3-羥基-1-金剛烷胺的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種治療高血脂癥新藥維格列汀重要中間體 的制備方法
【背景技術】
[0002] 維格列汀（Vildagliptin)是由諾華制藥公司研制的特異性二肽酰肽酶 IV(DPP-4)抑制劑，主要用于治療II型糖尿病。2007年9月28日，獲得歐盟委員會批準，在 27個歐盟國家及挪威和愛爾蘭上市。
[0003] 維格列汀片于2011年8月獲我國SFDA批準進口上市，商品名為"佳維樂"，規(guī)格為 50mg/片。本品是一種具有選擇性、競爭性、可逆的DPP-4抑制劑。通過抑制在體內(nèi)降解失 活胰高血糖素樣肽片段（GLP-1)的二肽基肽酶IV(DPP-4)，抑制高血糖素的分泌，使胰島β 細胞增殖并提高葡萄糖耐受水平。對糖尿病顯示出良好的治療效果，而且不會引起患者體 重增加，導致低血糖的風險小。因此，DPP-4抑制劑是最具前景的II型糖尿病治療藥物。
[0004] 維格列汀的化學名為1- [2- (3-羥基金剛烷1-氨基）乙酰基]-2 (S)-氰基-四氫 吡咯烷（1)，其重要中間體為3-羥基-1-金剛烷胺（2)
[0005]
[0006]在專利W00034241、W004092127、US2008167479 及文獻了.]\^(1· Chem. 2003, 46 (13) :2774-2789 和BioorgMedChem, 2004, 12 (23) :6053-6061.等報道的 化學合成路線，以中間體3-羥基-1-金剛烷胺（2)與中間體（S)-l-(2-氯乙?；┻量?烷-2-甲腈（3)縮合得到維格列?。?)。
[0007]
[0008] 作為重要中間體3-羥基-1-金剛烷胺⑵的常用制法之一在專 利W00034241、US2008167479 及文獻J.Med.Chem. 2003, 46 (13) :2774-2789 和 Khimiko-FarmatsevticheskiiZhurnal，1990,24(l) :29 ~31 中均有報道，用硫酸和硝酸 組成的混酸對金剛烷胺（4)硝化，生成3-硝基-1-金剛烷胺（5)，再用大量氫氧化鉀、水中 和剩余的酸并將反應液調至強堿性（pH= 14)，加熱水解生成產(chǎn)物3-羥基-1-金剛烷胺 ⑵。
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[0010] 在該-口/%刀is"r，mwi敗彳敗姐/%p、jy比敗ρλ?'f冊7〇1 入'丨'f邊較大， 所以在第二步反應中和、調堿時需加入大量的水和氫氧化鉀，特別是中和生成的無機鹽與 產(chǎn)物3-羥基-1-金剛烷胺（2)均溶于水中，分離、純化困難，必須將水溶液蒸餾濃縮后，再 用二氯甲烷等有機溶劑提取分離3-羥基-1-金剛烷胺（2)，蒸餾濃縮得到產(chǎn)物（2)。不但操 作繁瑣，而且收率較低（約60~70% )。另外提取溶劑二氯甲烷在操作過程中大量揮發(fā)， 對環(huán)境和人體健康造成很大的影響，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明針對維格列汀重要中間體3-羥基-1-金剛烷胺（2)制備工藝存在的問題， 經(jīng)過反復的試驗研究，發(fā)明了一種新的制備方法，克服了上述方法存在的諸多缺點。新方法 向硝化反應后的混酸溶液中緩慢加入有機堿的醇溶液，如乙醇鈉、甲醇鈉和乙醇、甲醇等， 中和剩余的酸，調至堿性后，過濾除去生成的無機鹽，含有產(chǎn)物的醇溶液加水回流水解反 應，得到3-羥基-1-金剛烷胺（2)，經(jīng)濃縮、析晶得到高純度，高收率的產(chǎn)物3-羥基-1-金 剛燒胺⑵。
[0012] 新工藝操作簡便，收率高、成本低、產(chǎn)物純度好，不影響環(huán)境和人體健康，適于工業(yè) 化大生產(chǎn)。
[0013] 本發(fā)明所使用的有機堿可以為乙醇鈉、甲醇鈉、乙醇鉀、甲醇鉀、叔丁醇鉀等。
[0014] 本發(fā)明所使用的溶劑可以為乙醇、甲醇、異丙醇、叔丁醇等。
[0015] 中和、水解反應溫度為10~100°C，優(yōu)選溫度為20~80°C。
【具體實施方式】
[0016] 下面用實例更加詳細地說明本發(fā)明，當然不能認為本發(fā)明僅限于此例。
[0017] 實施例1
[0018] 在反應瓶中加入96%~98%濃硫酸300ml(5. 28mol)攪拌冷卻至5°C以下，緩慢 滴入68%硝酸301111(0.41111〇1)，冰浴冷卻下分批加入金剛烷胺鹽酸鹽24 8(0.13111〇1)。升 溫至25°C攪拌反應10hr。將反應液降溫至15°C以下，攪拌下慢慢加入乙醇鈉乙醇溶液 600ml(20%，1. 77mol)，pH>14,于30°C攪拌反應30min，慮除無機鹽固體，濾液加水100ml， 攪拌加熱至回流lhr，過濾，濾液減壓濃縮，得白色結晶3-羥基-1-金剛烷胺（2)(19.2g， 88 %)。mp266 ~267°C;ESI-MS(m/z) :168[M+H+] :?NMR(400MHz，MeOD)δ:1.56 ~ 1. 65(m，12H，CH2X6)，2· 23(S，2H，CHX2)，4· 70(S，3H，0H，NH2)。
