晶化的二乙炔指示劑化合物及其制備方法
【專利說明】晶化的二乙炔指示劑化合物及其制備方法
[0001] 本申請是申請?zhí)枮?00880114102. 9 (國際申請日為2008年10月30日）、發(fā)明名 稱為"晶化的二乙炔指示劑化合物及其制備方法"的進(jìn)入國家階段的PCT申請的分案申請。
[0002] 本發(fā)明涉及新的晶化的二乙炔化合物及其制備方法。本文中描述的方法和產(chǎn)物一 般與二乙炔化合物（或單體）有關(guān)，它們可以在暴露于環(huán)境條件下，例如暴露在與主體產(chǎn)品 的儲存期限、新鮮度、成熟度或其它特性有關(guān)的條件（如溫度）下的目測指示劑中作為活性 劑使用。
[0003]發(fā)明背景
[0004]各式各樣的二乙炔單體會進(jìn)行固態(tài)聚合反應(yīng)，以可預(yù)測的和不可逆的方式產(chǎn)生顏 色或其它可見的外觀變化，它們很早就作為活性劑用在時間-溫度或其它環(huán)境條件的指示 劑中。這類指示劑能夠為主體產(chǎn)品在環(huán)境條件下的累積暴露提供簡單的目視指示。它們可 以用來監(jiān)測會受到不適當(dāng)?shù)沫h(huán)境溫度或其周圍或存放環(huán)境的其它條件不利影響的易腐敗 主體產(chǎn)品（例如食品、疫苗、藥品等）的可用的儲存期限。這種指示劑體系可以包括摻有二 乙炔單體作為活性劑的標(biāo)簽。該標(biāo)簽可以貼在主體產(chǎn)品上或其包裝上，或者與主體產(chǎn)品相 伴，或者表現(xiàn)為其它某種方便的形式。
[0005] 在聚合反應(yīng)中，很多二乙炔分子鏈接在一起，形成聚二乙炔。這一反應(yīng)在固態(tài)中發(fā) 生，并且是不可逆的。在一些情形，無色或接近無色的二乙炔化合物晶體（在這種情況下是 單體）由于在熱或其它環(huán)境條件下的累積暴露已足夠充分，會轉(zhuǎn)化成強(qiáng)烈著色的聚合物晶 體。此聚合反應(yīng)自發(fā)進(jìn)行，其速率主要由環(huán)境條件決定。
[0006] 由聚合反應(yīng)造成的顏色變化是不可逆的。這種性質(zhì)使該化合物可用于監(jiān)測在過度 地累積受熱之后會喪失新鮮度的易腐產(chǎn)品，例如食品或藥物。二乙炔單體還可以在用來監(jiān) 測釀熟產(chǎn)品（例如酒或奶酪）成熟度的指示劑中作為活性劑使用。對于這些及其它應(yīng)用， 可以將二乙炔單體作為活性劑摻入到要伴隨所監(jiān)測的主體產(chǎn)品的指示劑標(biāo)簽中。該指示 劑標(biāo)簽提供了由二乙炔單體的聚合造成的顏色變化，這可以被觀察者在合適的觀察距離發(fā) 覺，例如被超市中檢查冷凍顯示器的店員發(fā)覺。可逆的指示劑不適用于這些目的。
[0007]為了有效地跟蹤主體產(chǎn)品中的可能的變化，使用的二乙炔單體可能最好對熱或者 對于所監(jiān)測的其它環(huán)境條件具有響應(yīng)參數(shù)，這些參數(shù)與預(yù)定的主體產(chǎn)品具有的對相同的周 圍或環(huán)境條件的響應(yīng)參數(shù)大體相關(guān)。為此，對于指示劑配制者，最好是擁有很多種具有各式 各樣響應(yīng)參數(shù)的商業(yè)上適用的二乙炔單體，從中選擇適合監(jiān)測特定的主體產(chǎn)品的單體。
