）-2-甲基-丙酰或四唑基，且X是=0，（Η， Η)或(Η，0Η)
[0054] 只要當(dāng)Χ = 0和辦是013時(shí)，R2不是Η，
[0055] 或當(dāng)R2是-CH2-CH2-〇H時(shí)，為其前藥，如其生理學(xué)上可水解醚。
[0056] 式（II)化合物如國際PCT申請W094/09010、W095/16691或W0 96/41807所公開，所 述申請通過引用納入本文。其可按公開于或類似這些參考文獻(xiàn)所述過程制備。
[0057]優(yōu)選的化合物是32-去氧雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32-去氧雷帕霉素、16-戊-2-塊氧基_32(S)_二氛-雷帕霉素、16-戊_2_塊氧基_32(S)_二氛-4〇-〇-(2_輕乙基)-雷帕霉 素，更優(yōu)選40-0-(2-羥乙基)-雷帕霉素，如國際PCT申請W094/09010的實(shí)施例8所公開。 [0058]尤其優(yōu)選式（II)的雷帕霉素衍生化合物是40-0-(2-羥乙基)-雷帕霉素、40-[3_羥 基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素(也稱為坦西莫司或CCI779)、40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也稱為唑他莫司或ABT578)、32-去氧雷帕霉素，16-戊-2-炔氧基-32(S)_二氫雷 帕霉素或TAFA-93。
[0059] e.雷帕霉素衍生物也包括所謂的雷帕霉素類似物，如國際PCT申請W098/02441和 W001/14387，例如 AP23573、AP23464或 AP23841 所公開。
[0060] 基于觀察到的活性如結(jié)合巨菲蛋白12(macrophilin-12)(也稱為FK-506結(jié)合蛋白 或FKBP-12)，例如國際PCT申請W094/09010、W095/16691或W096/41807所述，發(fā)現(xiàn)雷帕霉素 和其衍生物用作例如免疫抑制劑，如治療急性異體移植排斥反應(yīng)。
[0061 ] III.子囊霉素，是FK506的乙基類似物。
[0062] IV .AZD08055 (阿斯利康（AstraZeneca))和0SI-027 (0SI 制藥（0SI Pharmaceut i ca 1 s))，是通過直接結(jié)合酶的ATP結(jié)合槽來抑制mTOR激酶活性的化合物。
[0063] V.SAR543,地磷莫司（deforolimus)(AP23573/MK-8669,阿瑞雅德(Ariad)/默克公 司（]\^代1^&(：〇.)^?23841(阿瑞雅德），1〇]-0063794(阿斯利康/科得（1(11(1〇8))，1疆-128 (Intel 1 ikine)，EX2044，EX3855，EX7518，WYE-125132(惠氏公司（Wyeth))，XL765 (Exelisis)，NV-128(Novogen))，WYE-125132(惠氏公司），EM101/LY303511(Emiliem) 〇
[0064] 本發(fā)明的優(yōu)選mTOR抑制劑是依維莫司（RAD001)。依維莫司的化學(xué)名為（（1R，9S， 12S，15R，16E，18R，19R，21R，23S，24E，26E，28E，30S，32S，35R)-l，18-:-S-12-{(lR)-2-[(15,31?，410-4-(2-羥乙氧基)-3-甲氧基環(huán)己基]-1-甲基乙基}-19,30-二甲氧基-15，17， 21，23，29，35-六甲基-11，36-二氧雜-4-氮雜-三環(huán)[30 · 3 · 1 · 04，9]三十六-16，24，26，28-四 烯-2,3，10，14,20-戊酮）。依維莫司和其類似物描述于美國專利號5,665,772，第1列、39行 到第3列11行。
[0065]用于本發(fā)明的優(yōu)選芳香酶抑制劑是依西美坦。依西美坦的化學(xué)名為6-亞甲基雄 甾-1，4-二烯-3，17-二酮且具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)：
[0066]
[0067] 依西美坦描述于美國專利號4,808,616并能如其中所公開進(jìn)行制備和配制，所述 專利通過引用全文納入本文。此外，依西美坦能以例如出售形式給藥，如采用商標(biāo) AROMASINl輝瑞(Pfizer Inc.))
[0068] 由編號、通用名或商品名確定的活性成分結(jié)構(gòu)可獲自標(biāo)準(zhǔn)綱要《默克索引》（"The Merck Index")的現(xiàn)行版本或獲自數(shù)據(jù)庫，如國際專利(Patents International)(如IMS世 界出版物（MS World Publications))。其對應(yīng)內(nèi)容通過引用納入本文。
[0069]如本文所用，除非另有說明，mTOR抑制劑或芳香酶抑制劑依西美坦的"藥學(xué)上接受 鹽"包括本發(fā)明化合物中可存在的酸性和堿性基團(tuán)的鹽。這類鹽可制備，例如通過分別使堿 或酸官能團(tuán)與合適的有機(jī)或無機(jī)酸或堿單獨(dú)反應(yīng)來制備。合適的化合物鹽包括但不限于以 下：乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸 鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡庚 酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥 基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2 -萘磺酸鹽。!^?!!"-alenesulfonate)、草酸鹽、雙輕萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特 戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、和十一酸鹽。同樣， 所述堿性含氮基團(tuán)能用諸如以下的試劑季胺化：鹵代烷如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴以 及碘;二烷基硫酸鹽例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸鹽，長鏈鹵化物例如十烷基、 十二烷基、十四烷基和十八烷基氯、溴以及碘，芳基烷基鹵化物例如苯甲基和苯乙基溴，等 等。
[0070] 下文中，三重藥物組合稱為本發(fā)明組合，所述組合包括(a)a亞型特異性PI3K抑制 劑(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡 啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何藥學(xué)上可接受鹽，（b)mT0R抑制劑和(c)依西美坦或 其任何藥學(xué)上可接受鹽。
[0071] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明組合包括(a)a亞型特異性PI3K抑制劑(S)-吡咯烷-1， 2_二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺）或其任何藥學(xué)上可接受鹽，和(b)mT0R抑制劑，選自RAD、雷帕霉素（西羅莫司）、 SAR543、子囊霉素、地磷莫司、AP23841、KU-0063794、INK-128、EX2044、EX3855、EX7518、 AZD08055、0SI-027、WYE-125132、XL765、NV-128、WYE-125132、EM101/LY303511，或其任何藥 學(xué)上可接受鹽和(c)依西美坦或其任何藥學(xué)上可接受鹽。
[0072] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明組合包括(a)a亞型特異性PI3K抑制劑（S)_吡咯 烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-( {4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻 唑-2-基}-酰胺)或其任何藥學(xué)上可接受鹽，（b)mTOR抑制劑依維莫司或其任何藥學(xué)上可接 受鹽，和(c)依西美坦或其任何藥學(xué)上可接受鹽。
[0073] 除非另有規(guī)定，或由上下文明確指明，或不適用，否則提及用于本發(fā)明組合的治療 劑則包括化合物的游離堿形式以及該化合物的所有藥學(xué)上可接受鹽。
[0074] 本發(fā)明特定涉及用于向所需對象分開、同時(shí)或依序給予的本發(fā)明組合，以治療或 預(yù)防增生性疾病(尤其是癌癥）。
[0075] 本發(fā)明特定涉及用于治療或預(yù)防對象增生性疾病的本發(fā)明組合。在本發(fā)明的一個(gè) 實(shí)施方式中，本發(fā)明組合用于治療或預(yù)防增生性疾病，包括向?qū)ο蠼o予藥物組合，包括有效 量的a亞型特異性PI3K抑制劑(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-( {4-甲基-5-[2-(2，2，2-三 氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)或其任何藥學(xué)上可接受鹽，有效量 的mTOR抑制劑(特別是依維莫司）和有效量的芳香酶抑制劑依西美坦或其任何藥學(xué)上可接 受鹽。優(yōu)選地，這些治療劑以治療有效劑量給藥，其組合時(shí)提供有益效果。給藥可分開、同時(shí) 或依序。
