2?氨甲酰環(huán)氨基脲衍生物的合成的制作方法
【專利摘要】本文提供適用于制備式(X)的2?氨甲酰環(huán)氨基脲衍生物的方法及中間產(chǎn)物化合物，及其適用的中間產(chǎn)物。
【專利說明】
2-氨甲酰環(huán)氨基脲衍生物的合成
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及用于制備2-氨甲酰環(huán)氨基脲衍生物的方法，及其適用的中間產(chǎn)物。
【背景技術(shù)】
[0002] 本發(fā)明的方法有效用于制備根據(jù)式(X)的α選擇性磷脂酰肌醇(PI)3_激酶抑制劑 化合物及其中間產(chǎn)物。磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)包括脂質(zhì)激酶家族，其催化磷酸鹽轉(zhuǎn)移至肌 醇脂質(zhì)的D-3'位置，以產(chǎn)生磷酯酰肌醇-3-磷酸(PIP)、磷酯酰肌醇-3,4-二磷酸(PIP2)及磷 酯酰肌醇-3，4，5-三磷酸(PIP3)，其繼而通常在漿膜處，藉由使包含激酶底物同源、FYVE、 Phox及其他磷脂結(jié)合性結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)對(duì)接成多種信號(hào)復(fù)合物，而在信號(hào)級(jí)聯(lián)中作為第二 信使起作用。
[0003] PCT公開案號(hào)W0 2010/029082揭示PI3K抑制劑。該文中揭示的化合物包括（S)-吡 咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-( {4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]_ 噻唑-2-基}-酰胺）（即式（10)之化合物）。本發(fā)明涉及制備式(X)的化合物，具體言之式（10) 的化合物的改良方法，以及適用的中間產(chǎn)物，諸如式（I)的化合物，具體言之式（1)的化合 物：
[000<

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供制備式(X)的化合物的方法。文中還提供中間產(chǎn)物化合物，以及制備此 類中間產(chǎn)物的方法，其等適用于制備式(X)的化合物。式（I)至-(X)的化合物及式（1)至-(8) 及(1 〇)的化合物表示在本文描述中所定義的化合物。
[0006] 在一方面，文中提供一種制備式(V)的化合物的方法，
[0007] ' ·
，.
[0008] 其包括將式（I)的化合物與溶劑及堿接觸，并使所得混合物與式（II)的化合物接 觸，如此產(chǎn)生式(III)的化合物(步驟A)。接著使式(III)的化合物與硫脲在包括溶劑與氧化 劑的反應(yīng)混合物中接觸，如此產(chǎn)生式(V)的化合物(步驟B)。
[0009] 在另一方面，文中提供一種制備式(X)的化合物的方法，
[0010]
[0011] 其包括使式(V)的化合物與式(VII)的化合物在包括溶劑與堿的反應(yīng)混合物中接 觸，如此產(chǎn)生式(VIII)的化合物(步驟C)。接著使式(VIII)的化合物與式(IX)的化合物在包 括溶劑的反應(yīng)混合物中接觸，如此產(chǎn)生式(X)的化合物(步驟D)。
[0012] 在再一方面，文中提供一種制備式(X)的化合物的方法，其包括使式（I)的化合物 與溶劑及堿接觸，及將所得混合物與式（Π )的化合物接觸，如此產(chǎn)生式（III)的化合物(步 驟A);使式（III)的化合物與硫脲在包括溶劑與氧化劑的反應(yīng)混合物中接觸，如此產(chǎn)生式 (V)的化合物(步驟B);使式(V)的化合物與式(VII)的化合物在包括溶劑與堿的反應(yīng)混合物 中接觸，如此產(chǎn)生式(VIII)的化合物(步驟C);及使式(VIII)的化合物與式(IX)的化合物在 包括溶劑的反應(yīng)混合物中接觸，如此產(chǎn)生式(X)的化合物(步驟D)。
[0013] 按照本發(fā)明，步驟A的溶劑包括一或多種選自芳族溶劑、脂族溶劑、鹵化溶劑、極性 非質(zhì)子性溶劑及醚性溶劑的溶劑。
[0014] 按照本發(fā)明，步驟B、C及D的溶劑獨(dú)立地包括一或多種選自芳族溶劑、脂族溶劑、鹵 化溶劑、醚性溶劑、極性非質(zhì)子性溶劑、水及醇溶劑的溶劑。
[0015] 在另一方面，文中提供一種制備式（10)的化合物的方法，其包括使式（1)的化合物 與溶劑及堿接觸，及將所得混合物與式（2)的化合物接觸，如此產(chǎn)生式（3)的化合物（步驟 A)。接著使式（3)的化合物與硫脲在包括溶劑與氧化劑的反應(yīng)混合物中接觸，如此產(chǎn)生式 (5)的化合物(步驟B)。接著使式(5)的化合物與式(7)的化合物在包括溶劑與堿的反應(yīng)混合 物中接觸，如此產(chǎn)生式(8)的化合物(步驟C)。最后，使式(8)的化合物與式（IX)的化合物在 包括溶劑的反應(yīng)混合物中接觸，如此產(chǎn)生式(10)的化合物(步驟D)。
[0016] 在合成式（10)的化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，步驟A的溶劑包括四氫呋喃，步驟A的 堿為二異丙基氨基鋰，步驟B的溶劑包括甲苯及乙醇，步驟B的氧化劑為N-溴代丁二酰亞胺， 步驟C的溶劑包括四氫呋喃，步驟C的堿為吡啶及步驟D的溶劑包括四氫呋喃及水。
[0017] 在另一方面，文中提供一種如式(1)的化合物。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 文中提供一種適用于制備p 13K抑制劑的方法及中間產(chǎn)物化合物。此類方法較之先 前已知的方法(參見例如PCT公開案號(hào)W0 2010/029082)在若干方面具有優(yōu)勢。例如，本發(fā)明 方法不采用過渡金屬催化的反應(yīng)，及因此不需要除掉過渡金屬副產(chǎn)物、殘質(zhì)及雜質(zhì)的步驟。 此外，本發(fā)明方法不需要在極低溫度下(例如_78°C)進(jìn)行反應(yīng)。
[0019] 在本發(fā)明的一方面，文中提供一種制備式(V)的化合物的方法，其包括下列步驟：
[0020] 步驟A :使式（I)的化合物與溶劑及堿接觸，及使所得混合物與式（II)的化合物接 觸，如此產(chǎn)生式(III)的化合物：
[0021]
，+
[0022] 步驟B :使式（III)的化合物與硫脲在包括溶劑與氧化劑[X+]的反應(yīng)混合物中接 觸，如此產(chǎn)生式(V)的化合物：
[0023]
[0024] 其中心為環(huán)狀或非環(huán)狀、分支鏈或直鏈&-(：7烷基，其可視需要經(jīng)氘、鹵素或(：3_(： 5環(huán) 烷基取代一或多次;及
[0025]其中R2選自（1)氫、（2)氟、氯、（3)視需要經(jīng)取代的甲基，其中該類取代基獨(dú)立地選 自一或多個(gè)、優(yōu)選地1至3個(gè)下列基團(tuán):氘、氟、氯、二甲基氨基;及
[0026] 其中X選自由鹵離子、羧酸根及磺酸根組成的群。
[0027] 在另一方面，文中提供一種制備式(X)的化合物的方法，其包括下列步驟：
[0028] 步驟C:使式(V)的化合物與式(VII)的化合物在包括溶劑與堿的反應(yīng)混合物中接
[0029] 觸，如]If聲出式r ντ τ τ、的仆.合物.
