一種共軛1，3-烯炔衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于共輒1，3-烯炔衍生物制備的技術(shù)領(lǐng)域，尤其是一種利用芳基丙炔酸 和烯丙基苯基醚制備共輒1，3-烯炔衍生物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 現(xiàn)在市場(chǎng)上，很多具有生物活性和藥物活性的化合物結(jié)構(gòu)中都含有1，3-烯炔 結(jié)構(gòu)單元，可以參考《生物有機(jī)化學(xué)與醫(yī)藥化學(xué)通訊》2006年第16期901頁(yè)（Bioorg. med. Chem. Lett. 2006，16，901)，或參考《天然產(chǎn)物生產(chǎn)》2003年第66期722頁(yè)（J. Nat. Prod. 2003，66，722)。如對(duì)皮膚真菌具有殺菌作用的新型抗真菌藥品特比萘芬 (Terbinafine)化合物結(jié)構(gòu)中就含有1，3-烯炔切塊，參考《毒理學(xué)》2001年第14期175頁(yè) (Chem. Res. Toxicol. 2001，14，175) 〇
[0003] 目前1，3-烯炔結(jié)構(gòu)主要通過烯基溴和苯乙炔在金屬催化下進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行構(gòu) 建，參考《四面體》2013年第69期6969頁(yè)（Tetrahedron. 2013，69，6969)。然而，此方 法需要對(duì)烯烴進(jìn)行活化，首先合成烯基溴化合物，再與苯乙炔進(jìn)行脫鹵化氫偶聯(lián)反應(yīng)，得到 目標(biāo)結(jié)構(gòu)。此反應(yīng)過程復(fù)雜，產(chǎn)率低，產(chǎn)生大量廢棄溶液和有毒氣體溴化氫，對(duì)環(huán)境造成一 定程度的污染和破壞。此外，該文獻(xiàn)合成的1，3-烯炔產(chǎn)物為直鏈結(jié)構(gòu)。而對(duì)于需要使用支 鏈結(jié)構(gòu)的1，3烯炔單元的情況時(shí)，上述文獻(xiàn)中的制備方法則難以滿足要求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種比現(xiàn)有技術(shù)工藝過程簡(jiǎn)單、產(chǎn)率高、 污染少、環(huán)保安全的共輒1，3-烯炔衍生物的制備方法，該方法可以制備支鏈結(jié)構(gòu)的1，3烯 炔單元。
[0005] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種共輒1，3_烯炔衍生物的制備 方法，其特征在于，包括以下步驟：以芳基丙炔酸為底物，在底物中加入烯丙基芳基醚，加入 鈀催化劑及配體，并加入乙腈和冰乙酸的混合溶液，于充滿氧氣環(huán)境下，加熱攪拌反應(yīng)，其 化學(xué)反應(yīng)式如下：
所述-Ar為苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、3, 4-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯 基、4-溴苯基中的一種， 所述-Ar '為對(duì)甲基苯基、對(duì)乙基苯基、3, 4-二甲基苯基、4-卞氧基苯基、對(duì)氯苯基、對(duì) 溴苯基中的一種， 反應(yīng)結(jié)束，經(jīng)冷卻，對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行萃取、分液，并對(duì)有機(jī)層進(jìn)行干燥、過濾獲得濾液，對(duì) 濾液進(jìn)行濃縮除去溶解溶液獲得剩余物，并通過硅膠柱對(duì)剩余物進(jìn)行層析，并經(jīng)洗脫液進(jìn) 行淋洗，收集流出液，合并含有產(chǎn)物的流出液，對(duì)合并后的流出液進(jìn)行濃縮去溶解溶液，最 后經(jīng)真空干燥得到目標(biāo)產(chǎn)物。
[0006] 作為本發(fā)明的進(jìn)一步設(shè)置，所述芳基丙炔酸和烯丙基芳基醚的摩爾比范圍為 1:2 ~1:3〇
[0007] 作為本發(fā)明的進(jìn)一步設(shè)置，所述鈀催化劑采用Pd (OAc)2，且鈀催化劑與底物的摩 爾百分比為10 ~20%。