[0076] 本發(fā)明組合特定用于在需要的對象中治療或預(yù)防增生性疾病。用本發(fā)明組合治療 或預(yù)防的增生性疾病示例包括但不限于癌、移植物抗宿主病、再狹窄、錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征(如結(jié) 節(jié)狀硬化或Cowden綜合征）、腦脊髓炎、胰島素依賴型糖尿病，狼瘡，皮肌炎，關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕 病，硬皮病，肺纖維化，腎纖維化、囊性纖維化、肺高血壓、免疫調(diào)節(jié)、多發(fā)性硬化、VHL綜合 征、Carney綜合征、家族性腺瘤性息肉病、幼年性息肉綜合癥、Birt-Hogg-Duke綜合征、肥厚 型心肌病、WPW綜合征、神經(jīng)退行性疾病(如帕金森病、亨丁頓舞蹈癥、tau突變引起的阿茲海 默癥和癡呆、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3型、S0D1突變引起的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、神經(jīng)元蠟樣脂質(zhì)貯 積病/巴藤病等）、濕性和干性黃斑變性、肌肉萎縮(萎縮、惡病質(zhì))和肌肉疾病(如Danon?。?、 細(xì)菌和病毒感染（如包括結(jié)核分枝桿菌（M.tuberculosis)、A群鏈球菌（group A streptococcus)、HSV I型、HIV感染）、多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤和黑斑息肉綜合征。
[0077] 所述增生性疾病優(yōu)選是癌。本文所用的術(shù)語"癌癥"指廣泛范圍的良性和惡性腫 瘤，包括所有實(shí)體瘤和血液惡性腫瘤。這類腫瘤示例包括但不限于良性或惡性腦瘤、腎癌 (如腎細(xì)胞癌）、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃腫瘤、胃癌、胃腸癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、直 腸癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌(如小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌）、子宮癌、陰道癌、甲狀腺癌、 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(如胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）、肉瘤、惡性膠質(zhì)瘤、多發(fā)性骨髓瘤、結(jié)直腸腺瘤、 頭頸癌、子宮內(nèi)膜癌、黑素瘤、上皮增生、銀肩病、前列腺增生癥、瘤形成、具有上皮特性的腫 瘤、淋巴瘤(如非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤）、乳腺腫瘤、白血?。ㄈ缂毙运杓?xì)胞白血病、 慢性髓細(xì)胞性白血病、淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓性白血病)和其組合。
[0078] 本發(fā)明組合抑制實(shí)體瘤生長，而且也抑制液體瘤。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中， 所述癌癥是實(shí)體瘤。術(shù)語"實(shí)體瘤"特別指乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胃腸道癌、宮頸 癌、肺癌（如小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌）、腎癌（如腎細(xì)胞癌）、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(如胰腺神 經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）、黑素瘤、頭頸癌、膀胱癌和前列腺癌。此外，根據(jù)腫瘤類型和所用具體組合， 能實(shí)現(xiàn)腫瘤體積減少。本文所公開的本發(fā)明組合還適于預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移擴(kuò)散以及微轉(zhuǎn)移生長 或發(fā)展。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本文所公開的本發(fā)明組合用于治療癌癥。
[0079] 本文所公開的本發(fā)明組合還適于治療不良預(yù)后患者，尤其是所述不良預(yù)后患者患 有的癌癥耐受用mTOR抑制劑或芳香酶抑制劑作為唯一治療劑的療法(例如所述癌癥患者最 初響應(yīng)mTOR抑制劑或芳香酶抑制劑治療但隨后復(fù)發(fā)），或所述不良預(yù)后患者患有的癌癥耐 受用mTOR抑制劑或芳香酶抑制劑作為治療劑的療法(例如所述癌癥患者最初響應(yīng)mTOR抑制 劑和芳香酶抑制劑治療但隨后復(fù)發(fā)）。此癌癥可能在先前用一種或多種mTOR抑制劑的治療 中產(chǎn)生獲得性耐藥性，例如上面所列之一并通過引用納入本文，如依維莫司或其任何藥學(xué) 上可接受鹽。此癌癥可能在先前用一種或多種芳香酶抑制劑的治療中產(chǎn)生獲得性耐藥性， 例如依西美坦、來曲唑或阿那曲唑。因此，在一個(gè)實(shí)施方式中，所述癌癥耐受用mTOR抑制劑 作為唯一治療劑的療法。
[0080] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述癌癥是乳腺癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤或腎細(xì)胞癌。在 另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述癌癥是乳腺癌。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述癌癥是激素受體 陽性乳腺癌或雌激素受體陽性乳腺癌。
[0081] 此外，本發(fā)明組合特定用于治療或預(yù)防增生性疾?。ㄓ绕涫前┌Y），所述癌癥與 mTOR激酶失調(diào)相關(guān)或有分子聯(lián)系和/或具有ΡΙ3Κα過表達(dá)或擴(kuò)增、PIK3CA體細(xì)胞突變或者 ΡΤΕΝ胚系突變或體細(xì)胞突變或者用于上調(diào)ρ85-ρ110復(fù)合體的ρ85α的突變和易位。
[0082] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及本發(fā)明組合，用于治療或預(yù)防增生性疾病，優(yōu)選癌 癥。
[0083] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明特定涉及用于治療或預(yù)防乳腺癌的本發(fā)明組合。 [0084]在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及包括以下的藥物組合：（a)a亞型特異性ΡΙ3Κ 抑制劑（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙 基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何藥學(xué)上可接受鹽，（b)mT0R抑制劑依維莫司和 (c)依西美坦或其任何藥學(xué)上可接受鹽，用于治療或預(yù)防激素受體陽性乳腺癌。
[0085] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及本發(fā)明組合，用于在需要的對象中預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn) 移擴(kuò)散或微轉(zhuǎn)移生長或發(fā)展。
[0086] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及在需要的對象中治療或預(yù)防增生性疾病(優(yōu)選癌 癥）的方法，所述方法包括向所述對象給予治療有效量的本發(fā)明組合。在各實(shí)施方式中，本 發(fā)明組合優(yōu)選以一定量給予患有所述增生性疾病的患者，所述量在治療上共同有效治療所 述增生性疾病。
[0087] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及在需要的對象中治療或預(yù)防乳腺癌的方法，所 述方法包括向所述對象給予聯(lián)合治療有效量的本發(fā)明組合。
[0088] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及在需要的對象中治療或預(yù)防激素受體陽性乳 腺癌的方法，所述方法包括向所述對象給予聯(lián)合治療有效量的(a)a亞型特異性PI3K抑制劑 (S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶- 4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何藥學(xué)上可接受鹽，和(b)mT0R抑制劑依維莫司或其任何 藥學(xué)上可接受鹽和(c)依西美坦或其任何藥學(xué)上可接受鹽。