[0030] 步驟D:使式(VIII)的化合物與式（IX)的化合物在包括溶劑的反應(yīng)混合物中接觸， 如此產(chǎn)生式(X)的化合物：
[0031]
[0032] 其中心為環(huán)狀或非環(huán)狀、分支鏈或直鏈&-(：7烷基，其可視需要經(jīng)氘、鹵素或(：3_(： 5環(huán) 烷基取代一或多次;及
[0033]其中R2選自（1)氫、（2)氟、氯、（3)視需要經(jīng)取代的甲基，其中該類取代基獨(dú)立地選 自一或多個(gè)、優(yōu)選地1至3個(gè)下列基團(tuán):氘、氟、氯、二甲基氨基;及
[0034]其中X選自由鹵離子、羧酸根及磺酸根組成的群;及
[0035]其中R3及R4獨(dú)立地選自由鹵素、雜芳基、烷氧基及芳氧基組成的群;及
[0036] 其中R3及R4的雜芳基、烷氧基及芳氧基部份視需要獨(dú)立地經(jīng)烷基、烷氧基、鹵素及 硝基取代一或多次。
[0037] 在再一方面，文中提供一種制備式(X)的化合物的方法，其包括下列步驟:步驟A: 使式（I)的化合物與溶劑及堿接觸，及使所得混合物與式（Π )的化合物接觸，如此產(chǎn)生式 (III)的化合物;步驟B :使式(III)的化合物與硫脲在包括溶劑與氧化劑的反應(yīng)混合物中接 觸，如此產(chǎn)生式(V)的化合物;步驟C:使式(V)的化合物與式(VII)的化合物在包括溶劑與堿 的反應(yīng)混合物中接觸，如此產(chǎn)生式(VIII)的化合物；及步驟D:使式(VIII)的化合物與式 (IX)的化合物在包括溶劑的反應(yīng)混合物中接觸，如此產(chǎn)生式(X)的化合物;其中Ri、R 2、R3、R4 及X如上所定義。
[0038] 按照本發(fā)明，步驟A的溶劑包括一或多種選自芳族溶劑、脂族溶劑、鹵化溶劑、極性 非質(zhì)子性溶劑及醚性溶劑的溶劑。此類溶劑的大量實(shí)例為熟習(xí)此項(xiàng)技術(shù)者所知曉。芳族溶 劑的非限制性實(shí)例包括苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、苯甲醚、乙苯及吡啶。脂族溶劑的非限制 性實(shí)例包括石油醚、輕石油、正己烷、環(huán)己烷及庚烷。鹵化溶劑的非限制性實(shí)例包括氯仿、氯 苯及全氟己烷。極性非質(zhì)子性溶劑的非限制性實(shí)例包括二甲基亞砜、二甲基甲酰胺及N-甲 基吡咯烷酮。醚性溶劑的非限制性實(shí)例包括乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋 喃及乙二醇二甲醚。在某些實(shí)施方案中，步驟A的溶劑為非質(zhì)子性有機(jī)溶劑。在較佳實(shí)施方 案中，步驟A的溶劑包括四氫呋喃。
[0039] 按照本發(fā)明，步驟B、C及D的溶劑獨(dú)立地包括一或多種選自芳族溶劑、脂族溶劑、鹵 化溶劑、醚性溶劑、極性非質(zhì)子性溶劑、水及醇溶劑的溶劑。醇溶劑的非限制性實(shí)例包括乙 醇、叔丁醇及乙二醇。其他醇溶劑為熟習(xí)此項(xiàng)技術(shù)者所知曉。在某些實(shí)施方案中，步驟B的溶 劑包括芳族溶劑及醇溶劑。在一較佳實(shí)施方案中，步驟B的溶劑包括甲苯及乙醇。在某些實(shí) 施方案中，步驟C的溶劑包括醚性溶劑。在一較佳實(shí)施方案中，步驟C的溶劑包括四氫呋喃。 在某些實(shí)施方案中，步驟D的溶劑包括醚性溶劑及水。在一較佳實(shí)施方案中，步驟D的溶劑包 括四氫呋喃及水。
[0040] 按照本發(fā)明，步驟A的堿為強(qiáng)堿。強(qiáng)堿包括烴、氨、胺及二氫的共輒堿。強(qiáng)堿的非限 制性實(shí)例包括正丁基鋰、正己基鋰、氫化鈉及二異丙基氨基鋰。其他強(qiáng)堿為熟習(xí)此項(xiàng)技術(shù)者 所知曉。在某些實(shí)施方案中，步驟A的堿為二異丙基氨基鋰。二異丙基氨基鋰的制備方法為 熟習(xí)此項(xiàng)技術(shù)者所知曉（參見例如，Smi th，A . P .、Lamba，J.J.S.、Fraser，C.L.， Org.Syn. Col.第10卷：107 ,(2004))。在一實(shí)施方案中，二異丙基氨基鋰是藉由異丙胺與烷 基鋰堿(諸如正丁基鋰、正己基鋰或正辛基鋰）的去質(zhì)子化作用而制備。安全及經(jīng)濟(jì)考慮可 能影響用于制備二異丙基氨基鋰的試劑的選擇（參見例如，在"Practical Process Research and Development"，Academic Press,2000中的第3章 ：Reagent Selection)。在 一實(shí)施方案中，二異丙基氨基鋰藉由二異丙基胺與正己基鋰的去質(zhì)子化作用而制備。熟習(xí) 此項(xiàng)技術(shù)者應(yīng)理解二異丙基氨基鋰溶于某些溶劑(諸如THF)中的溶液應(yīng)該維持在等于或低 于〇°C的溫度。
[0041] 在以上方法的一實(shí)施方案中，步驟C的堿為胺。胺堿的非限制性實(shí)例包括叔丁胺、 哌啶、三乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0 ] 十一-7-烯及吡啶。其他胺堿為熟習(xí)此項(xiàng)技術(shù)者所知 曉。在某些實(shí)施方案中，步驟C的堿為吡啶。
[0042]按照本發(fā)明，步驟B的氧化劑為親電子性鹵素試劑。大量親電子性鹵素試劑為熟習(xí) 此項(xiàng)技術(shù)者所知曉，其包括二溴、二碘、二氯、硫酰氯、N-溴代丁二酰亞胺、N-碘代丁二酰亞 胺、N-氯代丁二酰亞胺及1，3_二溴-5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲。在某些實(shí)施方案中，步驟B的氧化 劑為N-溴代丁二酰亞胺。
[0043]在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，步驟B的氧化劑為N-溴代丁二酰亞胺，及后續(xù)混合物系 以抗溶劑稀釋。在一較佳實(shí)施方案中，抗溶劑為乙酸異丙酯。
[0044] 按照本發(fā)明，X選自由鹵離子、羧酸根及磺酸根組成的群。在某些實(shí)施方案中，X為 鹵離子。在一較佳實(shí)施方案中，X為溴。
[0045] 在以上方法的一較佳實(shí)施方案中，步驟A的溶劑包括四氫呋喃，步驟A的堿為二異 丙基氨基鋰，步驟B的溶劑包括甲苯及乙醇，步驟B的氧化劑為N-溴代丁二酰亞胺，步驟C的 溶劑包括四氫呋喃，步驟C的堿為吡啶及步驟D的溶劑包括四氫呋喃及水。
[0046] 在以上方法的不同實(shí)施方案中，辦為環(huán)狀或非環(huán)狀、分支鏈或直鏈&-(：7烷基，其所 有均可視需要經(jīng)氘、鹵素或C 3_C5環(huán)烷基取代一或多次。在其他實(shí)施方案中為視需要經(jīng)鹵 素取代一或多次的分支鏈或直鏈&-C7烷基。在一較佳實(shí)施方案中，辦為