[0008] 作為本發(fā)明的進(jìn)一步設(shè)置，所述配體采用DPPP，且配體與底物的摩爾百分比為10 ~20%〇
[0009] 作為本發(fā)明的進(jìn)一步設(shè)置，所述混合溶液中的乙腈和冰乙酸以體積比3:1混合。
[0010] 采用上述方案，本發(fā)明可以采用芳基丙炔酸和未活化的烯烴直接反應(yīng)，從而構(gòu)建 1，3-稀炔單元。芳基丙炔酸在Pd(OAc)2催化下，首先發(fā)生脫羧加成反應(yīng)，得到炔的鈀絡(luò)合物 (I);該絡(luò)合物（I)和烯基醚中的雙鍵發(fā)生加成反應(yīng)，得到鈀絡(luò)合物（II);鈀絡(luò)合物（II)進(jìn) 一步發(fā)生β-Η消除反應(yīng)，釋放出目標(biāo)產(chǎn)物和Pd(O) ;Pd(0)在O2作用下，氧化回到Pd(OAc) 2結(jié)構(gòu)，從而進(jìn)行催化循環(huán)。和傳統(tǒng)方法不同的是，本發(fā)明的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)通過核磁共振分析，雙 鍵上兩個(gè)氫之間的耦合常數(shù)為1. 0-1. 5 Hz，說明雙鍵兩個(gè)氫在同一個(gè)碳上，因此產(chǎn)物具有 支鏈1，3-烯炔結(jié)構(gòu)。同時(shí)，該過程無需合成、分離中間產(chǎn)物，大大簡(jiǎn)化了工藝過程，降低了 耗能，減少了廢棄溶液和氣體的排放，具有環(huán)境友好和產(chǎn)率高的優(yōu)點(diǎn)；此外，本發(fā)明具有鈀 催化劑用量少、反應(yīng)溫度低、產(chǎn)物易于分離等優(yōu)點(diǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0011] 本發(fā)明的具體實(shí)施例如下所示。
[0012] 共輒1，3-烯炔衍生物的制備方法，包括以下步驟：以芳基丙炔酸和烯丙基芳基醚 為反應(yīng)底物，芳基丙炔酸為底物，在底物中加入烯丙基芳基醚，兩者的摩爾比范圍為1: 2~ 1: 3。然后加入10~20mol %的催化劑Pd (OAc) 2和10~20mol %的配體DPPP ;再加入乙腈 和冰乙酸按體積比為3:1配置的混合溶液，于充滿氧氣的環(huán)境中，在溫度30°C的條件下反 應(yīng)48 h ;其化學(xué)反應(yīng)式如下：
上述-Ar為苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、3, 4-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯 基、4-溴苯基中的一種， 上述-Ar '為對(duì)甲基苯基、對(duì)乙基苯基、3, 4-二甲基苯基、4-卞氧基苯基、對(duì)氯苯基、對(duì) 溴苯基中的一種， 反應(yīng)結(jié)束，經(jīng)冷卻，對(duì)反應(yīng)液經(jīng)飽和碳酸氫鈉溶液和二氯甲烷萃取、分液，并對(duì)有機(jī)層 經(jīng)MgSO4干燥、過濾獲得濾液；對(duì)濾液進(jìn)行旋蒸，除去溶劑獲得剩余物。剩余物通過硅膠柱 用石油醚和乙酸乙酯按體積比為150:1配置的洗脫液進(jìn)行淋洗，按實(shí)際梯度收集流出液， 經(jīng)TLC檢測(cè)，合并含有目標(biāo)產(chǎn)物的流出液，對(duì)合并后的流出液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾去除溶劑， 最后經(jīng)真空干燥得到目標(biāo)產(chǎn)物。本實(shí)施例中烯丙基芳基醚中的X采用的是0,但X=S時(shí)也同 樣適用。
[0013] 具體實(shí)施例一：將43. 8毫克（0. 3mmol)苯丙炔酸，80. 5毫克（0. 6mmol)稀丙基苯 基醚，6. 7毫克（0. 03mmol)醋酸鈀，24. 7毫克（0. 06mmol) DPPP加入反應(yīng)試管中，再加入 2mL乙腈和冰乙酸的混合溶液（體積比3:1)，再將反應(yīng)試管中充滿02。