[0089] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及在需要的對象中預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移擴(kuò)散或微轉(zhuǎn)移生 長或發(fā)展的方法，所述方法包括向所述對象同時(shí)、分開或依序給予聯(lián)合治療有效量的本發(fā) 明組合。
[0090] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及本發(fā)明組合在制備治療或預(yù)防增生性疾病(優(yōu)選 癌癥)的藥物組合物或藥物中的應(yīng)用。
[0091] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及本發(fā)明組合在制備治療或預(yù)防乳腺癌的藥物組 合物或藥物中的應(yīng)用。
[0092] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及藥物組合在制備治療或預(yù)防激素受體陽性乳 腺癌的藥物組合物或藥物中的應(yīng)用，所述組合包括(a)a亞型特異性PI3K抑制劑（S)-吡咯 烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-( {4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻 唑-2-基}-酰胺)或其任何藥學(xué)上可接受鹽，和(b)mTOR抑制劑依維莫司或其任何藥學(xué)上可 接受鹽和(c)依西美坦或其任何藥學(xué)上可接受鹽。
[0093] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及本發(fā)明組合在制備預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移擴(kuò)散或微轉(zhuǎn)移 生長或發(fā)展的藥物組合物或藥物中的應(yīng)用。
[0094] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及本發(fā)明組合在治療或預(yù)防增生性疾病(優(yōu)選癌癥） 中的應(yīng)用。
[0095] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及本發(fā)明組合在治療或預(yù)防乳腺癌中的應(yīng)用。
[0096] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及藥物組合在制治療或預(yù)防激素受體陽性乳腺 癌中的應(yīng)用，所述組合包括(a)a亞型特異性PI3K抑制劑(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任 何藥學(xué)上可接受鹽，（b)mTOR抑制劑依維莫司或其任何藥學(xué)上可接受鹽和(c)依西美坦或其 任何藥學(xué)上可接受鹽。
[0097] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及本發(fā)明組合在預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移擴(kuò)散或微轉(zhuǎn)移生長 或發(fā)展中的應(yīng)用。
[0098] 任何癌的性質(zhì)是多因素的。某些情況下，可聯(lián)合作用機(jī)制不同的藥物。然而，僅考 慮作用模式不同的任何治療劑組合，不必定產(chǎn)生具有有利效果的組合。
[0099] 給予本發(fā)明組合可能不僅產(chǎn)生有益效果，例如協(xié)同治療效果，如涉及抗增殖活性， 如涉及緩解、延遲癥狀發(fā)展或抑制其，而且還產(chǎn)生令人驚訝的有益效果，例如與僅施用一種 本發(fā)明組合所用治療劑的單一療法相比，副作用更少、反應(yīng)更持久、生活質(zhì)量提高或發(fā)病率 降低。
[0100] 另一益處是可使用較低劑量的本發(fā)明組合治療劑，例如劑量不僅通常需要更小， 而且施用頻率更低，或能用于減少通過單獨(dú)治療劑之一觀察到的副作用發(fā)生率。這與待治 療患者的愿望和需求一致。
[0101]通過已建立的試驗(yàn)?zāi)Ｐ涂娠@示，本發(fā)明組合產(chǎn)生本文之前描述的有益效果。本領(lǐng) 域技術(shù)人員完全能選擇相關(guān)試驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵宰C明所述有益效果。例如，本發(fā)明組合的藥理學(xué)活 性可在臨床研究或體內(nèi)或體外試驗(yàn)程序中得到證明，基本如下文所述。
[0102]合適的臨床研究特別是，例如，增生性疾病(尤其是癌癥)患者的開放標(biāo)簽、劑量遞 增或安全性和功效研究。這些研究特定證明本發(fā)明組合治療劑的協(xié)同作用或抗增殖作用提 高?？芍苯油ㄟ^這些本領(lǐng)域技術(shù)人員已知研究的結(jié)果確定對一種或多種增生性疾病的有益 效果。這些研究可能尤其適合比較用任一治療劑的單一療法或用2種治療劑的雙重療法和 本發(fā)明組合的效果。在一個(gè)實(shí)施方式中，α亞型特異性PI3K抑制劑(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸 2_酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰 胺)或其藥學(xué)上可接受鹽的劑量遞增，直至達(dá)到最大耐受劑量，而mTOR抑制劑和芳香酶抑制 劑依西美坦以固定劑量給藥。或者，α亞型特異性PI3K抑制劑(S)_吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰 胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或 其藥學(xué)上可接受鹽和mTOR抑制劑的劑量遞增，直至達(dá)到最大耐受劑量，而芳香酶抑制劑依 西美坦以固定劑量給藥?；蛘撸羴喰吞禺愋訮I3K抑制劑(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其藥 學(xué)上可接受鹽可以固定劑量給藥，而mTOR抑制劑和/或芳香酶抑制劑依西美坦的劑量可遞 增。這些研究可能尤其適合比較單一療法或雙重療法和本發(fā)明三重藥物組合療法的效果。 各患者能每天或間歇性接受一定劑量的PI3K抑制劑。通過每8周評估腫瘤大小或進(jìn)展和/或 癥狀評分，可在這些研究中測定治療功效，如8、16、24、或32周后。
[0103] 為確定一種或多種組分之間的協(xié)同相互作用，就所述效果而言的最優(yōu)范圍和各組 分絕對劑量范圍可通過以不同w/w比例范圍和劑量向需要治療的患者給予組分來明確測 量。對于人，完成患者的臨床研究的復(fù)雜性和花費(fèi)可能使得此試驗(yàn)形式作為初級協(xié)同性模 型的應(yīng)用不切實(shí)際。然而，在一個(gè)物種中觀察到協(xié)同性能預(yù)測該效果存在于本文所述其它 物種和動(dòng)物模型，以測量協(xié)同效果，且這類研究的結(jié)果也能用于預(yù)測其它物種所需的有效 劑量比例范圍和絕對劑量和血漿濃度，這是通過應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)方法。腫瘤模型與 人中所見效果之間的已確立相關(guān)性表明動(dòng)物中的協(xié)同性可例如通過異種移植模型或合適 細(xì)胞系來證明。
[0104] 對于成年人，α亞型特異性PI3K抑制劑（S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-( {4-甲 基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)一般以每天約 30mg-約450mg、或約 100mg-約400mg、或約300mg-約400mg、或約250mg-約350mg的劑量范圍 口服給藥。優(yōu)選地，對于成年人，化合物A以每天約250mg-約350mg的劑量口服給藥。日劑量 能以每天一次或每天兩次方案給予。
[0105] mTOR抑制劑依維莫司可以0.5-1000mg的日劑量范圍口服給予人，優(yōu)選0.5mg-15mg 范圍；最優(yōu)選〇. 5mg-10mg范圍。
[0106] 芳香酶抑制劑依西美坦可以5-200毫克/日的劑量范圍口服給予人，優(yōu)選10-25毫 克/日，或胃腸外為50-500毫克/日，優(yōu)選100-250克/日。如果治療劑以分開的藥物組合物給 予，其能以GB 2，177,700公開的形式給藥。
[0107] 應(yīng)理解各治療劑可方便給藥，例如一個(gè)單獨(dú)劑量單位或分成多個(gè)劑量單位。還應(yīng) 理解各治療劑可方便給藥，采用每日一次或多至每日四次的劑量。
[0108] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及藥物組合物或聯(lián)合制劑，包括一定量的本發(fā)明組 合和可選的至少一種藥學(xué)上可接受載體，所述量在治療上共同有效抵御增生性疾病(尤其 是癌癥）。在此藥物組合物中，治療劑（即α亞型特異性PI3K抑制劑和/或mTOR抑制劑和/或芳 香酶抑制劑依西美坦)能以單一制劑或單位劑型給藥，同步但分開、或通過任意合適途徑依 序給藥。優(yōu)選地，α亞型特異性PI3K抑制劑、mTOR抑制劑和芳香酶抑制劑依西美坦同步但分 開給予。