[0008] 已知或者已經(jīng)建議了很多種可聚合的二乙炔化合物，其中一些在聚合時產(chǎn)生有 用的顏色變化，例如見Patel的美國專利No. 3, 999, 946,4, 189, 399和4, 384, 980以及 Preziosi等的美國專利No. 4, 789, 637和4, 788, 151。然而，這些化合物中只有有限的幾個 顯示適合用來監(jiān)測易腐或釀熟的商業(yè)產(chǎn)品的性能參數(shù)，市場上能得到的適用的二乙炔化合 物有有限數(shù)目限制了指示劑配制者在尋找作為活性指示劑使用的二乙炔單體時對響應(yīng)參 數(shù)的選擇。
[0009] 因此，本領(lǐng)域包括提議調(diào)節(jié)指定的商用二乙炔單體的反應(yīng)活性，使其對指定的環(huán) 境條件有不同的響應(yīng)，從而賦予配制者更多的選擇。
[0010] 例如，美國專利No. 4, 788, 151(Preziosi等）公開了將兩種或多種二乙炔化合物 溶解在加熱的共同溶劑中，將溶解了的化合物重結(jié)晶，得到共結(jié)晶的組合物。該共結(jié)晶組合 物具有與個體化合物不同的反應(yīng)活性。
[0011] 授予JPLaboratories的國際出版物W0 2004/077097公開了使用輻射敏感材料， 例如二乙炔化合物，監(jiān)測高能輻射的劑量的輻射敏感裝置，例如膠片、粘貼標(biāo)簽或徽章計量 計。如W0 2004/077097中所述，二乙炔化合物已知會結(jié)晶成不止一種晶態(tài)變體或相，通過 選擇合適的溶劑體系，一些二乙炔化合物可以晶化成具有極低的熱反應(yīng)活性和高的輻射反 應(yīng)活性的晶相。
[0012] 另外，Prusik等的美國專利No. 6, 924, 148公開了將炔類試劑的溶液回流以改變 其反應(yīng)活性。該專利中的一些實施例描述了使用冰乙酸和二甲基甲酰胺作為用于該目的的 溶劑。還公開了可用于實施所述發(fā)明的許多其它溶劑。然而，似乎沒有提供關(guān)于二乙炔化 合物在其它這些溶劑中的溶解度的具體信息。對于一種二乙炔單體化合物提供了一些X射 線衍射數(shù)據(jù)。
[0013] 另外，授予Prusik等的美國專利No. 7, 019, 171公開了用來在炔類試劑結(jié)晶過程 中有利地影響粒子大小的非粉碎方法。所述的一些實施例使用炔類試劑在乙酸中的溶液， 而各種溶劑，例如甲醇水溶液和3-乙氧基丙酸乙酯被說成可作為沉淀流體或淬冷流體使 用。
[0014] 再者，美國專利出版物No. 2008/0004372(申請?zhí)朜o. 11/427,589)(授予Prusik 等）公開了使用活性增強(qiáng)輔劑來調(diào)節(jié)二乙炔指示劑的反應(yīng)活性。
[0015] 盡管已知有各種二乙炔單體和得到具有改變的反應(yīng)性的二乙炔單體的方法，但是 仍然希望有更多的二乙炔單體活性可供選擇，以及用于提供具有新的或改變的反應(yīng)活性的 二乙炔單體的新方法和新產(chǎn)物。
[0016] 以上關(guān)于【背景技術(shù)】的描述可能包括在本發(fā)明之前對于相關(guān)領(lǐng)域是未知的，但由本 發(fā)明提供的領(lǐng)悟、發(fā)現(xiàn)、了解或公開內(nèi)容，或者公開內(nèi)容的聯(lián)合。本發(fā)明的這些貢獻(xiàn)有一些 已在本文中具體指出，而本發(fā)明的其它這些貢獻(xiàn)會由其內(nèi)容顯然可見。不會僅僅因為某個 文獻(xiàn)（其領(lǐng)域可能與本發(fā)明的很不相同）可能被本文引用，就承認(rèn)該文獻(xiàn)的領(lǐng)域與本發(fā)明 的領(lǐng)域相似。 發(fā)明概要
