一種炔基取代吡咯類化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種取代吡咯類化合物的合成方法，更特別地涉及一種炔基取代吡咯 類化合物的合成方法，屬于醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來，構(gòu)建功能性的吡咯類化合物已經(jīng)吸引了眾多科研工作者的興趣，這是由 于吡咯類化合物在藥物合成、材料設(shè)計(jì)等領(lǐng)域具有優(yōu)異的應(yīng)用潛力。采用炔基修飾吡咯的 方式可以改善化合物的剛性、電學(xué)性質(zhì)等，這使得炔基吡咯類化合物的研究意義凸顯。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)報(bào)道了直接的C-H炔基化反應(yīng)方法，作為例舉如下所示：
[0004] Teresa de Haro 等（"Gold-Catalyzed Ethynylation of Arenes"，J. Am. Chem. Soc.，2010, 132, 1512-1513)報(bào)道了一種芳烴與缺電子炔烴進(jìn)行直接C-H偶聯(lián)反應(yīng)的方法， 其反應(yīng)式如下：
[0005]
[0006] Jonathan P. Brand 等（"Direct Alkynylation of Indole and Pyrrole Heterocycles"，Angew. Chem. Int. Ed, 2009, 48, 9346-9349)報(bào)道了一種吲噪或吡略雜環(huán)化 合物的直接炔基化反應(yīng)方法，表現(xiàn)出了多種官能團(tuán)的耐受性，其反應(yīng)式如下：
[0007]
[0008] 如上所述，雖然現(xiàn)有技術(shù)中公開了多種炔基取代化合物的合成方法，但炔基取代 吡咯類化合物的合成方法仍報(bào)道很少，且具有一定的挑戰(zhàn)性，并且現(xiàn)有技術(shù)中這些合成方 法的收率又不盡如人意。
[0009] 有鑒于此，本發(fā)明旨在通過對金屬催化化學(xué)的大量實(shí)驗(yàn)研究，契合當(dāng)今復(fù)合催化 的研究熱點(diǎn)，而提供一種炔基取代吡咯類化合物的合成方法，通過試劑的選擇和特定組合 而大大改善了反應(yīng)收率，且降低了生產(chǎn)能耗，能夠充分滿足化學(xué)醫(yī)藥等領(lǐng)域的應(yīng)用需求，使 得該方法極具市場潛力。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 為了克服上述所指出的諸多缺陷和尋求炔基取代吡咯類化合物的合成方法，本發(fā) 明人進(jìn)行了深入的研究和探索，在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動后，從而完成了本發(fā)明。
[0011] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種下式（III)所示炔基取代吡咯類化 合物的合成方法，所述方法包括：在氮?dú)夥諊?，向有機(jī)溶劑中依次加入下式（I)化合物、 下式（II)化合物、催化劑、有機(jī)配體、堿和促進(jìn)劑，在50-70°C下攪拌反應(yīng)4-8小時(shí)，經(jīng)后處 理而得到所述式（III)化合物
[0012]
[0013] 其中，R1選自C ^C6烷基或苯基；
[0014] R2選自H、C fC6烷基或鹵素；
[0015] R3選自C fC6烷基或芐基；
[0016] R4選自H、C「C6烷基、氰基或鹵素；
[0017] X為鹵素。
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含義是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔 丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0019] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素為氟、氯、溴、碘原子。
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為dppePdCl2(l，2-雙二苯基膦 乙烷氯化鈀）、Pd (PhCN)2Cl2 (二（氰基苯）二氯化鈀）、乙酰丙酮鈀（PcKacac)2)、 (八-七3?11〇8)2?(1〇1 2(二叔丁基-(4-二甲氨基苯基）膦二氯化鈀）或？(1〇12((3〇(1)(1，5-環(huán)辛 二稀氯化鈀）中的任意一種，最優(yōu)選為（A_taPhos) 2PdCl2。
[0021] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)配體為下式L1-L3中的任意一種，
[0022]
[0023] 最優(yōu)選為Ll。
[0024] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為NaOH、碳酸鈉、乙酸鈉、乙酸鉀、二乙醇胺、 二乙醇胺、二異丙醇胺、叔丁醇鈉、1，4-二氣雜二環(huán)[2. 2. 2]辛燒（DABCO)或N, N-二異丙基 乙胺（DIPEA)中的任意一種，最優(yōu)選為DIPEA。
[0025] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述促進(jìn)劑為CuOTf (三氟甲磺酸亞銅）、 Cu(0Tf)2(三氟甲磺酸銅）、氯化銅、溴化銅、氯化亞銅或碘化亞銅中的任意一種，最優(yōu)選為 CuOTf (三氟甲磺酸亞銅）。
[0026] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為氯苯類化合物與聚乙二醇 200 (PEG-200)的混合物；其中，所述氯苯類化合物為氯苯、1，2-二氯苯或?qū)Χ缺街械娜?意一種。
[0027] 所述有機(jī)溶劑最優(yōu)選為1，2-二氯苯與聚乙二醇200 (PEG-200)的等體積混合物。
[0028] 其中，所述有機(jī)溶劑的用量并沒有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實(shí)際情況 進(jìn)行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應(yīng)進(jìn)行和后處理即可，在此不再進(jìn)行詳 細(xì)描述。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為 1:1. 5-2. 2,例如 1:1. 5、1:1· 8、1:2· 1 或 1:2. 2。