[0109] 治療有效量的本發(fā)明組合的治療劑可同時(shí)或以任何順序依序給藥，所述組分能分 開或作為固定組合給藥。例如，本發(fā)明所述治療或預(yù)防癌癥的方法可包括(i)給予游離或藥 學(xué)上可接受鹽形式的第一治療劑，和（ii)給予游離或藥學(xué)上可接受鹽形式的第二治療劑， 以及（iii)給予游離或藥學(xué)上可接受鹽形式的第三治療劑，同時(shí)或以任何順序依序分開給 藥，采用聯(lián)合治療有效量(優(yōu)選協(xié)同有效量）。本發(fā)明組合的個(gè)體治療劑可在治療進(jìn)程中的 不同時(shí)間分開給藥或者以分開或單個(gè)組合形式同步給藥。因此，本發(fā)明應(yīng)理解成涵蓋所有 這類同時(shí)或交替治療的方案且術(shù)語"給予"也進(jìn)行相應(yīng)解釋。α亞型特異性PI3K抑制劑、mTOR 抑制劑和芳香酶抑制劑依西美坦優(yōu)選分開給予。
[0110] 本發(fā)明組合所用各治療劑的有效劑量可根據(jù)所用特定化合物或藥物組合物、給藥 模式、所治療病癥、所治療病癥的嚴(yán)重性而變化。因此，本發(fā)明組合的劑量方案根據(jù)多種因 素選擇，包括給藥途徑和患者的腎及肝功能。掌握普通技術(shù)的臨床醫(yī)生或醫(yī)師能容易確定 和處方緩解、抵消或阻滯病癥進(jìn)展所需的有效量單一治療劑。
[0111] 本發(fā)明組合所用各治療劑的有效劑量可能需要一種治療劑相較該組合的其它治 療劑更頻繁給藥。因此，為允許適當(dāng)給藥，包裝的藥物產(chǎn)品可包括一種或多種含治療劑組合 的劑型以及一種或多種含組合治療劑之一但不是該組合其它治療劑的劑型。
[0112] 用于本發(fā)明組合的任何治療劑以單一藥物市售形式施用時(shí)，其劑量和給藥模式能 依據(jù)各市售藥物包裝說明書所提供的信息，除非本文他處另有提及。
[0113] 產(chǎn)生功效而無毒性的本發(fā)明組合所用各治療劑(a)、（b)和(c)的最優(yōu)劑量、個(gè)體和 組合劑量以及濃度是基于治療劑對靶位點(diǎn)的可及性的動(dòng)力學(xué)，并用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已 知方法測定。
[0114] 用于治療或預(yù)防癌癥的各治療劑的最優(yōu)劑量能用已知方法就各個(gè)體憑經(jīng)驗(yàn)確定， 且會取決于多種因素，所述因素包括但不限于疾病進(jìn)展程度;個(gè)體年齡、體重、總體健康、性 別和飲食;給藥時(shí)間和途徑;個(gè)體服用的其它藥物。最優(yōu)劑量可用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)測試和 過程確定。
[0115]可與載體材料聯(lián)合生成單一劑型的本發(fā)明組合各治療劑含量會根據(jù)所治療個(gè)體 和特定給藥模式而變化。在一些實(shí)施方式中，含本文所述藥劑組合的單位劑型會包含治療 劑單獨(dú)給藥時(shí)通常給予的組合中各治療劑含量。
[0116] 劑量頻率可根據(jù)所用化合物和待治療或預(yù)防的特定病癥而變化。一般用適合所治 療或預(yù)防病癥的試驗(yàn)來監(jiān)控患者的療效，所述試驗(yàn)為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知。
[0117] 本發(fā)明所述藥物組合物可以本身已知的方式制備，且適合腸部給藥如口服或直腸 和胃腸外給予包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物(溫血?jiǎng)游铮??；蛘?，分開給予藥劑時(shí)，一種可以是腸內(nèi) 制劑而另一種可胃腸外給予。
[0118] 優(yōu)選地，含α亞型特異性PI3K抑制劑（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基- 5-[2-(2,2,2_三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何藥學(xué)上可 接受鹽的藥物組合物適合腸部給藥。
[0119] 所述新型藥物組合物包含例如約10 % -約100 %，優(yōu)選約20 % -約60 %活性成分。就 腸部給藥或胃腸外給藥而言，用于聯(lián)合治療的藥物制劑是例如采用單位劑型的那些，如糖 衣片劑、片劑、膠囊或栓劑、小袋以及安瓶。除非另有說明，其以本身已知的方式制備，例如 通過常規(guī)混合、造粒、包糖衣、溶解或凍干工藝。應(yīng)理解各劑型單個(gè)劑量所含治療劑之一的 單位內(nèi)容物本身不需構(gòu)成有效量，因?yàn)楸匦璧挠行Я靠赏ㄟ^給藥多個(gè)劑量單位來達(dá)到。
[0120] 制備口服劑型的組合物時(shí)，可采用任何常見藥學(xué)上可接受載體，例如水、乙二醇、 油、醇、增味劑、防腐劑、著色劑;或在口服固體制品如粉末、膠囊和片劑的情況中，載體為例 如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等，相比液體制品優(yōu)選固 體口服制品。由于給藥便捷，片劑和膠囊代表最有利的口服劑量單位形式，其中顯然采用固 體藥物載體。
[0121] 本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可根據(jù)劑型的特定所需性質(zhì)通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)選擇一種或多種 上述載體，而沒有任何過度負(fù)擔(dān)。所用各載體的量能在本領(lǐng)域常規(guī)范圍內(nèi)變化。下列通過引 用納入本文的參考文獻(xiàn)公開了用于配制口服劑型的技術(shù)和賦形劑。參見《藥用賦形劑手冊》 (The Handbook of Pharmaceutical Excipients),第4版，Rowe 等編，美國藥學(xué)會 (American Pharmaceuticals Association) (2003);和《雷明頓：藥物科學(xué)與實(shí)踐》 (Remington:the Science and Practice of Pharmacy),第20版，Gennaro編，利平科特威 廉斯·威爾金斯出版公司（Lippincott Williams&Wilkins) (2003) 〇
[0122] 藥學(xué)上可接受崩解劑的示例包括但不限于淀粉;粘土;纖維素;藻酸鹽;樹膠;交聯(lián) 聚合物，例如交聯(lián)聚乙稀吡略燒酮或交聯(lián)聚維酮，如ISP( International Specialty Products)(新澤西州韋恩）的P0LYPLASD0NE XL;交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或可斯卡麥勒斯鈉， 例如FMC的AC-D1-S0L;和交聯(lián)羧甲基纖維素鈣;大豆多糖;和瓜爾膠。所述崩解劑存在的量 可以是約〇%-約10%的組合物重量。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述崩解劑存在的量是約0.1%-約5%的組合物重量。
[0123] 藥學(xué)上可接受粘合劑的示例包括但不限于淀粉;纖維素及其衍生物，例如微晶纖 維素如FMC(賓夕法尼亞州費(fèi)城）的AVICEL PH，羥丙基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基甲基 纖維素，如陶氏化學(xué)公司（Dow Chemical Corp.)(密歇根州米德蘭）的METH0CEL;蔗糖;葡萄 糖;玉米糖漿;多糖；以及明膠。所述粘合劑存在的量可以是約0 % -約50 %，例如2 % -20 %的 組合物重量。
[0124] 藥學(xué)上可接受潤滑劑和藥學(xué)上可接受助流劑的示例包括但不限于膠態(tài)二氧化硅、 三硅酸鎂、淀粉、滑石、正磷酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、聚乙二 醇、粉狀纖維素和微晶纖維素。所述潤滑劑存在的量可以是約〇%_約10%的組合物重量。在 一個(gè)實(shí)施方式中，所述潤滑劑存在的量可以是約〇.1%_約1.5%的組合物重量。所述助流劑 存在的量可以是約〇.1%_約10%重量。
[0125] 藥學(xué)上可接受填充劑和藥學(xué)上可接受稀釋劑的示例包括但不限于糖粉、可壓縮 糖、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、粉狀纖維素、山梨醇、蔗糖和滑 石。例如，所述填充劑和/或稀釋劑存在的量可以是約〇%_約80%的組合物重量。
[0126] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及聯(lián)合制劑，所述制劑包括(a)-個(gè)或多個(gè)劑量單 位的α亞型特異性PI3K抑制劑(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-( {4-甲基-5-[2-(2，2，2-三 氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何藥學(xué)上可接受鹽和(b) - 個(gè)或多個(gè)劑量單位的mTOR抑制劑，以及(c) 一個(gè)或多個(gè)劑量單位的依西美坦或其任何藥學(xué) 上可接受鹽，用于治療或預(yù)防增生性疾病(優(yōu)選癌癥）。
[0127] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供商業(yè)包裝，所述包裝包括作為活性成分的本發(fā)明 組合以及向需要的患者同時(shí)、分開或依序給予所述組合的說明書，用于治療或預(yù)防增生性 疾病(優(yōu)選癌癥）。