[0047]在以上方法的不同實(shí)施方案中，R2表示（1)氫、（2)氟、氯、（3)視需要經(jīng)取代的甲 基，其中該類取代基獨(dú)立地選自一或多個(gè)、較佳言的1至3個(gè)下列基團(tuán)：氘、氟、氯、二甲氨基。 在某些實(shí)施方案中，R2系選自氫、環(huán)狀或非環(huán)狀、分支鏈或直鏈(^-(： 7烷基及鹵素，其中該烷 基視需要經(jīng)氘、氟、氯、二甲氨基取代一或多次。在其他實(shí)施方案中，R2為分支鏈或直鏈&-〇7 烷基。在一較佳實(shí)施方案中，辦為甲基。
[0048]在不同實(shí)施方案中，R3及R4獨(dú)立地選自由鹵素、雜芳基、烷氧基及芳氧基組成的群； 其中R3及R4的雜芳基、烷氧基及芳氧基部份視需要獨(dú)立地經(jīng)烷基、烷氧基、鹵素及硝基取代 一或多次。在某些實(shí)施方案中，R 3為芳氧基及R4均為雜芳基。在其他實(shí)施方案中，R3為芳氧基 及R4為鹵素。在一較佳實(shí)施方案中，R3為苯氧基及R4為氯。
[0049] 在以上方法的一較佳實(shí)施方案中，Ri>
《2為甲基，R3為苯氧基，R4為氯及 X為溴。
[0050] 在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，式（I)的化合物首先與式（II)的化合物在包括堿與溶 劑的反應(yīng)混合物中接觸，及接著視需要與包括導(dǎo)致水相pH在2〈pH〈4范圍內(nèi)（較佳而言pH 3) 的酸或堿水溶液的反應(yīng)混合物接觸。較佳言的，堿為二異丙基氨基鋰及第一溶劑為THF，其 中保持反應(yīng)混合物以使內(nèi)部溫度保持小于-5°C，較佳言的在-15°C。較佳言的，以包括硫酸、 水及甲苯的反應(yīng)混合物將水相pH調(diào)節(jié)至pH 3。
[0051 ]在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，式(VIII)的化合物與式（IX)的化合物在包括第一溶劑 的反應(yīng)混合物中接觸，如此形成式(X)的化合物。隨后將芳族溶劑添加至該混合物，接著藉 由蒸餾除去第一溶劑，產(chǎn)生式(X)的化合物的沉淀物。較佳言的，該芳族溶劑為甲苯。
[0052 ]在本發(fā)明的另一方面，文中提供一種制備式（10)的化合物的方法，其包括下列步 驟：
[0053] 步驟A:使式（1)的化合物與溶劑及堿接觸，及使所得混合物與式（2)的化合物接 觸，如此產(chǎn)生式(3)的化合物：
[0054]
12 步驟B:使式(3)的化合物與硫脲在包括溶劑與氧化劑[Br+]的反應(yīng)混合物中接觸， 2 如此產(chǎn)生式(5)的化合物：
[0056]
[0057] 步驟C :使式(5)的化合物與式(7)的化合物在包括溶劑與堿的反應(yīng)混合物中接觸， 如此產(chǎn)牛式（8)的化合物：
[0058]
[0059] 步驟D:使式(8)的化合物與式（IX)的化合物在包括溶劑的反應(yīng)混合物中接觸，如 此產(chǎn)生式(10)的化合物：
[0060]
12 按照本發(fā)明的該方面，步驟A的溶劑包括一或多種選自芳族溶劑、脂族溶劑、鹵化 溶劑、極性非質(zhì)子性溶劑及醚性溶劑的溶劑。此類溶劑的大量實(shí)例為熟習(xí)此項(xiàng)技術(shù)者所知 曉。芳族溶劑的非限制性實(shí)例包括苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、苯甲醚、乙苯及吡啶。脂族溶劑 的非限制性實(shí)例包括石油醚、輕石油、正己烷、環(huán)己烷及庚烷。鹵化溶劑的非限制性實(shí)例包 括氯仿、氯苯及全氟己烷。極性非質(zhì)子性溶劑的非限制性實(shí)例包括二甲基亞砜、二甲基甲酰 胺及N-甲基吡咯烷酮。醚性溶劑的非限制性實(shí)例包括乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、2-甲 基四氫呋喃及乙二醇二甲醚。在某些實(shí)施方案中，步驟A的溶劑為非質(zhì)子性有機(jī)溶劑。在較 佳實(shí)施方案中，步驟A的溶劑包括四氫呋喃。 2 按照本發(fā)明的該方面，步驟B、C及D的溶劑獨(dú)立地包括一或多種選自芳族溶劑、月旨 族溶劑、鹵化溶劑、醚性溶劑、極性非質(zhì)子性溶劑、水及醇溶劑的溶劑。醇溶劑的非限制性實(shí) 例包括乙醇、叔丁醇及乙二醇。其他醇溶劑為熟習(xí)此項(xiàng)技術(shù)者所知曉。在某些實(shí)施方案中， 步驟B的溶劑包括芳族溶劑及醇溶劑。在一較佳實(shí)施方案中，步驟B的溶劑包括甲苯及乙醇。 在某些實(shí)施方案中，步驟C的溶劑包括醚性溶劑。在一較佳實(shí)施方案中，步驟C的溶劑包括四 氫呋喃。在某些實(shí)施方案中，步驟D的溶劑包括醚性溶劑及水。在一較佳實(shí)施方案中，步驟D 的溶劑包括四氫呋喃及水。
[0063] 按照本發(fā)明的該方面，步驟A的堿為強(qiáng)堿。強(qiáng)堿包括烴、氨、胺及二氫的共輒堿。強(qiáng) 堿的非限制性實(shí)例包括正丁基鋰、正己基鋰、氫化鈉及二異丙基氨基鋰。其他強(qiáng)堿為熟習(xí)此 項(xiàng)技術(shù)者所知曉。在某些實(shí)施方案中，步驟A的堿為二異丙基氨基鋰。制備二異丙基氨基鋰 的方法為熟習(xí)此項(xiàng)技術(shù)者所知曉（參見例如，Smith，A. P.、Lamba，J. J. S.、Fraser，C. L.， Org.Syn. Col.第10卷：107 ,(2004))。在一實(shí)施方案中，二異丙基氨基鋰系藉由異丙胺與烷 基鋰堿(諸如正丁基鋰、正己基鋰或正辛基鋰）的去質(zhì)子化作用而制備。安全及經(jīng)濟(jì)考慮可 影響用于制備二異丙基氨基鋰的試劑的選擇(參見例如在"Practical Process Research and Development"，Academic Press，2000中的第3章 ：Reagent Selection)。在一實(shí)施方案 中，二異丙基氨基鋰系藉由二異丙基胺與正己基鋰的去質(zhì)子化作用而制備。熟習(xí)此項(xiàng)技術(shù) 者應(yīng)理解二異丙基氨基鋰溶于某些溶劑（如THF)中的溶液應(yīng)該維持在等于或低于0°C的溫 度。
[0064] 在本發(fā)明的以上方法的另一實(shí)施方案中，步驟C的堿為胺。胺堿的非限制性實(shí)例包 括叔丁胺、哌啶、三乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]^-7-烯及吡啶。其他胺堿為熟習(xí)此項(xiàng) 技術(shù)者所知曉。在某些實(shí)施方案中，步驟C的堿為吡啶。