[0019]實施例2
[0020] 在反應瓶中加入96%~98%濃硫酸300ml(5. 28mol)攪拌冷卻至5°C以下，緩慢 滴入68%硝酸301111(0.41111〇1)，冰浴冷卻下分批加入金剛烷胺鹽酸鹽248(0.13111〇1)。升 溫至25°C攪拌反應10hr。將反應液降溫至15°C以下，攪拌下慢慢加入甲醇鈉甲醇溶液 400ml(25%，1. 80mol)，pH>14,于30°C攪拌反應30min，慮除無機鹽固體，濾液加水100ml， 攪拌加熱至回流lhr，過濾，濾液減壓濃縮，得白色結晶3-羥基-1-金剛烷胺（2) (19.5g， 89.4%)。mp266 ~267°C;ESI-MS(m/z) :168[M+H+] NMR(400MHz，MeOD)δ:1.56 ~ 1. 65(m，12H，CH2X6)，2· 23(S，2H，CHX2)，4· 70(S，3H，0H，NH2)。
[0021] 實施例3
[0022] 在反應瓶中加入96%~98%濃硫酸300ml(5. 28mol)攪拌冷卻至5°C以下，緩慢滴 入68%硝酸3〇1111(0.411]1〇1)，冰浴冷卻下分批加入金剛燒胺鹽酸鹽248(0.131]1〇1)。升溫至 25°C攪拌反應10hr。將反應液降溫至25°C，加入叔丁醇600ml，攪拌下慢慢加入叔丁醇鉀 (180g，1. 61mol) ,pH>14,于30°C攪拌反應30min，慮除無機鹽固體，濾液加水100ml，攪拌加 熱至回流lhr，過濾，濾液減壓濃縮，得白色結晶3-羥基-1-金剛烷胺（2) (18. 7g，85. 7%)。 mp266 ~267°C;ESI-MS(m/z) :168[M+H+]JHNMR(400MHz，MeOD)δ:1.56 ~1.65(m，12H， CH2X6)，2· 23(S，2H，CHX2)，4· 70(S，3H，0H，NH2)。
[0023]實施例4
[0024] 在反應瓶中加入96%~98%濃硫酸300ml(5. 28mol)攪拌冷卻至5°C以下，緩慢 滴入68%硝酸30ml(0· 41mol)，冰浴冷卻下分批加入金剛烷胺鹽酸鹽24g(0. 13mol)。升溫 至25°C攪拌反應10hr。將反應液降溫至15°C，加入異丙醇600ml，攪拌下慢慢加入甲醇鉀 (125g，1. 78mol)，pH>14,于30°C攪拌反應30min，慮除無機鹽固體，濾液加水100ml，攪拌加 熱至回流lhr，過濾，濾液減壓濃縮，得白色結晶3-羥基-1-金剛烷胺（2) (18.9g，86. 6% )。 mp266 ~267°C;ESI-MS(m/z) :168[M+H+]JHNMR(400MHz，Me0D)δ:1.56 ~1.65(m，12H， CH2X6)，2· 23(S，2H，CHX2)，4· 70(S，3H，0H，NH2)。
【主權項】
1. 一種制備式（2)所示的3-羥基-1-金剛烷胺的方法，所述方法包括以下步驟： (a) 以鹽酸金剛烷胺（4)為起始原料進行硝化反應，得到3-硝基-1-金剛烷胺（5);(b) 3-硝基-1-金剛烷胺（5)在堿的催化下，發(fā)生水解反應，得到產(chǎn)物3-羥基-1-金剛 烷胺（2)。2. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，中和過量酸調堿和中間體（5)水解制備 (2)所使用的催化劑堿均為有機堿；所用堿選自乙醇鈉、甲醇鈉、乙醇鉀、甲醇鉀、叔丁醇 鉀。3. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，中和過量酸調堿時，所使用溶劑為脂肪族 醇。4. 根據(jù)權利要求3所述的方法，其特征在于，所使用的脂肪族醇選自乙醇、甲醇、異丙 醇、叔丁醇。5. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于中和、水解反應溫度為10~100°C。6. 根據(jù)權利要求5所述的方法，其特征在于，中和、水解反應溫度為20~80°C。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備3-羥基-1-金剛烷胺(2)的方法。本發(fā)明的目標產(chǎn)物(2)為用于治療高血脂癥新藥維格列汀的重要中間體。本發(fā)明的方法，采用有機堿的醇溶液中和硝化反應時過量的混酸并作為水解反應的催化劑，使產(chǎn)物與無機鹽易于分離，克服了過去無機鹽與產(chǎn)物分離困難，需蒸餾濃縮水溶液再用大量二氯甲烷提取分離、收率低、成本高、影響環(huán)境和人體健康的弊端。新方法操作簡便，收率高、產(chǎn)物純度好，不影響環(huán)境和人體健康，有利于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【IPC分類】C07C213/00, C07C215/44
【公開號】CN105439873
【申請?zhí)枴緾N201410411933
【發(fā)明人】趙世明, 李玲, 韓世磊
【申請人】天津藥物研究院
【公開日】2016年3月30日
【申請日】2014年8月20日