[0128] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供商業(yè)包裝，包括作為活性成分的α亞型特異性 ΡΙ3Κ抑制劑(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何藥學(xué)上可接受鹽，以及向所需患者同時(shí)、分 開或依序給予所述活性成分與mTOR抑制劑(尤其是依維莫司）和芳香酶抑制劑依西美坦或 其任何藥學(xué)上可接受鹽的說明書，用于治療或預(yù)防增生性疾病(優(yōu)選癌癥）。
[0129] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明提供商業(yè)包裝，包括作為活性成分的α亞型特異性 ΡΙ3Κ抑制劑(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何藥學(xué)上可接受鹽，以及向所需患者同時(shí)、分 開或依序給予所述活性成分與mTOR抑制劑依維莫司或其任何藥學(xué)上可接受鹽和依西美坦 或其任何藥學(xué)上可接受鹽的說明書，用于治療或預(yù)防激素受體陽性乳腺癌。
[0130] 下列實(shí)施例闡明上述發(fā)明；但不意在以任何方式限制發(fā)明范圍。本發(fā)明藥物組合 的有益效果還能由下述臨床研究或相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它試驗(yàn)?zāi)Ｐ痛_定。
[0131] 實(shí)施例1
[0132] 臨床研究使用(a)a亞型特異性磷脂酰肌醇-3-激酶抑制劑即化合物A聯(lián)合(b)mTOR 抑制劑依維莫司和(c)芳香酶抑制劑依西美坦，用于治療有晚期激素受體陽性/HER2陰性乳 腺癌的絕經(jīng)后女性患者。
[0133] 在有晚期激素受體陽性/HER2陰性乳腺癌的絕經(jīng)后女性患者中進(jìn)行所述組合的開 放標(biāo)簽、多中心lb期劑量調(diào)查研究和安全性及功效臨床試驗(yàn)，該組合包括(a)a亞型特異性 磷脂酰肌醇-3-激酶抑制劑即化合物A聯(lián)合(b)mTOR抑制劑依維莫司和(c)芳香酶抑制劑依 西美坦。
[0134] 此研究中，治療劑量遞增期分2步進(jìn)行：（a)首先，化合物A和依維莫司雙重組合的 最大耐受劑量(MTD)在有轉(zhuǎn)移和/或復(fù)發(fā)實(shí)體瘤的患者中確定（"劑量遞增I期"），和(b)第 二，就化合物A和依維莫司雙重組合測定MTD后，測定化合物A、依維莫司和依西美坦三重組 合的MTD("劑量遞增II期"）。完成劑量遞增II期后，采用2個(gè)劑量擴(kuò)增臂以評估化合物A、依 維莫司和依西美坦三重組合在有mTOR抑制劑初始激素受體陽性/HER2陰性乳腺癌的絕經(jīng)后 女性(擴(kuò)增臂A)和有mTOR抑制劑預(yù)處理激素受體陽性/HER2陰性乳腺癌的絕經(jīng)后女性(擴(kuò)增 臂B)中的安全性和功效。
[0135] 化合物A和依維莫司雙重組合的劑量遞增I期招募約15-25個(gè)患者。在劑量遞增I期 中，患者由體能狀態(tài)適當(dāng)、有轉(zhuǎn)移和/或復(fù)發(fā)實(shí)體瘤的成年個(gè)體(男性和女性)組成，對于其 沒有標(biāo)準(zhǔn)治療。
[0136] 就化合物A和依維莫司雙重組合測定MTD后，劑量遞增II期僅在有晚期激素受體陽 性/HER2陰性乳腺癌的絕經(jīng)后女性中開始。招募約5-15名患者。一旦確定三重組合的MTD，評 估擴(kuò)增臂A中約40個(gè)有晚期mTOR抑制劑初始激素受體陽性/HER2陰性乳腺癌的絕經(jīng)后女性 和擴(kuò)增臂B中約10個(gè)有晚期激素受體陽性/HER2陰性乳腺癌的絕經(jīng)后女性，后者之前用mTOR 抑制劑處理。
[0137] 患者的合格性在篩選期中確定，其在治療開始前1-28天內(nèi)發(fā)生，除了在研究治療 開始前1-7天完成的血液學(xué)、全化學(xué)、凝血、空腹血糖和空腹C肽及胰島素抵抗以及在研究治 療開始前3天內(nèi)完成的血清妊娠檢查。合格患者必須患者的合格性在篩選期中測定，其在治 療開始前1-21天內(nèi)出現(xiàn)。合格的患者在任何篩選程序前必須提供簽署的研究知情同意書， 且是符合臨床研究方案要求的>18歲的成年。使用以下一般篩選納入標(biāo)準(zhǔn)，用于劑量遞增I 期、劑量遞增II期、擴(kuò)增臂A和擴(kuò)增臂B:
[0138] 1.患者有可用于分析PI3K信號傳遞的腫瘤組織。
[0139] 2.患者的東部腫瘤協(xié)作組表現(xiàn)狀態(tài)(E⑶G PS) 5 2,研究人員認(rèn)為這在篩選時(shí)穩(wěn) 定。
[0140] 3.患者有適當(dāng)?shù)墓撬韬推鞴俟δ?，如以下?shí)驗(yàn)值所定義：
[0141] ?嗜中性細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)(ANC)彡1.5x 109/L
[0142] ?血小板彡 ΙΟΟχ l〇9/L
[0143] ?血紅蛋白彡90g/L
[0144] · INR彡2
[0145] ?血清肌酐彡1.5x ULN
[0146] ?總血清膽紅素彡2.0mg/dL
[0147] ?丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)$2.5x ULN(或若存在肝轉(zhuǎn)移，< 5x ULN)
[0148] ?空腹血糖(FPG)彡 140mg/dL 或彡 7.8mmol/L
[0149] ?膽固醇（空腹）彡300mg/dL或彡7.75mmol/L和空腹甘油三酯彡2.5x ULN。注：在 這些閾值之一或兩者都被超過的情況中，患者僅能在服用合適降脂藥后納入。
[0150] 4.患者能咽下和保留口服藥物。
[0151] 5.患者根據(jù)RECIST 1.1有可測量或不可測的疾病。
[0152] 用于劑量遞增I期的一個(gè)額外納入標(biāo)準(zhǔn)僅包括：
[0153] 6.患者有組織學(xué)/細(xì)胞學(xué)確認(rèn)的轉(zhuǎn)移和/或復(fù)發(fā)實(shí)體瘤，對于其沒有標(biāo)準(zhǔn)治療。
[0154] 用于擴(kuò)增臂A和擴(kuò)增臂B的額外納入標(biāo)準(zhǔn)：
[0155] 6.患者有組織學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)確診的乳腺癌。
[0156] 7.放射學(xué)證據(jù)顯示患者有不宜動(dòng)手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
[0157] 8.患者有HER2陰性乳腺癌(根據(jù)最新分析的活檢），通過認(rèn)可的試驗(yàn)定義為陰性原 位雜交或通過當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室檢測確定IHC狀態(tài)為0、1+或2+(如果IHC 2+，需要陰性原位雜交）。
[0158] 9.通過當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室檢測根據(jù)最新分析的活檢，患者有已知的激素受體陽性狀態(tài) (雌激素或黃體酮）。
[0159] 10.患者是絕經(jīng)后女性。絕經(jīng)后狀態(tài)由以下任一定義：
[0160] ?在先雙側(cè)卵巢切除術(shù)(有或沒有子宮切除）
[0161] ?年齡彡60
[0162] ?年齡〈60且閉經(jīng)多12個(gè)月（沒有化療、它莫西芬、托瑞米芬或卵巢抑制)和絕經(jīng)后 范圍內(nèi)的FSH及雌二醇（根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室范圍或若不可用：血清FSH>40mIU/mL和雌二醇〈 20pg/mL)。
[0163] 對于有治療誘發(fā)閉經(jīng)的女性，需要卵巢切除術(shù)或系列測量FSH和/或雌二醇以確保 絕經(jīng)后狀態(tài)。注:就誘導(dǎo)卵巢抑制而言，不允許卵巢輻射或用促黃體生成激素釋放激素(LH-RH)激動(dòng)劑(醋酸戈舍瑞林或醋酸亮丙瑞林)治療。
[0164] 11.患者的疾病用先前的來曲唑或阿那曲唑難治，定義為在輔助治療結(jié)束后12個(gè) 月中或之內(nèi)復(fù)發(fā)或者在晚期疾病治療結(jié)束后1個(gè)月中或之內(nèi)發(fā)展。
[0165] 12.患者必須接受多至2個(gè)用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的在先化療方案。注:如果 患者在治療結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)有發(fā)展/復(fù)發(fā)，輔助/新輔助治療視作一個(gè)用于轉(zhuǎn)移/復(fù)發(fā)性疾病 的在先線化療。
[0166] 用于擴(kuò)增臂A的一個(gè)額外納入標(biāo)準(zhǔn)包括：
[0167] 13.患者已接受并進(jìn)展到在先mTOR抑制劑治療。由于毒性無法耐受而中斷之前 mTOR抑制劑治療的患者不合格。
[0168] 患者必須滿足所有篩選納入標(biāo)準(zhǔn)以符合資格。
[0169] 使用以下一般篩選排除標(biāo)準(zhǔn)，用于劑量遞增I期、劑量遞增II期、擴(kuò)增臂A和擴(kuò)增臂 B：
[0170] 1.患者先前接受過PI3K和/或AKT和/或mTOR抑制劑（如西羅莫司、坦西莫司、地磷 莫司）治療。注:之前mTOR抑制劑治療僅在mTOR抑制劑預(yù)處理的患者組(擴(kuò)增臂A)中允許。 [0171] 2.已知不耐受依維莫司或其它雷帕霉素類似物(如西羅莫司、坦西莫司）或者對其 超敏。