[0065] 在本發(fā)明的以上方法的一實(shí)施方案中，步驟B的氧化劑為親電子性鹵素試劑。大量 親電子性鹵素試劑為熟習(xí)此項(xiàng)技術(shù)者所知曉，其包括二溴、二碘、二氯、硫酰氯、N-溴代丁二 酰亞胺、N-碘代丁二酰亞胺、N-氯代丁二酰亞胺及1，3_二溴-5，5_二甲基乙內(nèi)酰脲。在某些 實(shí)施方案中，步驟B的氧化劑為N-溴代丁二酰亞胺。
[0066]在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，步驟B的氧化劑為N-溴代丁二酰亞胺，及后續(xù)混合物系 以抗溶劑稀釋。在一較佳實(shí)施方案中，抗溶劑為乙酸異丙酯。
[0067] 在式（10)的化合物的合成法的一較佳實(shí)施方案中，步驟A的溶劑包括四氫呋喃，步 驟A的堿為二異丙基氨基鋰，步驟B的溶劑包括甲苯及乙醇，步驟B的氧化劑為N-溴代丁二酰 亞胺，步驟C的溶劑包括四氫呋喃，步驟C的堿為吡啶及步驟D的溶劑包括四氫呋喃及水。
[0068] 在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，式（1)的化合物首先與式(2)的化合物在包括堿與溶劑 的反應(yīng)混合物中接觸，及接著視需要與包括導(dǎo)致水相pH在2〈pH〈4范圍內(nèi)（較佳而言pH 3)的 酸或堿水溶液的反應(yīng)混合物接觸。較佳言的，堿為二異丙基氨基鋰及第一溶劑為THF，其中 保持反應(yīng)混合物以使內(nèi)部溫度保持小于-5°C，較佳言的在_15°C。較佳言的，以包括硫酸、水 及甲苯的反應(yīng)混合物將水相pH調(diào)節(jié)至pH 3。
[0069] 在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，式(5)的化合物與式(7)的化合物在包括溶劑(THF)及 堿(吡啶）的反應(yīng)混合物中接觸，及接著藉由添加飽和鹽水或鹽(較佳系氯化鈉)水溶液除掉 堿(吡啶）。在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，式(8)的化合物與式(IX)的化合物在包括第一溶劑的 反應(yīng)混合物中接觸，如此形成式（10)的化合物。隨后將芳族溶劑添加至該混合物，接著藉由 蒸餾除去第一溶劑，產(chǎn)生式(10)的化合物的沉淀物。較佳言的，芳族溶劑為甲苯。
[0070] 在本發(fā)明的另一方面，文中提供一種如式(1)的化合物：
[0071]
[0072] 式（1)的化合物特別適用為制備式（10)的化合物以及式（10)的化合物的化學(xué)類似 物的起始物質(zhì)或中間產(chǎn)物。式（1)的化合物可以按照在文中反應(yīng)圖4或反應(yīng)圖5中闡明的制 備方法而合成。
[0073] 熟習(xí)此項(xiàng)技術(shù)者應(yīng)認(rèn)識(shí)到前述方法的若干參數(shù)可有利地加以改動(dòng)以獲得所需結(jié) 果。此類參數(shù)包括例如純化反應(yīng)組分及溶劑的方法及方式;將該類反應(yīng)組分及溶劑添加至 反應(yīng)混合物的順序;該類反應(yīng)組分及溶劑的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間；及在該反應(yīng)期間該類反應(yīng)組分 及溶劑的溫度及攪拌、混合或攪動(dòng)的速率。
[0074]
[0075] ??所用的術(shù)語"低碳數(shù)"或"CrC/'表示具有至多及包括最大數(shù)7個(gè)、尤其至多及 包括最大數(shù)4個(gè)碳原子的基團(tuán)，討論中的基團(tuán)為直鏈或具有單個(gè)或多個(gè)分支的分支鏈。
[0076] 文中所用的術(shù)語"烷基"表示直鏈或分支鏈烷基，較佳地表示直鏈或分支鏈Cm烷 基，特佳地表示直鏈或分支鏈Ch烷基；例如甲基、乙基、正丙基或異丙基、正丁基、異丁基、 仲丁基或叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷 基，以甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基及異丁基為特別佳。烷基可未經(jīng)取代或經(jīng)取代。示 例性取代基包括但不限于氘、羥基、烷氧基、鹵素及氨基。經(jīng)取代的烷基的一實(shí)例為三氟甲 基。環(huán)烷基亦可為烷基的取代基。該情形的一實(shí)例為基團(tuán)(烷基)_環(huán)丙基或烷二基-環(huán)丙基， 例如-CH 2-環(huán)丙基A-C7烷基較佳系具有1(含1)至7個(gè)(含7)、較佳言的1(含1)至4個(gè)(含4)碳 原子的烷基，及為直鏈或分支鏈;較佳言的，低碳數(shù)烷基為丁基(諸如正丁基、仲丁基、異丁 基、叔丁基）、丙基(諸如正-丙基或異丙基）、乙基或較佳系甲基。
[0077] 其他基團(tuán)諸如"烷氧基"、"烷氧基烷基"、"烷氧基羰基"、"烷氧基羰基烷基"、"烷基 磺?；?、"烷基次硫基"、"烷基氨基"、"鹵代烷基"的各烷基部份具有與以上所述"烷基"的 定義相同的含義。
[0078] 文中所用的術(shù)語"烷二基"表示藉由兩個(gè)不同碳原子鍵連至基團(tuán)的直鏈或分支鏈 烷二基，其較佳地表示直鏈或分支鏈Cm烷二基，特佳地表示直鏈或分支鏈烷二基;例 如甲二基( -CH2_)、1，2-乙二基(-CH2_CH2 _)、1，1_乙二基（（_CH(CH3)_)、1，1 _、1，2-、1，3-丙 二基及1，1_、1，2_、1，3_、1，4_ 丁二基，以甲二基、1，1_ 乙二基、1，2_ 乙二基、1，3_ 丙二基、1， 4_ 丁二基為特別佳。
[0079] 文中所用的術(shù)語"環(huán)烷基"表示每個(gè)碳環(huán)具有3至12個(gè)環(huán)原子的飽和或部份飽和的 單環(huán)、稠合多環(huán)或螺多環(huán)碳環(huán)。環(huán)烷基的說明性實(shí)例包括下列基團(tuán)：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基 及環(huán)己基。環(huán)烷基可未經(jīng)取代或經(jīng)取代;示例性取代基在針對(duì)烷基的定義中已經(jīng)提供及亦 包括烷基本身(例如甲基）。基團(tuán)諸如_(CH 3)環(huán)丙基被視為經(jīng)取代的環(huán)烷基。
