一種6?(1?苯基?乙基)?吡咯并[3,4?b]吡啶?5,7?二酮的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明具體涉及一種6?(1?苯基?乙基)?吡咯并[3,4?b]吡啶?5,7?二酮的合成方法，該合成方法以2，3?吡啶二甲酸和尿素一起熔融反應(yīng)生成亞酰胺，然后和甲基芐胺反應(yīng)生成粗品6?(1?苯基?乙基)?吡咯并[3,4?b]吡啶?5,7?二酮，再經(jīng)手性拆分得目標(biāo)產(chǎn)物6?(1?苯基?乙基)?吡咯并[3,4?b]吡啶?5,7?二酮，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)為反應(yīng)步驟簡短，反應(yīng)快速，沒有副產(chǎn)物產(chǎn)生，降低環(huán)境污染，且反應(yīng)收率較高，手性色譜柱的分離效率較高，提高了產(chǎn)品的純度。
【專利說明】
_種6_ (1 -苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b ]吡啶-5,7-二酮的合成 方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)化工合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3， 4-b]吡啶-5,7-二酮的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 6-(1-苯基-乙基)_吡咯并[3,4_b]吡啶-5,7_二酮是合成鹽酸莫西沙星的重要中 間體，鹽酸莫西沙星是具有廣譜抗菌活性的8-甲氧基氟喹諾酮類抗菌藥，可治療成人的上 呼吸道和下呼吸道感染。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)中制備6-(1-苯基-乙基)_吡咯并[3，4_b]吡啶-5，7_二酮的常規(guī)方法主 要有以下兩種：（1)由2，3-吡啶二羧酸制備2，3-吡啶二酸酐，與甲基芐胺在DCE中反應(yīng)得2-(1-苯基-乙基氨甲?；?3-羧基吡啶，再加入S0C1 2反應(yīng)得目標(biāo)化合物，收率約為81%，該 方法的缺點(diǎn)在于:反應(yīng)流程復(fù)雜，中間產(chǎn)物較多，反應(yīng)產(chǎn)生廢氣HC1污染環(huán)境，大量使用有機(jī) 溶劑DCE且溶劑回收率較低僅為76%，提高生產(chǎn)成本。
[0004] (2)由17ml醋酸酐和10g 2,3_吡啶二羧酸混合加熱到110°C反應(yīng)4h，減壓濃縮至 溶液飽和，在25°C下加入60ml四氫呋喃和7.27g( S) -α-甲基芐胺反應(yīng)2h，減壓濃縮，加入 29.4g醋酸酐和0.592g冰醋酸于100 °C下攪拌1.5h，冷卻至5 °C后加入11.3%的乙醇溶液攪拌 30min，減壓濃縮結(jié)晶，抽濾，固體用15ml 11.3%的乙醇溶液清洗，收率82%，該方法的缺點(diǎn)在 于:反應(yīng)步驟繁雜，過程中用到多種有機(jī)試劑，且反應(yīng)時間較長，反應(yīng)成本很高，只適合實(shí)驗(yàn) 室合成，而無法進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)。
[0005] 由此可知，現(xiàn)有技術(shù)中制備6-(1-苯基-乙基)_吡咯并[3，4_b]吡啶-5，7_二酮所采 用的合成方法存在上述缺陷。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明根據(jù)上述現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，提供一種6-(1-苯基-乙基)_吡咯并[3,4-b ]吡啶-5，7-二酮的合成方法，該合成方法以2，3-吡啶二甲酸和尿素一起熔融反應(yīng)生成2， 3-吡啶二酰亞胺，然后和甲基芐胺反應(yīng)生成粗品，再經(jīng)手性拆分得6-(1-苯基-乙基)-吡咯 并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮。
[0007] 該合成方法的反應(yīng)原理為：

本發(fā)明目的實(shí)現(xiàn)由以下技術(shù)方案完成： 一種6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7_二酮的合成方法，其特征在于:在氮 氣保護(hù)的條件下，將2,3_吡啶二甲酸和尿素混合，加熱至熔融狀態(tài)，反應(yīng)生成2,3_吡啶二酰 亞胺，將所述2,3_吡啶二酰亞胺再和甲基芐胺在有機(jī)溶劑中反應(yīng)生成6-(1-苯基-乙基)-吡 咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮粗品，所述6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-13]吡啶-5,7-二酮粗 品再經(jīng)過手性色譜柱拆分得目標(biāo)化合物6-α-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]啦啶-5,7-二酮。
[0008] 所述有機(jī)溶劑為1，2-二氯乙烷。
[0009] 所述鄰二甲酸與所述尿素的摩爾比為1:1-1.3mol。
[0010] 所述2，3-吡啶二甲酸與所述1，2-二氯乙烷的摩爾比為1:3 · 17-3 · 83mol。
[0011] 所述手性拆分采用手性色譜柱。
[0012]本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)為： (1) 反應(yīng)步驟簡短，2，3_吡啶二甲酸與尿素熔融反應(yīng)溫度較高，速率很快，幾乎沒有副 產(chǎn)物產(chǎn)生，符合綠色化學(xué)理念，且反應(yīng)收率較高;整個合成過程中僅使用一種有機(jī)溶劑1，2-二氯乙烷，并且該溶劑可以回收套用，解決了現(xiàn)有技術(shù)中存在反應(yīng)過程中引入多種有機(jī)物， 造成二次污染的問題，降低了環(huán)境污染，節(jié)約了生產(chǎn)成本，符合生產(chǎn)實(shí)際； (2) 手性色譜柱的分離效率較高，使產(chǎn)品的純度大大提高。