[0017] 本發(fā)明特別提供了處在新的或改性的反應(yīng)活性狀態(tài)的晶化二乙炔化合物。這種晶 化的二乙炔化合物可以是一種或多種化合物，它在環(huán)境條件指示劑例如累積性時間-溫度 指示劑中提供不可逆的外觀變化。這種外觀變化可以是例如該一種或多種化合物外觀的顏 色、強(qiáng)度或暗度的變化。
[0018] 本發(fā)明還提供了制備晶化的二乙炔化合物的方法和可以用于這些方法的溶劑體 系和二乙炔化合物溶液。
[0019] 在一方面，本發(fā)明提供了能在環(huán)境條件指示劑中產(chǎn)生不可逆的外觀變化的晶化的 二乙炔化合物，該晶化的二乙炔化合物具有晶體結(jié)構(gòu)，其中包含結(jié)構(gòu)式如下的可聚合的二 乙炔單體
[0020] R:C=C-C=CR2
[0021] 其中R1和R2均獨立地是適合提供不可逆外觀變化的有機(jī)取代基。這種可聚合的 二乙炔單體分子，就該晶體相鄰晶胞的幾何中心而言，中心至中心距離小于4.7羞，該中 心距是處在固體聚合反應(yīng)能夠發(fā)生的方向。
[0022] R1和R2均可獨立地是-R4NHC0NHR3,其中R3是有1到20個碳原子的烷基，任選地 是乙基、丙基、丁基、辛基、十二烷基或十八烷基，R4是有1-20個碳原子的烷基?；蛘呤牵琑1 和R2均可獨立地是-CH2NHC0NHR3,其中R3是烷基，任選地是乙基、丙基、丁基、辛基、十二烷 基或十八烷基。
[0023] 在R1和R2均含有-NHC0NH-基團(tuán)的情形，晶化的二乙炔化合物可以對每個脲基含 兩個氫鍵，兩個氫鍵中的每一個都從一個可聚合的二乙炔分子上的兩個NH基團(tuán)之一延伸 到相鄰的可聚合二乙炔分子中的C= 0基團(tuán)。
[0024] 如果需要，可聚合的二乙炔單體可以被對稱取代，并可任選地具有晶體結(jié)構(gòu)，其中 該二乙炔化合物有對稱中心，但不存在對稱軸或?qū)ΨQ平面。沒有對稱軸或?qū)ΨQ平面的晶體 結(jié)構(gòu)通常稱作"三斜"晶系。
[0025] 晶化的二乙炔化合物試劑可以在晶相中含有至少一種非炔類化合物，該至少一種 非炔類化合物任選地是一種或多種溶劑。如上所述，晶化的二乙炔化合物或單體可以由于 環(huán)境熱量而聚合，產(chǎn)生指示劑響應(yīng)，例如顏色變化。最好是，晶化的二乙炔化合物含有的已 聚合的二乙炔化合物，按二乙炔化合物和聚合物的重量計，不超過約10 %重量。聚合物的比 例可以是例如不超過約3%，或者不超過約1%或更低。
[0026] 本發(fā)明在另一方面還提供一種晶化的二乙炔化合物，其晶粒大小在第一方向上大 于約100微米，在與該第一方向垂直的第二方向上的最大尺寸不超過約10微米。
[0027] 在另一方面，本發(fā)明提供了具有以下結(jié)構(gòu)式的晶化的二乙炔化合物
[0028] CH3CH2HNC0NH-CH2-CEc-cEc-ch2-nhconhch2ch3
[0029] 其具有二斜晶體結(jié)構(gòu)。該化合物可具有中心對稱的晶相，其中該中心對稱晶相具 有以下晶胞參數(shù)：a=約4.2A,b=約4.6A,C=約16.5A,a=約89。，0 =約85。， y=約 81。。