[0080] 文中所用的術(shù)語"芳基"表示具有6或更多個(gè)碳原子的芳族同環(huán)族環(huán)體系（即僅碳 作為成環(huán)原子）；芳基較佳系具有6至14個(gè)環(huán)碳原子、更佳言的6至10個(gè)環(huán)碳原子的芳族基 團(tuán)，諸如苯基或萘基，較佳系苯基。芳基可未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個(gè)、較佳言的至多3個(gè)、更佳 言的至多2個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自由如下所述各者組成的群:如下所述的未經(jīng) 取代或經(jīng)取代的雜環(huán)基，尤其吡咯烷基(如吡咯烷基）、氧代吡咯烷基(如氧代-吡咯烷基）、 &-C7-烷基-吡咯烷基、2，5-二-(&-C7烷基)吡咯烷基(如2，5-二-(Q-C7烷基)-吡咯烷基）、 四氫呋喃基、苯硫基、&-C7-烷基吡唑烷基、吡啶基、&-C7-烷基哌啶基、哌啶基、經(jīng)氨基或N-單-或N，N-二-(低碳數(shù)烷基、苯基、&-C7-?；?或苯基-低碳數(shù)烷基)-氨基取代的哌啶基、 未經(jīng)取代或經(jīng)N-低碳數(shù)烷基取代的經(jīng)由環(huán)碳原子鍵連的哌啶基、哌嗪基、低碳數(shù)烷基-哌嗪 基、嗎啉基、硫代嗎啉基、S-氧代-硫代嗎啉基或S，S-二氧代硫代嗎啉基;&-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-醜基氛基-Cl_C7 _烷基、N_Cl_C7_燒橫醜基-氛基-Cl_C7_烷基、氛甲醜 基-&-C7-烷基、[N-單-或N，N-二-(&-C7-烷基)_氨甲?；鵠Q-C7-烷基、&-C7-烷亞磺?；?C1-C7-烷基、C1-C7-燒橫醜基 -C1-C7-烷基、苯基、蔡基、單-至二-[C1-C7-烷基、鹵素及/或氛 基]-苯基或單-至三-[&-C7-烷基、鹵素及/或氰基]-萘基;C 3-C8-環(huán)烷基、單-至三-[&-C7-烷基及/或羥基]-C3-C8-環(huán)烷基；鹵素、羥基、低碳數(shù)烷氧基、低碳數(shù)烷氧基-低碳數(shù)烷氧基、 (低碳數(shù)烷氧基)-低碳數(shù)烷氧基-低碳數(shù)烷氧基、鹵素-&-C7-烷氧基、苯氧基、萘氧基、苯基-或萘基-低碳數(shù)烷氧基;氨基-&-C7-烷氧基、低碳數(shù)酰氧基、苯甲酰氧基、萘甲酰氧基、甲酰 基（CHO)、氛基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基）-氛基、C1-C7-醜基-氛基、C1-C7-燒橫醜基氛 基、羧基、低碳數(shù)烷氧基羰基(例如，苯基-或萘基-低碳數(shù)烷氧基羰基，如芐氧基-羰基）；&-C7-?；?，諸如乙?；?、苯甲?；⑤刘；?、氨甲?；⒔?jīng)N-單或N，N-二取代的氨甲?；?，諸如 經(jīng)N-單或N，N-二取代的氨甲?；?其中該取代基系選自低碳數(shù)烷基、（低碳數(shù)烷氧基)-低碳 數(shù)烷基及羥基 _低碳數(shù)烷基）；脈基、狐基、脈基、疏基、低碳數(shù)烷基硫代、苯基_或奈基硫代、 苯基-或萘基低碳數(shù)烷基硫代、低碳數(shù)烷基-苯基硫代、低碳數(shù)烷基-萘基硫代、鹵素-低碳數(shù) 烷基巰基、磺基(-s〇 3H)、低碳數(shù)烷磺?；?、苯基-或萘基-磺酰基、苯基-或萘基低碳數(shù)烷基 磺酰基、烷基苯基-磺?；?、鹵素-低碳數(shù)烷基磺?；?諸如三氟-甲烷磺?；换酋０被?、苯 并磺酰氨基、疊氮基、疊氮基-Q-C7-烷基(尤其疊氮基-甲基）、Q-C7-烷磺?；?、氨磺?；?、 N-單-或N，N-二-(&-C7-烷基)氨磺酰基、嗎啉基磺?；⒘虼鷨徇酋；⑶杌跋趸?其 中如上作為取代基或經(jīng)取代的烷基(或亦為文中提及的經(jīng)取代的芳基、雜環(huán)基等）的取代基 的一部份提及的各苯基或萘基（亦包括在苯氧基或萘氧基中）自身未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個(gè) (例如至多3個(gè)，較佳言的1或2個(gè))取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、鹵素-低碳數(shù)烷基 (如三氟甲基）、羥基、低碳數(shù)烷氧基、疊氮基、氨基、N-單或N，N-二-(低碳數(shù)烷基及/或&-〇7-?；?_氨基、硝基、羧基、低碳數(shù)烷氧基-羰基、氨甲?；⑶杌?或氨磺?；?br>[0081] 術(shù)語"芳氧基"表示經(jīng)以上定義的芳基取代的包括氧原子的基團(tuán)。
[0082] 文中所用的術(shù)語"雜芳基"表示在各環(huán)中具有至多7個(gè)原子的穩(wěn)定單環(huán)或雙環(huán)，其 中至少一個(gè)環(huán)為芳族及包含1至4個(gè)選自由0、N及S組成的群的雜原子。在該定義范圍內(nèi)的雜 芳基包括但不限于吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃 基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、惡唑基、異惡唑基、吲哚基、吡嗪 基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氫喹啉基。如以下雜環(huán)的定義，"雜芳基"亦可理解為 包括任何含氮雜芳基的N-氧化物的衍生物。在雜芳基取代基為雙環(huán)及一個(gè)環(huán)為非芳族或不 包含雜原子的情形下，應(yīng)理解鍵連系分別經(jīng)由芳環(huán)或含雜原子環(huán)。
[0083] 文中所用的術(shù)語"雜環(huán)"或"雜環(huán)基"表示雜環(huán)狀基團(tuán)，其為不飽和（=在環(huán)中攜帶 最大可能數(shù)量的共輒雙鍵）、飽和或部份飽和及較佳為單環(huán)或在本發(fā)明的更廣方面為雙環(huán)、 三環(huán)或螺環(huán);及具有3至24個(gè)、更佳言的4至16個(gè)、最佳言的5至10個(gè)及最佳言的5或6個(gè)環(huán)原 子;其中一或多個(gè)、較佳言的1至4個(gè)、尤其1或2個(gè)環(huán)原子為雜原子（因此其余環(huán)原子為碳）。 結(jié)合環(huán)（即鍵連至分子的環(huán))較佳地具有4至12個(gè)、尤其5至7個(gè)環(huán)原子。術(shù)語雜環(huán)基亦包括雜 芳基。雜環(huán)狀基團(tuán)（雜環(huán)基）可未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個(gè)、尤其1至3個(gè)獨(dú)立地選自由如上針對(duì) 經(jīng)取代的烷基所定義的取代基組成的群及/或一或多個(gè)下列取代基的取代基取代:氧代（= 〇)、硫代羰基（=S)、亞胺基（=NH)、亞胺基-低碳數(shù)烷基。