[0172] 3.患者有原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤或CNS腫瘤浸潤。然而，對CNS有轉(zhuǎn)移性的 實(shí)體瘤患者可參與此研究，只要患者是：
[0173] a.從之前治療完成(包括放射和/或手術(shù))到開始研究治療有4周，和
[0174] b.在篩選時(shí)關(guān)于CNS腫瘤為臨床穩(wěn)定，和
[0175] c.未接受類固醇治療。
[0176] 4.患者有糖尿病，或有記載的類固醇糖尿病。
[0177] 5.患者在開始研究治療前2年內(nèi)有另一惡性疾病史，除了治愈的皮膚基底細(xì)胞癌 或切除的原位宮頸癌。
[0178] 6.患者未從任何之前抗腫瘤治療相關(guān)副作用中恢復(fù)到1級或更佳(除了禿頭癥）。
[0179] 7.患者在開始研究前4周內(nèi)進(jìn)行系統(tǒng)治療(就亞硝基脲或絲裂霉素 C而言為6周）。
[0180] 8.患者在開始研究藥物前<4周接受放療，除了姑息放射治療(開始研究藥物前< 2周），未從這類治療副作用中恢復(fù)到基線或級和/或?qū)τ谄涠?0%的骨髓受過輻射。
[0181] 9.患者在研究治療開始前<4周接受過大手術(shù)或未從這類過程的副作用中恢復(fù)。
[0182] 10.患者有臨床顯著的心臟病或心臟功能受損，如：
[0183] a.需要治療的充血性心力衰竭(CHF)(紐約心臟協(xié)會(NYHA)彡2級），左心室射血分 數(shù)(LVEF)〈50%，如多門控采集(MUGA)掃描或超聲波心動(dòng)圖所測，
[0184] b.臨床顯著的心律失常、心房顫動(dòng)和/或傳導(dǎo)異常史或現(xiàn)有證據(jù)，如先天性長QT綜 合征、高級/完全房室阻滯
[0185] c.篩選前〈3個(gè)月有急性冠脈綜合征(包括心肌梗塞、不穩(wěn)定型心絞痛、冠狀動(dòng)脈旁 路搭橋術(shù)(CABG)、冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)或支架）
[0186] d.篩選 ECG 時(shí)按 Fridericia 法調(diào)整的 QT 間期（QTcF)>480msec〇
[0187] 11.患者有任何嚴(yán)重和/或不受控醫(yī)療狀況，如：
[0188] a.活性或不受控的嚴(yán)重感染，
[0189] b.肝病如肝硬化、失代償肝病和慢性肝炎（即可量化乙肝病毒(HBV)-DNA和/或乙 肝病毒陽性表面抗原(HbsAg)、可量化HCV-RNA)，
[0190] c.已知肺功能嚴(yán)重受損(靜止和室內(nèi)空氣下，呼吸量測定法和DLC0(肺一氧化碳彌 散量)為正常的50 %或更小且〇2飽和度88 %或更?。?br>[0191] d.活動(dòng)性出血素質(zhì)，
[0192] e.不受控的動(dòng)脈高血壓，由靜止時(shí)血壓>140/100mm Hg定義(平均隔5分鐘3次連續(xù) 讀數(shù)）
[0193] f.用皮質(zhì)類固醇或其它免疫抑制劑進(jìn)行慢性治療。
[0194] 12.患者目前接受的藥物具有已知延長QT間期或誘導(dǎo)尖端扭轉(zhuǎn)(TdP)的風(fēng)險(xiǎn)且治 療不能中斷或在開始研究藥物治療前換不同藥物。
[0195] 13.患者在招募前30天內(nèi)參加過在先的探討性研究。
[0196] 14.患者目前接受藥物治療，所述藥物已知為同工酶CYP34A或CYP2C8的中等或強(qiáng) 抑制劑或誘導(dǎo)劑。患者必須在治療開始前中斷2種酶的中等和強(qiáng)誘導(dǎo)劑至少1周且必須中斷 中等和強(qiáng)抑制劑。允許在開始治療前換不同藥物。
[0197] 15.患者的胃腸(GI)功能受損或有GI病，其可顯著改變口服化合物A、依維莫司、依 西美坦的吸收(如潰瘍病、不受控的惡心、腹瀉、吸收不良綜合征或小腸切除）。
[0198] 16.患者的人類免疫缺陷病毒(HIV)的血清學(xué)檢查已知呈陽性。
[0199] 17.患者在研究藥物開始前1周內(nèi)以及研究期間接受活的減毒疫苗?；颊哌€應(yīng)避免 密切接觸其他接受過活的減毒疫苗(如經(jīng)鼻接種的流感、麻疹、腮腺炎、風(fēng)疹、口服脊髓灰質(zhì) 炎、BCG、黃熱病、水痘和TY21a傷寒疫苗）的人。
[0200] 18.妊娠或哺乳期(授乳）婦女，其中妊娠期定義為懷孕后并直至終止妊娠的女性 狀態(tài)，由陽性hCG實(shí)驗(yàn)試驗(yàn)確認(rèn)(>5mIU/mL)。
[0201 ] 19.患者在研究期間和最后一次研究治療劑量后的下述持續(xù)期間未采用高效避孕 方法：
[0202] ?性活躍男性應(yīng)在性交期間使用安全套，同時(shí)在最后一次研究治療劑量后服藥并 持續(xù)8周，不應(yīng)在此階段育有后代。切除輸精管的男性也需要使用安全套以防止經(jīng)精液遞送 藥物。
[0203] ?有生育能力的女性(定義為所有女性生理上能懷孕），除非其在給藥期間和最后 一次研究治療劑量后8周使用高效避孕方法。高效避孕方法包括：
[0204] ?徹底禁欲（當(dāng)這與對象的優(yōu)選和日常生活方式一致時(shí)），周期性禁欲(如安全期 法、排卵法、癥狀體溫避孕法、排卵后法)和體外排精是不能接受的避孕方法 [0205] ?女性絕育（已接受雙側(cè)卵巢切除術(shù)，有或沒有子宮切除）或在研究治療前至少6 周進(jìn)行輸卵管結(jié)扎。在單獨(dú)卵巢切除術(shù)的情況中，僅當(dāng)女性的生殖狀態(tài)通過后續(xù)激素水平 評價(jià)來確認(rèn)時(shí)
[0206] ?男性伴侶絕育(篩選前至少6周）。對于研究的女性對象，切除輸精管的男性伴侶 應(yīng)是該對象的唯一伴侶 [0207] ?以下方法的組合：
[0208] 1.放置子宮內(nèi)節(jié)育器(IUD)或?qū)m內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)（IUS)
[0209] 2 .屏障避孕法：安全套或閉合帽（隔膜或子宮/穹狀蓋），用殺精子泡沫劑/凝膠/ 膜/乳膏/陰道栓劑
[0210] 絕經(jīng)后女性允許參與此研究。如果為以下情況，認(rèn)為女性是絕經(jīng)后且無法生育：
[0211] ?年齡彡60
[0212] ?或年齡〈60且自然（自發(fā)，沒有化療、它莫西芬、托瑞米芬或卵巢抑制））閉經(jīng)12個(gè) 月和絕經(jīng)后范圍內(nèi)的FSH及雌二醇(血清FSH>40mIU/mL和雌二醇<20pg/mL或根據(jù)參與的當(dāng) 地實(shí)驗(yàn)室絕經(jīng)后樞圍定乂）。
[0213] ?已接受雙側(cè)卵巢切除術(shù)(有或沒有子宮切除）
[0214] 對于有治療誘發(fā)閉經(jīng)的女性，需要卵巢切除術(shù)或系列測量促濾泡激素 (FSH)和/或 雌二醇以確保絕經(jīng)后狀態(tài)。注:就誘導(dǎo)卵巢抑制而言，不允許卵巢輻射或用促黃體生成激素 釋放激素(醋酸戈舍瑞林或醋酸亮丙瑞林)治療。
[0215]擴(kuò)增臂B的一個(gè)額外排除標(biāo)準(zhǔn)包括：
[0216] 20.患者由于毒性無法耐受而中斷之前mTOR抑制劑治療
[0217] 患者必須不滿足任何篩選排除標(biāo)準(zhǔn)以符合研究資格。
[0218] 參與研究劑量遞增部分的患者不允許加入研究的劑量擴(kuò)增部分。
[0219] 篩選期間，評價(jià)患者的病歷、IRT登記、身體檢查(包括EC0G表現(xiàn)狀態(tài)、身高、體重、 體檢和生命體征）、實(shí)驗(yàn)室評價(jià)(包括血液學(xué)、化學(xué)(全套）、空腹脂全套、凝血、空腹血糖、空 腹C肽、胰島素、HBAlc、脂肪酶、尿分析、HBV/HCV篩選、懷孕）、成像(包括腫瘤評估、12導(dǎo)聯(lián)心 電圖、眼部評估、心臟成像、肺功能檢查)和安全性(包括不良事件、手術(shù)/醫(yī)療程序、在先/合 并用藥）。腫瘤病變的所有可能位點(diǎn)最初通過放射學(xué)技術(shù)評價(jià)，或若適當(dāng)，通過膚色照相(如 皮膚損傷）。篩選的放射學(xué)技術(shù)包括:用于胸、腹部和骨盆的CT/MRI，全身骨掃描(如果有臨 床癥狀表現(xiàn)），骨X光，CT或MRI (如果骨骼異常通過骨掃描鑒定），腦CT/MRI (如果有臨床癥狀 表現(xiàn)）以及任何其它成像方法(如果有臨床癥狀表現(xiàn)）。采用同一成像方法評估研究中的特 定損害。
[0220] 患者可自愿退出研究治療或由研究人員決定退出。出于死亡或懷孕原因，患者必 須退出研究治療。如果以下任何一項(xiàng)發(fā)生，患者可退出研究：不良事件、失訪、醫(yī)生決定、進(jìn) 行性疾病、方案偏離、研究終止、技術(shù)問題、主體/守護(hù)人決策、導(dǎo)致中斷的研究治療調(diào)整、使 用違禁藥物、或從下一安排劑量預(yù)定日開始中斷研究治療>28天。
[0221 ]在劑量遞增I期，依維莫司以2.5mg起始劑量在第1天每日一次口服給藥?；衔顰 以300mg起始劑量從第8天開始每日一次口服給藥，采用28日周期。完全治療周期定義為28 天，其中化合物A和依維莫司每日一次給予。
[0222]對于劑量遞增，各組由3-6個(gè)在指定劑量水平治療的可評估患者組成。最初，所有 患者用起始劑量水平的雙重組合治療。下表(表1-1)描述此研究中可評估的起始劑量和劑 量水平：
[0223]