【具體實(shí)施方式】
[0013]以下通過實(shí)施例對本發(fā)明的特征及其它相關(guān)特征作進(jìn)一步詳細(xì)說明，以便于同行 業(yè)技術(shù)人員的理解： 實(shí)施例1: 本實(shí)施例具體涉及一種6-(1-苯基-乙基)_吡咯并[3,4_b]吡啶-5，7_二酮的合成方法， 該合成方法具體包括如下步驟： (1) 取lmol2,3-吡啶二甲酸、lmol尿素研磨成細(xì)粉混合，加入1000ml三口燒瓶中，通入 氮?dú)獠⒓訜嶂?89°C，熔融后攪拌20min，冷卻至室溫，得到2,3_吡啶二酰亞胺； (2) 向燒瓶中滴加275ml 1，2-二氯乙烷攪拌溶解，制得溶液A; (3) 將lmol甲基芐胺用165mll，2-二氯乙烷稀釋得到溶液B; (4)將溶液B在20°C下緩慢滴加到溶液A中，并攪拌半小時，反應(yīng)過程中放出熱量，調(diào)節(jié) 滴加速度，控制反應(yīng)體系溫度在50 °C以下； (5 )將反應(yīng)體系移至冰水浴中攪拌20min，逐漸析出大量白色固體，抽濾，濾餅用50ml冷 的DCE分3次淋洗，得粗產(chǎn)品，收集濾液回收套用，回收率86%; (6)將得到的粗產(chǎn)品通過手性色譜柱分離，得到目標(biāo)化合物6-(1-苯基-乙基)-吡咯并 [3，4-b ]吡啶-5，7-二酮，收率 83%。
[0014] 實(shí)施例2:本實(shí)施例具體涉及一種6-α-苯基-乙基)-吡咯并[3，4-b]吡啶-5,7-二 酮的合成方法，該合成方法具體包括如下步驟： (1)取lmol2,3-吡啶二甲酸、1.15mol尿素研磨成細(xì)粉混合，加入1000ml三口燒瓶中，通 入氮?dú)獠⒓訜嶂?89°C，熔融后攪拌20min，冷卻至室溫，得到2,3_吡啶二酰亞胺； (2 )向燒瓶中滴加275ml 1，2-二氯乙烷，攪拌溶解，制得溶液A; (3) 將lmol甲基芐胺用165ml 1，2-二氯乙烷稀釋得到溶液B; (4) 將溶液B在20°C下緩慢滴加到溶液A中，并攪拌半小時，反應(yīng)過程中放出熱量，調(diào)節(jié) 滴加速度，控制反應(yīng)體系溫度在50 °C以下； (5 )將反應(yīng)體系移至冰水浴中攪拌20min，逐漸析出大量白色固體，抽濾，濾餅用50ml冷 的DCE分3次淋洗，得粗產(chǎn)品，收集濾液回收套用，回收率86%; (6)將得到的粗產(chǎn)品通過手性色譜柱分離，得到目標(biāo)化合物6-(1-苯基-乙基)-吡咯并 [3，4-b ]吡啶-5，7-二酮，收率 90%。
[0015] 實(shí)施例3: 本實(shí)施例具體涉及一種6-(1-苯基-乙基)_吡咯并[3,4-b]吡啶-5，7_二酮的合成方法， 該合成方法具體包括如下步驟： (1)取lmol2,3-吡啶二甲酸、1.3mol尿素研磨成細(xì)粉混合，加入1000ml三口燒瓶中，通 入氮?dú)獠⒓訜嶂?89°C，熔融后攪拌20min，冷卻至室溫，得到2,3_吡啶二酰亞胺； (2 )向燒瓶中滴加275ml 1，2-二氯乙烷，攪拌溶解，制得溶液A; (3) 將lmol甲基芐胺用165mll，2-二氯乙烷稀釋得到溶液B; (4) 將溶液B在20°C下緩慢滴加到溶液A中，并攪拌半小時，反應(yīng)過程中放出熱量，調(diào)節(jié) 滴加速度，控制反應(yīng)體系溫度在50 °C以下； (5 )將反應(yīng)體系移至冰水浴中攪拌20min，逐漸析出大量白色固體，抽濾，濾餅用50ml冷 的DCE分3次淋洗，得粗產(chǎn)品，收集濾液回收套用，回收率86%; (6)將得到的粗產(chǎn)品通過手性色譜柱分離，得到目標(biāo)化合物6-(1-苯基-乙基)-吡咯并 [3，4-b ]吡啶-5，7-二酮，收率 89%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種6-(1-苯基-乙基）-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮的合成方法，其特征在于:在 氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，將2，3-吡啶二甲酸和尿素混合，加熱至熔融狀態(tài)，反應(yīng)生成2，3-吡啶二 酰亞胺，將所述2,3_吡啶二酰亞胺再和甲基芐胺在有機(jī)溶劑中反應(yīng)生成6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮粗品，所述6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮 粗品再經(jīng)過手性拆分得目標(biāo)化合物6-α-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]啦啶-5,7-二酮。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的合成 方法，其特征在于:所述有機(jī)溶劑為1，2-二氯乙烷。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的合成 方法，其特征在于:所述鄰二甲酸與所述尿素的摩爾比為1:1-1.3mol。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的合成 方法，其特征在于:所述2，3-吡啶二甲酸與所述1，2-二氯乙烷的摩爾比為1:3.17-3.83mol。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的合成 方法，其特征在于:所述手性拆分采用手性色譜柱。
【文檔編號】C07D471/04GK106083846SQ201610535248
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年7月8日
【發(fā)明人】陸惠懿, 郭建國, 王濤, 周印
【申請人】上海沃凱生物技術(shù)有限公司