而且，雜環(huán)基尤其為選自由以下組 成的群的雜環(huán)基:氧雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丙烯基、氮雜環(huán)丙基、1，2_氧雜硫環(huán)戊基、噻吩基（= 苯硫基）、呋喃基、四氫呋喃基、吡喃基、硫代吡喃基、噻嗯基、異苯并呋喃基、苯并呋喃基、色 烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡 嗪基、吡唑烷基、噻唑基、異噻唑基、二噻唑基、惡唑基、異惡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、 哌啶基、哌嗪基、噠嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、（S-氧代或S，S-二氧代)硫嗎啉基、吲嗪基、氮雜 環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基(尤其1，4-二氮雜環(huán)庚烷基）、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯 并咪唑基、香豆酸基、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、四氫 喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩 基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹惡啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑 基、β-咔啉基、啡啶基、P丫啶基、啶基、啡咯啉基、呋咕基、吩嗪基、吩噻嗪基、啡惡嗪基、色烯 基、異色滿基、色滿基、苯并[1，3]-二氧雜環(huán)戊稀_5_基及2，3_二氛-苯并[1，4]_二氧雜環(huán)己 烯-6-基，此類基團(tuán)分別未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個(gè)、較佳言的至多3個(gè)選自如上針對(duì)經(jīng)取代的 芳基所述的那些及/或一或多個(gè)下列取代基的取代基取代:氧代（=〇)、硫羰基（ = S)、亞胺 基（= NH)、亞胺基-低碳數(shù)烷基。
[0084] 術(shù)語"雜原子"為除碳及氫的外的原子，較佳是氮(N)、氧(0)或硫(S)，尤其為氮。 [0085]而且，上述烷基、烷氧基、芳基、芳氧基及雜芳基可"未經(jīng)取代"或"經(jīng)取代"。術(shù)語 "經(jīng)取代"欲描述在分子的一或多個(gè)原子(例如C、0或N)上，具有替代氫的取代基的部份。該 類取代基可獨(dú)立地包括例如一或多個(gè)如下各項(xiàng):直鏈或分支鏈烷基(較佳言的&-C 5)、環(huán)烷 基(較佳言的C3-C8)、烷氧基(較佳言的Q-C6)、硫代烷基(較佳言的Q-C6)、烯基(較佳言的 c2-c6)、炔基(較佳言的c2-c6)、雜環(huán)、碳環(huán)芳基（例如苯基）、芳氧基（例如苯氧基）、芳烷基 (例如苯甲基）、芳氧基烷基(例如苯氧基烷基）、芳基乙酰胺基、烷基芳基、雜芳烷基、烷基羰 基及芳基羰基或其他此類?；㈦s芳基羰基或雜芳基、（CR ' R" )Q-3NR ' R"(例如-NH2)、（CR ' !〇〇-3CN(例如-CN)、-N02、鹵素（例如-F、-Cl、-Br或-1)、（0?'〇()- 3(：(鹵素）3(例如-0卩3)、 (CR'R")。-3CH(鹵素） 2、（0?'1〇。-3012(鹵素）、（0?'1〇。-30)置'1?"、（0?'1〇。- 3(〇順)·'!?"、 (CR，R")o-3S(0)i-2NR，R"、（CR，R")o- 3CH0、（CR，R")。-30(CR，R")o-3H、（CR，R")。- 3S(0)〇-3R，（例 如-50311、-〇5〇31〇、（0?'1〇〇-3〇(0?'1〇〇-311(例如-〇12〇013及-〇013)、（0?'1〇〇-33(0?'1〇〇-311 (例如-SH及-SCH3)、（CR ' R〃)〇-3〇H(例如-OH)、（CR ' R〃) 〇-3C0R '、（CR ' R〃)ο-3 (經(jīng)取代或未經(jīng)取 代的苯基）、（CR ' R〃) ο-3 (C3-C8環(huán)烷基）、（CR ' R〃)ο-3⑶2R '（例如-C02H)或(CR ' R〃)〇-30R ' 基團(tuán)， 或任何天然存在的氨基酸的側(cè)鏈;其中R'及R 〃各獨(dú)立地為氫、&-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C 5炔 基或芳基。
[0086]文中所用的術(shù)語鹵素表示氟、溴、氯或碘，尤其氟、氯。經(jīng)鹵素取代的基團(tuán)及部份 (諸如經(jīng)鹵素取代的烷基(鹵代烷基））可為單、多或全鹵化。
[0087]術(shù)語"胺"或"氨基"應(yīng)理解為廣泛地應(yīng)用至分子、部份或官能團(tuán)，如在相關(guān)技術(shù)中 所一般理解，及可為一級(jí)、二級(jí)或三級(jí)。術(shù)語"胺"或"氨基"包括氮原子共價(jià)鍵連至至少一個(gè) 碳、氫或雜原子的化合物。該術(shù)語包括(例如)但不限于"烷基氨基"、"芳基氨基"、"二芳基氨 基"、"烷基芳基氨基"、"烷基氨基芳基"、"芳基氨基烷基"、"烷基氨基烷基"、"酰胺"、"酰胺 基"及"氨基羰基"。術(shù)語"烷基氨基"包括氮鍵連至至少一個(gè)其他烷基的基團(tuán)及化合物。術(shù)語 "二烷基氨基"包括氮原子鍵連至至少兩個(gè)其他烷基的基團(tuán)。術(shù)語"芳基氨基"及"二芳基氨 基"分別包括氮鍵連至至少一個(gè)或兩個(gè)芳基的基團(tuán)。術(shù)語"烷基芳基氨基"、"烷基氨基芳基" 或"芳基氨基烷基"表示鍵連至至少一個(gè)烷基及至少一個(gè)芳基的氨基。術(shù)語"烷基氨基烷基" 表示鍵連至氮原子的烷基、烯基或炔基，其亦鍵連至烷基。
[0088] 實(shí)施例 [0089] 縮寫
[0090]下列縮寫用于圖示及文本中：THF(四氫呋喃）；RT(室溫）；iPR2NH(二異丙胺）； iPR2NLi(二異丙基氨基鋰）；LDA(二異丙基氨基鋰）；H2S〇4(硫酸）；H 20(水）；IPA(乙酸異丙 酯）；NaCl(氯化鈉）；MsCl (甲磺酰氯）；NaH(氫化鈉）；n-BuLi (正丁基鋰）；SF4(四氟化硫）； HC1(氫氯酸）；HF(氫氟酸）。