[0224] 假定確認(rèn)劑量水平1在先前推導(dǎo)期可行，劑量在新招募的3-6名患者組中提高。研 究劑量水平2后，在劑量水平3a和3b平行發(fā)生進(jìn)一步提高。劑量遞增，直至確定MTD/RDE。
[0225] MTD定義為在大于35%所治療患者中于治療前35天內(nèi)不導(dǎo)致醫(yī)學(xué)上無法接受的劑 量限制性毒性(DLT)的最高組合藥物劑量。用帶過量對照的貝葉斯邏輯回歸模型(BLRM)指 導(dǎo)劑量遞增/降階梯療法。在劑量遞增或降階梯療法前評估來自貝葉斯分析和其它研究信 息（如總毒性、PK、功效）的推薦。通常，MT D是測試劑量，有最大概率的靶向毒性(D L T率為 16%-35%)。使用EW0C原理可限制潛在下一劑量會超過MTD的風(fēng)險(xiǎn)。
[0226] DLT定義為不良事件或評價(jià)為與疾病、疾病進(jìn)展、間發(fā)疾病或聯(lián)合用藥無關(guān)的異常 實(shí)驗(yàn)值，，其在治療前35天內(nèi)出現(xiàn)并滿足下表所含任何標(biāo)準(zhǔn)(表1-2):
[0229]
[0230] 美國國家癌癥研究院不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(NCI CTCAE)4.03版用于所有分級。
[0231] 患者必須完成帶最低安全性評價(jià)和藥物暴露的最少35天治療或在治療前35天內(nèi) 有DLT以視作就劑量遞增決定而言可評估。當(dāng)患者組滿足這些標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，作出劑量遞增決定。 如果組內(nèi)3名患者中僅2人可評估且對象無一經(jīng)歷治療相關(guān)毒性〉CTCAE 1級，可考慮劑量遞 增決定。
[0232] 如果組內(nèi)前2名患者經(jīng)歷DLT，該組的其它招募停止且BLRM更新此新信息。重新評 估有效安全性，執(zhí)行PK和PD數(shù)據(jù)。通過納入在前面劑量水平獲得的信息，如果同意且如果 BLRM預(yù)測其超過MTD的風(fēng)險(xiǎn)仍低于25% (EW0C)，其他患者可在此劑量水平或更低劑量水平 加入。
[0233] 對于不耐受指定給藥方案的患者，允許劑量調(diào)整以使患者能繼續(xù)研究治療。所有 劑量改變是基于之前最差毒性，如NCI-CTCAE4.03版所分級。對于良好耐受研究治療的患 者，不允許劑量增加。如果需要?jiǎng)┝拷档?，下?表1-3)定義化合物A和依維莫司雙重組合的 劑量降低步驟：
[0234]
[0235] 此外，下表(表1-4)定義非血液學(xué)毒性的劑量改變指南：
[0247]
[0248] 在以下患者中考慮診斷非傳染性肺炎：呈現(xiàn)非特定呼吸征兆或癥狀如缺氧、胸膜 積液、咳嗽或呼吸困難的患者，以及已排除傳染、腫瘤和其它非藥用原因的患者。放射學(xué)變 化提示非傳染性肺炎且癥狀很少或沒有的患者可繼續(xù)依維莫司治療而不需改變劑量。
[0249] 如果診斷有口腔炎、口腔粘膜炎或口腔潰瘍，患者應(yīng)根據(jù)以下指南治療：
[0250] 1.對于輕微毒性（1級），使用保守措施如一天數(shù)次用非酒精漱口水或鹽水(0.9%) 漱口水，直至轉(zhuǎn)變。
[0251] 2.對于更嚴(yán)重的毒性(2級，其中患者有疼痛但能維持適當(dāng)口頭進(jìn)食，或3級，其中 患者不能維持適當(dāng)口頭進(jìn)食），建議的治療是局部止痛口腔治療（即局部麻醉劑，如苯佐卡 因、氨基苯甲酸丁酯、鹽酸丁卡因、薄荷醇或苯酚），有或沒有局部皮質(zhì)類固醇，如曲安奈德 口腔膏〇 · 1 % (Kenalog inOrabase? ) 〇
[0252] 3.含醇、過氧化氫、碘和百里香衍生物的藥劑往往使口腔潰瘍惡化。優(yōu)選避免這些 藥劑。
[0253] 4.應(yīng)避免抗真菌劑，除非診斷真菌感染。具體地，在所有患者中應(yīng)避免系統(tǒng)性咪唑 抗真菌劑(酮康唑、氟康唑、依曲康唑等），因?yàn)槠鋸?qiáng)抑制依維莫司代謝，從而導(dǎo)致依維莫司 暴露更高。因此，如果診斷感染，優(yōu)選局部抗真菌劑。
[0254] 為監(jiān)控和預(yù)防性治療乙型肝炎再激活，下表(表1-7)概括了根據(jù)篩選乙肝結(jié)果待 采取的措施。
[0255]
[0256] 對于HBV V再激活定義和管理指南，參見下表(表1-8):
[0257]
[0258] 對于丙肝(HCV)，篩選時(shí)有可檢測HCV RNA-PCR試驗(yàn)的患者和已知有HCV感染史的 患者應(yīng)每4周監(jiān)測HCV發(fā)作。對于HCV發(fā)作定義和發(fā)作時(shí)待采取的措施，見下表(表1-9):
[0259]
[0260] 如果作出高脂血癥的診斷，應(yīng)在考慮患者預(yù)治療狀態(tài)和飲食習(xí)慣后對患者進(jìn)行治 療。2級或更高的高膽固醇血癥(>300mg/dL或7.75mmol/L)或者2級高甘油三酯血癥或更高 (>2·5χ正常值上限）應(yīng)用3-羥基-3-甲基-戊二酰(HMG)-CoA還原酶抑制劑（如阿托伐他汀、 普伐他汀、氟伐他汀)或合適的甘油三酸酯降低藥治療，除了飲食以外。
[0261] 對由于不良事件或臨床顯著實(shí)驗(yàn)值而中斷或永久停用治療的患者進(jìn)行隨訪，或若 有臨床指征，直至事件解決，以先到者為準(zhǔn)。在最后一劑研究治療后必須就不良事件或嚴(yán)重 不良事件跟蹤所有患者30天。
[0262] 如果出于毒性以外的原因中斷化合物A和依維莫司，用各研究藥物的治療可以同 一劑量重新開始。如果患者經(jīng)歷上述無法接受的毒性(參見劑量遞增I期的給藥指南），這也 同樣適用，只要此毒性轉(zhuǎn)變成〈CTCAE 1級，除非另有說明。根據(jù)研究人員決定，如果一種藥 物保持超過28天，則此藥物應(yīng)永久停用而另一藥物可以與部分試驗(yàn)療法相同的劑量繼續(xù)， 只要原因不是疾病進(jìn)展。
[0263] 繼續(xù)劑量遞增，直至就擴(kuò)增期鑒定MTD。這在滿足以下條件時(shí)發(fā)生：
[0264] 1.至少6個(gè)可評估患者在此劑量治療
[0265] 2.此劑量滿足以下條件之一：
[0266] a.靶毒性在此劑量的后驗(yàn)概率超過50 %且在可能的劑量中最高，或
[0267] b.在劑量遞增期中，最少18個(gè)可評估患者已用雙重組合治療且6個(gè)可評估患者已 用三重組合治療。
[0268] 3.其是患者的推薦劑量，根據(jù)模型或回顧所有臨床數(shù)據(jù)。
[0269] 在劑量遞增II期中，患者口服給予依維莫司和化合物A，劑量低于雙重組合的MTD， 依維莫司來自劑量遞增I期。依西美坦以25mg劑量每日一次給藥。依維莫司和依西美坦從第 1天開始每日一次口服給藥，化合物A從第8天開始每日一次給藥。完整治療周期定義為28 天，其中化合物A和依維莫司每日一次給予。
[0270] 如上就劑量遞增I期所述進(jìn)行劑量遞增，除了其中所指定的。下表描述起始劑量和 此研究中可評估的劑量水平：
[0271]
[0272] 第一組的起始劑量是MTD的一個(gè)較低劑量水平，如在劑量遞增I期中所測?；衔顰 劑量可按需升級或降級到下一劑量水平，以獲得三重組合的MTD/RDE。劑量遞增是到化合物 A的MTD，依維莫司的MTD，和依西美坦25mg，每日一次。
[0273] 如果需要降低劑量，對于化合物A和依維莫司，遵循如上就劑量遞增I期所述的劑 量降低步驟。對于依西美坦，劑量僅可如當(dāng)?shù)靥峁┑囊牢髅捞拱b說明書所公開進(jìn)行修改。
[0274] 確定劑量遞增II期中三重組合的MTD/RDE后，執(zhí)行擴(kuò)增臂A和擴(kuò)增臂B。患者口服給 予依維莫司、依西美坦和化合物A，在28天周期的第1天開始每日一次口服?；衔顰和依維 莫司以劑量遞增部分II中所測定的MTD/RDE給藥，依西美坦以25mg劑量每日一次口服給藥。 完整治療周期定義為28天，其中化合物A和依維莫司每日一次給予。
[0275] 患者用化合物A、依維莫司和依西美坦治療，直至疾病進(jìn)展(通過RECIST1.1評價(jià)）、 毒性不可接受、死亡或出于任何其它原因中止研究治療(如撤回知情同意書、開始新抗腫瘤 治療、或由研究人員決定）。
[0276] 治療期間，定期評估患者的身體檢查(包括EC0G表現(xiàn)狀態(tài)、身高、體重、體檢和生命 體征）、實(shí)驗(yàn)室評價(jià)(包括血液學(xué)、化學(xué)(全屏）、空腹血脂、凝血、空腹血糖、空腹C肽、胰島素、 HBAlc、脂肪酶、尿分析、HBV/HCV篩選、懷孕）、成像(包括腫瘤評估、12導(dǎo)聯(lián)心電圖、眼部評 估、心臟成像、肺功能檢查)和安全性(包括不良事件、手術(shù)/醫(yī)療程序、在先/合并用藥、患者 日記）。腫瘤評價(jià)在基線進(jìn)行且在研究治療開始后每8周進(jìn)行，直至記錄疾病進(jìn)展。
[0277] 此研究中，功效終點(diǎn)是無進(jìn)展生存(PFS)、總反應(yīng)率(0RR)、臨床益處和反應(yīng)持續(xù)時(shí) 間(DoR)。無進(jìn)展生存(PFS)定義為從研究治療起始日期到首次記載疾病進(jìn)展或任何原因所 導(dǎo)致死亡的日期。PFS分布用Kaplan-Meier法估計(jì)，結(jié)果用適當(dāng)概括統(tǒng)計(jì)量呈現(xiàn)。沿精確二 項(xiàng)90%置信區(qū)間計(jì)算4個(gè)月時(shí)患者無 PFS事件的比例。通過組實(shí)施分析。
[0278] 總反應(yīng)率(0RR)定義為有完全應(yīng)答(CR)或部分應(yīng)答(PR)的最佳總體療效的患者比 例?？偡磻?yīng)率和對應(yīng)精確二項(xiàng)90 %置信區(qū)間通過組實(shí)施。