[0030] 本發(fā)明在另一方面還提供了 2, 4-己二炔-1，6-雙（烷基脲）化合物的晶體，其X 射線衍射圖在小于約15°的低20衍射角有兩個高強(qiáng)度峰。當(dāng)用波長為約1.541的X射 線鑒定時，其衍射圖還在約19-24°的高2 0衍射角有不到4個高強(qiáng)度峰。在本發(fā)明的這一 方面的一項實施方案中，X射線衍射圖在約19° -24°的高2 0衍射角沒有高強(qiáng)度峰。
[0031] 2, 4-己二炔-1，6-雙（烷基脲）化合物可以是例如2, 4-己二炔-1，6-雙（丙基 脲）或2, 4-己二炔-1，6-雙（乙基脲），并且分別可以從2, 4-己二炔-1，6-雙（丙基脲） 或2, 4-己二炔-1，6-雙（乙基脲）在水和乙醇、異丙醇、二甲基亞砜或其它合適溶劑的混 合物中重結(jié)晶。
[0032] 此外，本發(fā)明在又一方面提供了從溶劑體系中重結(jié)晶的2, 4-己二炔-1，6-雙（烷 基脲）化合物的晶體，該晶體的X射線衍射圖在小于12°的低20衍射角有2個高強(qiáng)度峰， 并且在約19° -24°的高2 0衍射角的高強(qiáng)度峰不超過4個，其中高角度衍射圖由重結(jié)晶 使用的溶劑體系決定。
[0033] 本發(fā)明的晶化的二乙炔化合物可具有較高的純度，例如純度為至少約99. 8%重 量，或者可以是較低的純度，例如純度為至少約90%重量。
[0034] 本發(fā)明的晶化的二乙炔化合物可以用任何合適的方法制備，例如使二乙炔化合物 從該二乙炔化合物在溶劑體系中的二乙炔化合物溶液中結(jié)晶。
[0035] 如果需要，可以通過將二乙炔化合物溶解在溶劑體系中制備二乙炔化合物溶液， 該二乙炔化合物可任選地包括未純化的結(jié)晶產(chǎn)物。
[0036] 本發(fā)明還包括一種環(huán)境條件指示劑，任選地是一種時間-溫度指示劑，或高能輻 射監(jiān)測器，它含有本文所述的晶化的二乙炔化合物或晶化的二乙炔試劑，該至少一種晶化 的二乙炔化合物或試劑隨著在環(huán)境條件下的暴露而產(chǎn)生可見的外觀變化。
[0037] 在另一方面，本發(fā)明提供一種含有固相組合物的時間-溫度指示劑，組合物中包 含具有以下結(jié)構(gòu)式的二乙炔化合物
[0038] [CH3(CH2)nNHC0NH(CH2)nC=C-]2
[0039] 該二乙炔化合物能通過二乙炔分子間的反應(yīng)進(jìn)行聚合，其中一個分子上的C= 0 基團(tuán)與一個相鄰分子上的兩個NH基團(tuán)形成氫鍵，并且：
[0040] "m"是從1到7的奇數(shù)；
[0041] "n"是從1到19的奇數(shù)；和
[0042] 該固相含有三斜空間群P-1。
[0043] 在本發(fā)明的另一方面，"n"是從2到20的偶數(shù)，而不是奇數(shù)，固相中含有單斜空間 群PSi/a或P21/C，其中b軸是2#^，而不是三斜空間群P-1。
[0044] 在本發(fā)明的一些實施方案中，溶劑體系具有從約6MPa1/2到約17MPa1/2的極性溶解 度參數(shù)，和從約7. 5MPa1/2到約26MPa1/2的氫鍵溶解度參數(shù)，條件是，該溶劑體系不由乙酸、 二甲基甲酰胺或吡啶作為溶劑體系的唯一組分來構(gòu)成。
[0045] 通過選擇具有指定的溶解度參數(shù)的溶劑，可以發(fā)現(xiàn)對于二乙炔單體適用的新的溶 劑體系，并能擴(kuò)大具有期望的二乙炔溶解度的溶劑體系的可利用范圍。