[0091 ]合成步驟
[0092] 反應(yīng)圖1
[0093]
[0094]向在_15°C下1.5當(dāng)量二異丙基氨基鋰溶于THF中的溶液(從正己基鋰及二異丙胺 新制得），歷時(shí)30分鐘添加1.0當(dāng)量基本組分（1)溶于THF的溶液。然后在-15°C下，攪拌所得 深棕紅色溶液達(dá)30min。接著，歷時(shí)30分鐘添加1.15當(dāng)量溫勒伯(We inreb)酰胺（2)溶于THF 中的溶液，及在-15 °C下攪拌反應(yīng)lh，然后在10 °C下，轉(zhuǎn)移至1.5摩爾硫酸水溶液及甲苯的混 合物上。在室溫下強(qiáng)力攪拌雙相混合物25min。注意含水層保持在2〈?!1〈4，較佳為?!13。在相 分離后，有機(jī)層以水洗滌，然后在50°C下，真空濃縮至其原有體積的約15至20%，從而提供 粗制酮(3)溶于甲苯中的溶液。
[0095] 反應(yīng)圖2
[0096]
[0097] 在室溫下，利用無水乙醇稀釋1.0當(dāng)量粗制品（3)溶于甲苯中的溶液，然后添加 1.10當(dāng)量硫脲。將黃色懸浮液加熱至40°c，及歷時(shí)30分鐘分部份添加約1.01當(dāng)量固體N-溴 代丁二酰亞胺。在完成添加后，在40°C下攪拌所得紅色澄清溶液lh。反應(yīng)混合物利用乙酸異 丙酯（IPA)稀釋，及歷時(shí)1.5h將微細(xì)橘黃色懸浮液冷卻至0°C。在燒結(jié)玻璃過濾器上的過濾 及后續(xù)洗滌，提供潮濕反應(yīng)產(chǎn)物(5 )，其最后在50°C下真空干燥。
[0098] 反應(yīng)圖3
[0099]
[0100]在室溫下，將2.0當(dāng)量吡啶添加至1.0當(dāng)量化合物（5)溶于THF中的黃色懸浮液中。 將反應(yīng)混合物加熱至40°C，然后歷時(shí)30min添加1.0當(dāng)量氯甲酸苯酯（7)溶于THF中的溶液。 在40 °C下攪拌lh后，反應(yīng)冷卻至RT，隨后添加飽和NaCl水溶液，及在RT下，攪拌雙相混合物 lOmin，然后相分離。將有機(jī)層加熱至60°C，接著歷時(shí)30min添加1.0當(dāng)量L-脯氨酰胺（IX)的 水溶液。在60 °C下，攪拌反應(yīng)2h，然后將反應(yīng)混合物冷卻至50°C，接著添加甲苯，再藉由真空 下蒸餾除去THF。所得懸浮液利用水處理，及在50°C下，攪拌反應(yīng)混合物30min，然后歷時(shí)2h 冷卻至10°C。在10°C下，再攪拌30min，過濾灰白色懸浮液，及濾餅以甲苯洗滌，然后在50°C 下真空干燥，產(chǎn)生（10)。
[0101] 反應(yīng)圖4
[0102
[0103] 4-甲基-2-(2,2，2_三氟-1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基）吡啶（b)。向溶于 1LDMS0中的乙酸鈉(96.0g，117mmo 1，1.0當(dāng)量）的微細(xì)白色懸浮液中添加2-乙?；?4-甲基 吡啶（1588，117臟〇1，1.0當(dāng)量）。再以另一0.51^01^0稀釋后，歷時(shí)75分鐘添加三甲基三氟甲 基硅烷(375 8,264臟〇1，2.2當(dāng)量）。在添加期間，將反應(yīng)容器置于10°(：的冷卻浴中以保持介 于20至25°C之間的內(nèi)部溫度。在室溫下，攪拌所得黑色懸浮液整夜，然后，藉由歷時(shí)20分鐘 小心添加1.5L水中止反應(yīng)。在加水期間，將反應(yīng)容器置于-5°C的冷卻浴中以保持介于10至 25°C之間的內(nèi)部溫度。在室溫下攪拌45分鐘后，混合物以3L乙酸乙酯稀釋及再攪拌15分鐘。 相分離，及水層以2L乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相以3L飽和NaHC0 3水溶液洗滌，在MgS〇4上干 燥，過濾及真空濃縮，從而產(chǎn)生346g(106%，藉由HPLC的88.6面積％)呈棕色強(qiáng)烈氣味的油 的三氟甲基化合物(b)。
[0104] 1，1，1-三氟-2-(4-甲基吡啶-2-基）丙-2-醇(c)。在室溫下，向溶于1.5L MeOH中的 4-甲基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基）吡啶（13)(3468，125111111〇1，1.0當(dāng) 量）的溶液中添加固體Κ 2ω3 (344g，249mmo 1，2.0當(dāng)量）。在室溫下攪拌所得米色懸浮液1小 時(shí)，然后透過濾紙過濾。真空濃縮濾液，以產(chǎn)生固體、強(qiáng)烈氣味的殘質(zhì)。將殘質(zhì)溶于1L乙酸乙 酯中并以水(2 X 1L)洗滌。在MgS〇4上干燥及過濾，真空濃縮后，提供呈油狀物的252g(98 % ) 醇(c)〇
[0105] 甲磺酸三氟-2-(4-甲基吡啶-2-基)丙-2-酯（d)。向在0°C的NaH(60%溶于 礦物油中，23.4g，585mm〇l，1.5當(dāng)量)溶于1L THF中的懸浮液歷時(shí)34分鐘滴加1，1，1-三氟2-(4-甲基吡啶-2-基)丙-2-醇(c) (80g，390mmol，1 ·0當(dāng)量)溶于200mlTHF中的溶液。出現(xiàn)氣體 逸出，及反應(yīng)混合物變?yōu)樽厣?。將反?yīng)溫度升至40°C及在40°C下攪拌45分鐘，此時(shí)氣體停止 逸出。在冷卻至室溫后，歷時(shí)30分鐘滴加甲磺酰氯（45.6ml，585mmol，1.5當(dāng)量）溶于50ml THF中的溶液。內(nèi)部溫度升至36°C，及反應(yīng)混合物變?yōu)榈厣珣腋∫骸⒎磻?yīng)混合物升溫至 40 °C及在該溫度下攪拌15分鐘，然后冷卻至室溫及進(jìn)一步攪拌整夜。在冰浴中冷卻下，小心 添加750ml水而中止反應(yīng)。在室溫下，攪拌所得棕色雙相混合物30分鐘，然后相分離。水層以 750ml乙酸乙酯萃取，及合并的有機(jī)相以飽和NaHC0 3水溶液洗滌。在MgS〇4上干燥，過濾及真 空濃縮，從而產(chǎn)生米色固體。將殘質(zhì)再次溶于300ml乙酸乙酯中，以產(chǎn)生渾濁溶液，然后經(jīng)過 硅膠（120g)填料過濾，及利用600ml乙酸乙酯洗脫。真空濃縮，產(chǎn)生米色固體，其在回流下再 次溶于400ml庚烷及150ml乙酸乙酯中。在燒結(jié)漏斗上趁熱過濾后，產(chǎn)物在0°C下結(jié)晶。藉由 過濾收集晶體，以8:3的冷庚烷/乙酸乙酯（2\8〇!111)洗滌及干燥(50°(：，10毫巴）整夜，從而 產(chǎn)生94. Og(85 % )呈白色晶體的甲磺酸酯(d)。
