一種鄰羥基奧洛他定的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種鄰羥基奧洛他定的制備方法，所述的制備方法包括如下步驟：(1)將鄰羥基伊索克酸進(jìn)行羥基的保護(hù)反應(yīng)，得到通式(Ⅰ)表示的化合物；(2)將通式(Ⅰ)表示的化合物與[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氫溴酸鹽進(jìn)行維悌希反應(yīng)，得到通式(Ⅱ)表示的化合物；(3)將通式(Ⅱ)表示的化合物進(jìn)行脫保護(hù)基反應(yīng)，得到鄰羥基奧洛他定；R1的定義詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。此外，本發(fā)明還公開(kāi)了用于鄰羥基奧洛他定制備的中間體化合物。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種鄰羥基奧洛他定的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】,特別涉及是抗組胺藥物鹽酸奧洛他定(OlopatadineHydrochloride)的一種雜質(zhì)_鄰羥基奧洛他定的制備方法及其中間體化合物。
【背景技術(shù)】
[0002]組胺(Histamine)是機(jī)體自身存在的一種活性物質(zhì)，主要與多糖硫酸鹽、肝素或軟骨素硫酸鹽以及酸性蛋白形成復(fù)合物存在于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的顆粒中，尤其是肺、皮膚黏膜、支氣管黏膜、胃黏膜和胃壁細(xì)胞含量較高。當(dāng)組織受到免疫反應(yīng)或物理、化學(xué)等刺激后，可引起肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺，釋放的組胺與組胺受體結(jié)合，產(chǎn)生病理生理學(xué)反應(yīng)。鹽酸奧洛他定是一種安全有效的新型的組胺Hl受體拮抗劑，能高選擇性阻斷組胺與Hl受體結(jié)合，沒(méi)有其他抗組胺藥物帶來(lái)的心臟毒性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用等副作用，是一種臨床效果較為優(yōu)異的藥物。目前已在世界各國(guó)上市和批準(zhǔn)了多種劑型和適應(yīng)癥，包括:鹽酸奧洛他定片(商品名:阿洛刻，規(guī)格5mg)用于治療過(guò)敏性鼻炎、蕁麻疹、皮膚病伴隨的瘙癢(濕疹、皮膚炎、癢疹、皮膚瘙癢癥、尋常性干癬、多型性滲出性紅斑)。鹽酸奧洛他定滴眼液(商品名帕坦洛，規(guī)格0.1%)用于治療過(guò)敏性結(jié)膜炎的眼癢、眼紅、結(jié)膜水腫流淚和眼瞼腫脹等癥狀和體征。鹽酸奧洛他定鼻噴劑(規(guī)格0.6% )用于減輕6歲以上患者的季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎癥狀?？蛇m用于多種人群，滿(mǎn)足各種醫(yī)療臨床所需。
[0003]為保證該品種的用藥安全，美國(guó)藥典(USP35 - NF30Page4106)收錄了該品種的原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。鄰羥基奧洛他定(a-Hydroxy Olopatadine)作為其特定雜質(zhì)之一被收錄其中，其化學(xué)名稱(chēng)為:(Ζ)-11-[3-( 二甲胺基)丙烯基]_6，11-二氫二苯并[b，e]噁庚英-2-羥基乙酸，CAS登記號(hào)為1331668-21-3 ;結(jié)構(gòu)式如下所示:
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種鄰羥基奧洛他定的制備方法，所述的制備方法包括如下步驟: (1)將鄰羥基伊索克酸進(jìn)行羥基的保護(hù)反應(yīng)，得到通式(I)表示的化合物；
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，通式(I)化合物和通式(II)化合物中的R1選自未取代的芐基、取代的芐基或烯丙基，其中，所述取代的芐基選自2，4-二甲氧芐基、4-甲氧芐基、鄰硝基芐基、對(duì)硝基芐基、2，6- 二氯芐基、3，4- 二氯芐基或4-( 二甲胺基)甲酰芐基，優(yōu)選地，R1為未取代的芐基。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟⑴羥基保護(hù)反應(yīng)中，使用R1-X作為羥基保護(hù)試劑，這里，X為鹵素，R1選自未取代的芐基、取代的芐基或烯丙基，其中，所述取代的芐基選自2，4-二甲氧芐基、4-甲氧芐基、鄰硝基芐基、對(duì)硝基芐基、2，6-二氯芐基、3，4-二氯芐基或4-(二甲胺基)甲酰芐基；優(yōu)選地，羥基保護(hù)試劑為芐基溴、芐基氯、烯丙基溴或烯丙基氯；更優(yōu)選地為芐基氯或烯丙基溴，最優(yōu)選地為芐基氯。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟(2)的維悌希反應(yīng)是在使用強(qiáng)堿的條件下進(jìn)行的，所述強(qiáng)堿選自丁基鋰或氫化鈉，優(yōu)選地為丁基鋰。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟(3)脫保護(hù)基反應(yīng)中，使用選自金屬鈀、金屬鎳或金屬銠的金屬催化劑作為催化劑，優(yōu)選地，當(dāng)R1為未取代的芐基或取代的芐基時(shí)，所述催化劑為鈀炭，或當(dāng)R1為烯丙基時(shí)，所述催化劑為三苯基膦氯化銠。
6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，所述方法還包括用甲基異丁基酮重結(jié)晶鄰羥基奧洛他定。
7.用于鄰羥基奧洛他定制備的中間體化合物，如通式(I)所示:
8.用于鄰羥基奧洛他定制備的中間體化合物，如通式(II)所示:
【文檔編號(hào)】C07D313/12GK104031020SQ201410245083
【公開(kāi)日】2014年9月10日 申請(qǐng)日期:2014年6月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月4日
【發(fā)明者】周澤建, 楊爽 申請(qǐng)人:北京嘉林藥業(yè)股份有限公司