[0046] 通過對指定的二乙炔單體確認(rèn)新的晶相或晶型，本發(fā)明使得二乙炔單體的潛在的 商業(yè)應(yīng)用范圍能夠擴(kuò)展。在某些情形，新的晶相或晶型能為反應(yīng)提供一組新的時間-溫度 參數(shù)，從而相應(yīng)地提高了與易腐產(chǎn)品的變質(zhì)或釀熟產(chǎn)品的理想成熟度的時間-溫度特性匹 配的能力。
[0047] 在另一方面，本發(fā)明還提供了適合用來尋找一種或多種供二乙炔化合物使用的新 溶劑體系的方法，該溶劑體系具有新穎的性能組合，例如溶解一種或多種可用的二乙炔化 合物的能力，環(huán)境相容性質(zhì)或者這些或其它性質(zhì)的有用組合。
[0048] 本發(fā)明還提供了制備二乙炔化合物溶液的各種方法。一種方法包括利用溶劑的溶 解度參數(shù)構(gòu)成一個描繪溶劑的溶度圖，并使用該溶度圖對要溶解的二乙炔單體的溶劑體系 尋找和選擇有希望的溶劑組分。另一方法包括將一種或多種二乙炔化合物溶在本文公開的 新溶劑體系中，其中被溶解的一種或多種二乙炔化合物含有從合成混合物或者從用甲醇自 熱的乙酸溶液中沉淀出的產(chǎn)物中結(jié)晶的粗產(chǎn)物。
[0049] 本發(fā)明提供了一些令人驚奇的溶劑混合物，可聚合的二乙炔化合物在其中的溶解 度顯著地高于它在任何單個溶劑中的溶解度。這些和其它新發(fā)現(xiàn)的溶解度選擇方案使得二 乙炔化合物能夠以新的方式重結(jié)晶，在一些情形提供了新的反應(yīng)活性選擇。
[0050] 附圖的若干視圖簡述
[0051] 下面以實例方式，參照附圖，詳細(xì)說明本發(fā)明和制備與應(yīng)用本發(fā)明的一些實施方 案，以及所考慮的實施本發(fā)明的最佳模式，其中在所有這些視圖中，相同的符號代表相同的 要素：
[0052] 圖1是二乙炔聚合的一種模型的簡化示意圖；
[0053] 圖2是二乙炔單體分子的骨架圖；
[0054] 圖3表示二乙炔單體分子的空間充滿模型；
[0055] 圖4示意說明溶度圖，其中畫出多個溶劑和溶劑混合物的溶度點；
[0056] 圖5表示另一個溶度圖，其中根據(jù)本發(fā)明確定了多個溶度區(qū)；
[0057] 圖6表示另一個溶度圖，其中根據(jù)本發(fā)明確定了另外的溶度區(qū)；
[0058] 圖7顯示了另外一個溶度圖，其中根據(jù)本發(fā)明確定了另外的溶解度區(qū)；
[0059] 圖8顯示了另一個溶度圖，其中限定了本發(fā)明的另外的溶度區(qū)，并顯示了對二乙 炔單體計算的溶度點；
[0060] 圖9說明了適用于實施本發(fā)明的三維溶度圖的一個實施方案，在此情形為Teas 圖；
[0061] 圖10是顯示二乙炔單體在室溫下在各種溶劑體系中的溶解度的條形圖；
[0062] 圖11是兩種晶態(tài)二乙炔單體的照片，左邊的是一種已知的二乙炔單體，右邊的是 本發(fā)明的二乙炔單體；
[0063] 圖12顯示了暴露在某個環(huán)境溫度下的一些二乙炔單體的累積的顏色變化響應(yīng)；
[0064] 圖13顯示了暴露在另一環(huán)境溫度下的圖12中的二乙炔單體的累積的顏色變化響 應(yīng)；
[0065]圖14顯示了暴露在第三環(huán)境溫度下的圖12中的二乙炔單體的累積的顏色變化響 應(yīng)；
[0066]圖15是顯示第一種晶態(tài)二乙炔單體鑒定結(jié)果的X射線衍射圖；
[0067]圖16是顯示另外一些晶態(tài)二乙炔單體的鑒定結(jié)果的一組X射線衍射圖；