[0030] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（II)化合物與催化劑的摩爾比為 1:0. 05-0. 08,例如可為 1:0. 05、1:0. 06、1:0. 07 或 1:0. 08。
[0031] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（II)化合物與有機(jī)配體的摩爾比為 1:0. 1-0. 15,例如可為 1:0. 1、1:0. 12、1:0. 14 或 1:0. 15。
[0032] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（II)化合物與堿的摩爾比為1:2-3,例如可 為 1:2、1:2·5 或 1:3。
[0033] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（II)化合物與促進(jìn)劑的摩爾比為 1:0. 1-0. 2,例如可為 1:0. 1、1:0. 15 或 1:0. 2。
[0034] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理可具體如下：反應(yīng)結(jié)束后，將反 應(yīng)體系自然冷卻至室溫，然后過濾，將濾液PH值調(diào)節(jié)至6-6. 5,然后用飽和食鹽水充分洗 滌，再用二氯甲烷充分萃取2-3次，合并有機(jī)相，減壓濃縮，殘留物過硅膠快速柱色譜分離， 以等體積的乙酸乙酯與丙酮的混合物作為洗脫液，從而得到所述式（III)化合物。
[0035] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種炔基取代吡咯類化合物的合成方法，所述方法通過 催化劑、有機(jī)配體、堿、促進(jìn)劑和有機(jī)溶劑的綜合選擇與協(xié)同，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn) 物，為該類化合物的合成提供了全新方法，在有機(jī)合成尤其是醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域具 有良好的應(yīng)用前景和工業(yè)化生產(chǎn)潛力。
【具體實(shí)施方式】
[0036] 下面通過具體的實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但這些例舉性實(shí)施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
[0037] 實(shí)施例1
[0038]
[0039] 室溫下和氮?dú)夥諊拢蛴袡C(jī)溶劑（為1，2-二氯苯與PEG-200的等體積混 合物）中，加入IOOmmol上式（I)化合物、150mmol上式（II)化合物、5mmol催化劑 (A-taPhos) 2PdCl2、IOmmol 有機(jī)配體 LI、200mmol 堿 DIPEA 和 IOmmol 促進(jìn)劑 CuOTf，然后升 溫至50°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)8小時(shí)；
[0040] 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，然后過濾，將濾液pH值調(diào)節(jié)至6-6. 5， 然后用飽和食鹽水充分洗滌，再用二氯甲烷充分萃取2-3次，合并有機(jī)相，減壓濃縮，殘留 物過硅膠快速柱色譜分離，以等體積的乙酸乙酯與丙酮的混合物作為洗脫液，從而得到上 式（ΠΙ)化合物（其中Et為乙基、Ph為苯基），產(chǎn)率為97. 6%。
[0041] 1H NMR(CDC13, 400MHz) : δ I. 22(t, J = 7. 2Hz, 3H), 4. 23 (q, J = 7. 2Hz,2H),6. 87-6. 92 (m, 2H), 7. 09-7. 16 (m, 3H), 7. 21-7. 31 (m, 11H), 7. 33-7. 36 (m, 2H), 7. 44 (dd, J = 7. 2Hz, I. 2Hz, 2H)。
[0042] 實(shí)施例2
[0043]
[0044] 室溫下和氮?dú)夥諊?，向有機(jī)溶劑（為1，2-二氯苯與PEG-200的等體積混 合物）中，加入IOOmmol上式⑴化合物、180mmol上式（II)化合物、7mmol催化劑 (A-taPhos) 2PdCl2、12mmol 有機(jī)配體 Ll、250mmol 堿 DIPEA 和 15mmol 促進(jìn)劑 CuOTf，然后升 溫至60°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)6小時(shí)；
[0045] 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，然后過濾，將濾液pH值調(diào)節(jié)至6-6. 5， 然后用飽和食鹽水充分洗滌，再用二氯甲烷充分萃取2-3次，合并有機(jī)相，減壓濃縮，殘留 物過硅膠快速柱色譜分離，以等體積的乙酸乙酯與丙酮的混合物作為洗脫液，從而得到上 式（III)化合物（其中Bn為芐基），產(chǎn)率為97. 8%。
[0046] 1H NMR(O)Cl3, 400MHz) : δ 1. 88 (s，3H)，2. 31 (s，3H)，5. 38-5. 47 (m，2H)，7. 08-7. 14 (m，2H)，7· 19-7. 24 (m，8H)，7· 26-7. 27 (m，1H)，7· 29-7. 36 (m，6H)，7· 53-7. 55 (m，2H)。
[0047] 實(shí)施例3
[0048]
[0049] 室溫下和氮?dú)夥諊拢蛴袡C(jī)溶劑（為1，2-二氯苯與PEG-200的等體積混 合物）中，加入IOOmmol上式⑴化合物、220mmol上式（II)化合物、8mmol催化劑 (A-taPhos) 2PdCl2、15mmol 有機(jī)配體 Ll、300mmol 堿 DIPEA 和 20mmol 促進(jìn)劑 CuOTf，然后升 溫至70°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)4小時(shí)；
[0050] 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，然后過濾，將濾液pH值調(diào)節(jié)至6-6. 5， 然后用飽和食鹽水充分洗滌，再用二氯甲烷充分萃取2-3次，合并有機(jī)相，減壓濃縮，殘留 物過硅膠快速柱色譜分離，以等體積的乙酸乙酯與丙酮的混合物作為洗脫液，從而得到上 式（III)化合物（其中Bn為芐基），產(chǎn)率為97. 5%。
[0051] 1H NMR (CDCl3