30°C加熱反應(yīng)48小 時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻，飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷萃取，分液，有機(jī)層1@304干燥，過濾， 濾液旋蒸，除去溶劑，剩余物用硅膠柱層析，用石油醚和乙酸乙酯體積比為150:1的混合溶 液淋洗，按實(shí)際梯度收集流出液，TLC檢測(cè)，合并含有產(chǎn)物的流出液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾除去 溶劑，真空干燥得到淡黃色液體50. 6毫克1-苯基-3-亞甲基-4-苯氧基丁炔，產(chǎn)率72%。 Yellow oil. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7. 34 - 7.28 (m， 5H), 7.00 - 6.95 (m, 3H), 5. 70 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.64 (s, 2H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 158.4, 131.7, 129.5, 128.5, 128.3, 127.2, 122.8, 122.1, 121.2, 115.0, 90.8, 86.9, 69. 5〇
[0014] 具體實(shí)施例二：將48. I毫克（0.3mmol) 4-(甲基苯基）-丙炔酸，80. 5毫克 (0. 6mmol)烯丙基苯基醚，6. 7毫克（0. 03mmol)醋酸鈀，24. 7毫克（0. 06mmol) DPPP加入 反應(yīng)試管中，再加入2mL乙腈和冰乙酸的混合溶液（體積比3:1)，再將反應(yīng)試管中充滿02。 30°C加熱反應(yīng)48小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻，飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷萃取，分液，有機(jī) 層MgSO4干燥，過濾，濾液旋蒸，除去溶劑，剩余物用硅膠柱層析，用石油醚和乙酸乙酯體積 比為150:1的混合溶液淋洗，按實(shí)際梯度收集流出液，TLC檢測(cè)，合并含有產(chǎn)物的流出液， 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾除去溶劑，真空干燥得到淡黃色液體55. 8毫克1-(4-甲基苯基）-3-亞甲 基-4-苯氧基丁炔，產(chǎn)率75%。丫611〇界 oil. 1HNMR (500MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, /=8.0 Hz, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.12 (d, / = 8.0 Hz, 2H), 6.99 - 6.94 (m, 3H), 5.66 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 2.34 (s, 3H). 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ 158.4, 138.7, 131.6, 129.5, 129.1, 127.4, 121.6, 121.2, 119.8, 115.1, 91.0, 86.3, 69.6, 21. 5〇
[0015] 具體實(shí)施例三：將48. I毫克（0. 3mmol)2-(甲基苯基）-丙炔酸，80. 5毫克 (0. 6mmol)烯丙基苯基醚，6. 7毫克（0. 03mmol)醋酸鈀，24. 7毫克（0. 06mmol) DPPP加入 反應(yīng)試管中，再加入2mL乙腈和冰乙酸的混合溶液（體積比3:1)，再將反應(yīng)試管中充滿02。 30°C加熱反應(yīng)48小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻，飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷萃取，分液，有機(jī) 層MgSO4干燥，過濾，濾液旋蒸，除去溶劑，剩余物用硅膠柱層析，用石油醚和乙酸乙酯體積 比為150:1的混合溶液淋洗，按實(shí)際梯度收集流出液，TLC檢測(cè)，合并含有產(chǎn)物的流出液， 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾除去溶劑，真空干燥得到淡黃色液體52. 1毫克1-(2-甲基苯基）-3-亞 甲基-4-苯氧基丁炔，產(chǎn)率 7