[0279] 臨床受益率定義為有完全應(yīng)答(CR)或部分應(yīng)答(PR)的最佳總體療效或者反應(yīng)持 續(xù)時(shí)間超過24周的穩(wěn)定疾病(SD)的患者比例。臨床受益率和對應(yīng)精確二項(xiàng)90 %置信區(qū)間通 過組實(shí)施。
[0280] 反應(yīng)持續(xù)時(shí)間(DoR)定義為首次記載反應(yīng)(CR或PR)日期和后續(xù)事件日期之間的經(jīng) 過時(shí)間，所述事件定義為首次記錄的進(jìn)展或潛在癌癥導(dǎo)致的死亡。
[0281] 從篩選期開始腫瘤評價(jià)，直至記錄疾病進(jìn)展。如果患者出于進(jìn)行性疾病或撤回知 情同意書以外的原因永久停用研究，在治療后隨訪期間繼續(xù)腫瘤評估，直至記錄進(jìn)行性疾 病或直至給予新抗腫瘤治療。在擴(kuò)增臂A和擴(kuò)增臂B中，腫瘤評估包括圖像采集(包括胸、腹 部、骨盆的CT/MRI;全身骨掃描(如果有臨床癥狀表現(xiàn)）；骨x光;CT或MRI (僅當(dāng)篩選時(shí)存在骨 損傷）；腦CT/MRI (如果篩選時(shí)存在腦轉(zhuǎn)移）；膚色照相（如果篩選時(shí)存在皮膚損傷）；以及任 何其它成像方法(如果篩選時(shí)存在或疑似有損傷））。除了全身骨掃描和其它成像方法，所有 其它圖像采集每8周進(jìn)行(+7天）。
[0282]另外，安全性如下監(jiān)控:評價(jià)身體檢查、生命體征、身高體重、體能狀態(tài)、實(shí)驗(yàn)室評 價(jià)、心臟評價(jià)、不良事件、手術(shù)/醫(yī)療程序和肺功能和聯(lián)合用藥。
[0283]還分析研究藥物的藥代動(dòng)力學(xué)。
[0284] 在各組可評估患者完成治療前35天后，分析可用的臨床數(shù)據(jù)以決定下一組劑量 和/或確定最大耐受劑量(MTD)/推薦擴(kuò)增劑量(RDE)。在所有加入劑量遞增期的患者完成第 35天或中斷研究治療后，進(jìn)行支持所聲明MTD/RDE的中期分析。
[0285] 治療中斷后，在最后一次研究治療給藥后的14天內(nèi)結(jié)束就診。治療結(jié)束訪問包括 充分評估身體檢查、實(shí)驗(yàn)室評價(jià)、成像和安全性。
[0286]在最后一劑研究治療處理后，向所有患者提供30天的安全性評估。跟蹤由于不良 事件導(dǎo)致治療中斷或永久停用的患者，至少每周一次、持續(xù)4周且隨后采用4周間隔，直至事 件解決或穩(wěn)定，以先到者為準(zhǔn)。
[0287] 向由于疾病進(jìn)展、死亡、開始新抗腫瘤療法、失訪或撤回關(guān)于功效隨訪的知情同意 書而不中斷研究治療的所有患者提供功效隨訪。在功效隨訪期間，繼續(xù)腫瘤評估(包括胸、 腹部、骨盆的CT/MRI )、全身骨掃描(如果有臨床癥狀表現(xiàn)）、骨X光、CT或MRI(僅當(dāng)篩選時(shí)存 在骨損傷）、腦CT/MRI (如果篩選時(shí)存在腦轉(zhuǎn)移）、膚色照相(如果篩選時(shí)存在皮膚損傷）以及 任何其它成像方法(如果篩選時(shí)存在或疑似有損傷），每8周評估(+7天）。另外，記錄給予患 者的抗腫瘤治療。
[0288] 無論治療中斷原因如何，每3個(gè)月跟蹤所有患者的生存狀況，直至死亡、失訪或撤 回關(guān)于生存隨訪的知情同意書。如果中期評價(jià)需要生存更新以滿足安全性或監(jiān)管需求，在 所述3個(gè)月跟蹤安排外進(jìn)行額外的生存評估。
[0289] 當(dāng)發(fā)生以下任一情況時(shí)結(jié)束研究:所有患者死亡，或完成研究治療和至少6個(gè)月生 存隨訪，或失訪或撤回知情同意書，以先到者為準(zhǔn)。所有患者完成6個(gè)治療周期后，可進(jìn)行初 始的臨床安全性和功效評估。最終臨床評價(jià)在研究結(jié)束時(shí)進(jìn)行。
[0290]應(yīng)理解含化合物A、依維莫司和依西美坦的三重組合的益處可在研究治療期中或 研究結(jié)束時(shí)評價(jià)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種藥物組合，所述組合包括：（a)a亞型特異性磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制劑 (S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何藥學(xué)上可接受鹽，（b)mTOR抑制劑和(c)依西美坦或其任 何藥學(xué)上可接受鹽。2. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合，其特征在于，所述mTOR抑制劑選自RAD、雷帕霉素（西 羅莫司）和其衍生物/類似物（如依維莫司、坦西莫司和佐他莫司）、SAR543、子囊霉素、地磷 莫司、AP23841、KU-0063794、INK-128、EX2044、EX3855、EX7518、AZD08055、0SI-027、WYE-125132、XL765、NV-128、WYE-125132、EM101/LY303511，或其任何藥學(xué)上可接受鹽。3. 如權(quán)利要求2所述的藥物組合，其特征在于，所述mTOR抑制劑是依維莫司或其任何藥 學(xué)上可接受鹽。4. 如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的藥物組合，其特征在于，所述組合用于同時(shí)、分開或 依序應(yīng)用以治療或預(yù)防增生性疾病。5. 如權(quán)利要求4所述的藥物組合，其特征在于，所述增生性疾病是癌癥。6. 如權(quán)利要求5所述的藥物組合，其特征在于，所述癌選自良性或惡性的腦腫瘤、腎腫 瘤(如腎細(xì)胞癌）、肝腫瘤、腎上腺腫瘤、膀胱腫瘤、乳腺腫瘤、腹部腫瘤、胃腫瘤、胃腸腫瘤、 卵巢腫瘤、結(jié)腸腫瘤、直腸腫瘤、前列腺腫瘤、胰腺腫瘤、肺腫瘤(如小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞 肺癌）、子宮腫瘤、陰道腫瘤、甲狀腺腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(如胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）、肉瘤、 惡性膠質(zhì)瘤、多發(fā)性骨髓瘤、結(jié)直腸腺瘤、頭頸腫瘤、子宮內(nèi)膜腫瘤、黑色素瘤、上皮增生、銀 肩病、前列腺增生癥、瘤形成、上皮性質(zhì)的腫瘤、淋巴瘤（如非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴 瘤）、乳腺腫瘤、白血病（如急性髓細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、淋巴細(xì)胞性白血病和 骨髓性白血病)和其組合。7. 如權(quán)利要求4所述的藥物組合，其特征在于，所述增生性疾病是激素受體陽性乳腺 癌。8. 如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的藥物組合在制備治療或預(yù)防增生性疾病的藥物組合 物或藥物中的應(yīng)用。9. 如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述增生性疾病是激素受體陽性乳腺癌。10. -種在需要的對象中治療或預(yù)防增生性疾病的方法，所述方法包括向所述對象給 予治療有效量的：（a)a亞型特異性磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制劑(S)-吡咯烷-1，2_二羧 酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰 胺)或其任何藥學(xué)上可接受鹽，（b)mTOR抑制劑和(c)依西美坦或其任何藥學(xué)上可接受鹽。11. 如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述mTOR抑制劑是依維莫司或其任何藥學(xué) 上可接受鹽。12. 如權(quán)利要求10或11所述的方法，其特征在于，所述增生性疾病是激素受體陽性乳腺 癌。13. -種聯(lián)合制劑，所述制劑包括：（a) -個(gè)或多個(gè)劑量單位的a亞型特異性磷脂酰肌 醇-3-激酶抑制劑(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-( {4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二 甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何藥學(xué)上可接受鹽，（b)-個(gè)或多個(gè)劑 量單位的mTOR抑制劑和(c) 一個(gè)或多個(gè)劑量單位的依西美坦或其任何藥學(xué)上可接受鹽，用 于治療或預(yù)防增生性疾病。14.一種商業(yè)包裝，所述包裝包括作為活性成分的權(quán)利要求1所述α亞型特異性磷脂酰 肌醇-3-激酶(ΡΙ3Κ)抑制劑，以及向所需患者同時(shí)、分開或依序給予所述活性成分與mTOR抑 制劑和依西美坦或其任何藥學(xué)上可接受鹽的說明書，用于治療或預(yù)防增生性疾病。
【文檔編號】A61K31/5685GK106061505SQ201580008268
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2015年2月10日
【發(fā)明人】C·馬薩克斯, M-C·杰爾瑪
【申請人】諾華股份有限公司