[0106] 4-甲基-2-α，1，1_三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶（1)。向在10°C下的溶于60ml環(huán)己烷 中的甲磺酸三氟-2-(4-甲基吡啶-2-基）丙-2-酯（(1)(5.68 8,20.1111111〇1，1.0當(dāng)量）的 懸浮液歷時(shí)15分鐘滴加溶于己烷中的4讀63(2.01，15.01111，30111111〇1，23.0當(dāng)量）。反應(yīng)升溫至 室溫及在室溫下攪拌3小時(shí)?；旌衔锝逵尚⌒募尤?00ml0°C水而中止反應(yīng)及在室溫下攪拌 15分鐘。在細(xì)胞植絨(Cellf lock)塞中過濾及以乙酸乙酯洗脫后，相分離。水層以乙酸乙酯 萃取，及合并的有機(jī)相以水及飽和NaCl水溶液洗滌。在Na 2S04上干燥后，過濾及真空濃縮，產(chǎn) 生呈淺棕色的油，其藉由硅膠層析(己烷/TBME = 9:1)而純化，從而產(chǎn)生1.15g (28 % )呈無色 油的所需化合物(1)。
[0107] 反應(yīng)圖5
[0108]
[0109]向在最高-40 °C下的正丁基鋰（2.04當(dāng)量）溶于2-甲基四氫呋喃中的溶液歷時(shí) 60min添加2,4_二甲基吡啶（e)(2.02當(dāng)量)溶于2-甲基四氫呋喃中的溶液，保持溫度低于-30°C。在最高_(dá)30°C下，攪拌反應(yīng)混合物30min。歷時(shí)60min添加碳酸二乙酯（1.00當(dāng)量)溶于 2-甲基四氫呋喃中的溶液，保持溫度低于_30°C。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，然后在該溫度 下攪拌5h。在冷卻至0°C后，歷時(shí)40min添加甲基碘(2.15當(dāng)量），保持溫度低于25°(：。在室溫 下，進(jìn)一步攪拌反應(yīng)lh，然后添加1M HC1，及將pH調(diào)節(jié)至pH值為8至9。在攪拌15min后，相分 離，及有機(jī)相以水洗滌。隨后，在35°C下真空蒸餾，然后產(chǎn)生粗二甲基化酯(f'）。接著，將酯 (f'）歷時(shí)2h添加至在78°C的氫氧化鈉（1.05當(dāng)量)溶于乙醇中的溶液。添加更多乙醇，及在 78°C下，攪拌反應(yīng)10h。藉由常壓蒸餾，體積減少至約50%。在冷卻至室溫后，添加叔丁基甲 基醚，及在該溫度下攪拌反應(yīng)混合物30min。在冷卻至5至10°C后，進(jìn)行過濾，及濾餅以二氯 甲烷洗滌。在60至70°C下，真空干燥潮濕產(chǎn)物，以產(chǎn)生羧酸鈉(g'）。化合物(g'）與四氟化硫 及氫氟酸反應(yīng)，以產(chǎn)生化合物(1)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備式(X)的化合物的方法，其包括下列步驟： 步驟A :使式(I)的化合物與溶劑及堿接觸，并使所得混合物與式（II)的化合物接觸，如 此產(chǎn)生式(III)的化合物：步驟B:使式（III)的化合物與硫脈在包括溶劑與氧化劑的反應(yīng)混合物中接觸，如此產(chǎn) 生式(V)的化合物；其中Ri為分支鏈或直鏈C1-C7烷基，其可視需要經(jīng)気、面素或C3-C5環(huán)烷基取代一或多次； 及 其中R2為選自（1)氨、（2)氣、氯、（3)視需要經(jīng)取代的甲基，其中該類取代基獨(dú)立地選自 一或多個(gè)、較佳言的語3個(gè)下列基團(tuán):気、氣、氯、二甲氨基;及 其中X選自由面離子、簇酸根及橫酸根組成的組； 步驟C:使式(V)的化合物與式(VII)的化合物在包括溶劑與堿的反應(yīng)混合物中接觸，如 此產(chǎn)生式(VIII)的化合物：步驟D:使式(VIII)的化合物與式(IX)的化合物在包括溶劑的反應(yīng)混合物中接觸，如此 產(chǎn)生式(X)的化合物：其中化及R4獨(dú)立地選自由面素、雜芳基、烷氧基及芳氧基組成的群； 其中R3及R4的雜芳基、烷氧基及芳氧基部分視需要獨(dú)立地經(jīng)烷基、烷氧基、面素及硝基 取代一或多次。2. 如權(quán)利要求1的方法，其中步驟A的溶劑包括一或多種選自芳族溶劑、脂族溶劑、面化 溶劑、極性非質(zhì)子性溶劑及酸性溶劑的溶劑。3. 如權(quán)利要求2的方法，其中步驟A的溶劑包括四氨巧喃。4. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中步驟B、C及D的溶劑獨(dú)立地包括一或多種選自 芳族溶劑、脂族溶劑、面化溶劑、酸性溶劑、極性非質(zhì)子性溶劑、水及醇溶劑的溶劑。5. 如權(quán)利要求1的方法，其中步驟B的溶劑包括甲苯及乙醇。6. 如權(quán)利要求1的方法，其中步驟C的溶劑包括四氨巧喃。7. 如權(quán)利要求1的方法，其中步驟D的溶劑包括四氨巧喃及水。8. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中步驟A的堿為二異丙基氨基裡。9. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中步驟C的堿為胺。10. 如權(quán)利要求1的方法，其中步驟C的堿為化晚。11. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中步驟B的氧化劑為親電子性面素試劑。12. 如權(quán)利要求11的方法，其中步驟B的氧化劑為N-漠代下二酷亞胺。13. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中步驟A的溶劑包括四氨巧喃，步驟A的堿為二 異丙基氨基裡，步驟B的溶劑包括甲苯及乙醇，步驟B的氧化劑為N-漠代下二酷亞胺，步驟C 的溶劑包括四氨巧喃，步驟C的堿為化晚及步驟D的溶劑包括四氨巧喃及水。14. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中Ri呆R2為甲基，R4為苯氧基，R3為氯 及X為漠。
【文檔編號(hào)】C07D417/04GK106083840SQ201610412757
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2012年3月1日 公開號(hào)201610412757.0, CN 106083840 A, CN 106083840A, CN 201610412757, CN-A-106083840, CN106083840 A, CN106083840A, CN201610412757, CN201610412757.0
【發(fā)明人】B·埃爾巴, I·S·高魯, F·K·克萊因貝克
【申請(qǐng)人】諾華股份有限公司