[0068]圖17是兩個X射線衍射圖，顯示根據(jù)本發(fā)明從二乙炔溶液中沉淀的兩種晶態(tài)二乙 炔單體的鑒定結(jié)果；
[0069]圖18是對于第一種二乙炔單體由X射線衍射數(shù)據(jù)推演的晶體結(jié)構(gòu)模型的透視 圖；
[0070]圖19是對于第二種二乙炔單體由X射線衍射數(shù)據(jù)推演的晶體結(jié)構(gòu)模型的透視 圖；
[0071] 圖20示意表示涉及二乙炔單體晶體的晶軸的取向。
[0072] 依據(jù)本發(fā)明的內(nèi)容，實施本發(fā)明的其它實例對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將是或者 會變得顯而易見。
[0073]發(fā)明詳述
[0074] 本發(fā)明特別提供了含有二乙炔化合物（本文中也稱作"二乙炔"）或由其組成的晶 態(tài)的二乙炔化合物（本文中有時稱作"單體"）和二乙炔組合物，它們具有新的反應(yīng)活性，或 提供更多的反應(yīng)活性選擇。一般，本發(fā)明提供的二乙炔材料可以通過已知的二乙炔化合物 經(jīng)物理加工或物理改性制備，不發(fā)生起始物的化學(xué)變化或改性，或改變起始物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
[0075] 為便于物理加工和反應(yīng)活性調(diào)節(jié)，本發(fā)明還提供了用于二乙炔單體的新溶劑和溶 劑體系，包括一種或多種二乙炔單體在其中有良好的室溫溶解度的溶劑。本發(fā)明包括溶在 這些新溶劑中的二乙炔單體的溶液。
[0076] 本發(fā)明還提供關(guān)于二乙炔單體在這類新溶劑中的溶解度的定量信息。本發(fā)明的其 它方面提供了能夠由這些新的二乙炔單體溶液衍生得到的新的二乙炔單體晶體及晶體結(jié) 構(gòu)信息。
[0077] 本發(fā)明包括制備溶劑體系的方法，重結(jié)晶方法，確定有用的晶體結(jié)構(gòu)信息的方法， 以及二乙炔指示劑溶液和分子模擬方法。
[0078] 本發(fā)明包括從本文所述的二乙炔化合物溶液中結(jié)晶的或用本文所述的方法制備 的二乙炔化合物。本發(fā)明還包括制造環(huán)境條件指示劑的方法，包括將二乙炔化合物溶液施 加在基質(zhì)上。
[0079] 已經(jīng)一般地提出很多溶劑可用于溶解二乙炔化合物。但是，關(guān)于指定的二乙炔化 合物在特定溶劑中的具體的溶解度只有很少的數(shù)據(jù)。雖然一些二乙炔化合物在所提議的溶 劑中會有一定的溶解度，但溶解度可能相當(dāng)?shù)停∮谶m合進(jìn)一步加工的數(shù)值。很多二乙炔化 合物在室溫下的溶解度已知很低，但可在高溫下加工。例如，一些二乙炔單體在90-100°C的 溫度下從熱的冰乙酸中重結(jié)晶。
[0080] 用于監(jiān)測熱不穩(wěn)定的易腐品的二乙炔化合物的制備和儲存通常費用昂貴。可用于 多種用途（包括新鮮度指示劑）的室溫活性二乙炔化合物，其儲存費用昂貴，有時需要低溫 冷凍。這些及其它因素使得難以進(jìn)行大規(guī)模篩選試驗以發(fā)現(xiàn)二乙炔化合物的可能有用的新 的溶解度性質(zhì)。
[0081] 因此，本發(fā)明提供了一種尋找具有適用的二乙炔溶解度的有希望的溶劑的方法， 它能夠減少或避免對溶劑的大規(guī)模篩選。在一些實施方案中，此方法能提供特定