專(zhuān)利名稱(chēng)：具有mGluR5拮抗活性的乙炔衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的乙炔衍生物、它們的制備、它們作為藥物的用途和含有它們的藥物組合物。
更具體而言，本發(fā)明提供游離堿或酸加成鹽形式的式I化合物， 其中m為0或1，n為0或1，且A為羥基，X為氫，且Y為氫，或A與X或與Y形成單鍵；R0為氫、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、鹵素、氰基、硝基、-COOR1，其中R1為(C1-4)烷基或-COR2，其中R2為氫或(C1-4)烷基，且R為-COR3、-COOR3、-CONR4R5或-SO2R6，其中R3為(C1-4)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或任選取代的苯基、2-吡啶基或2-噻吩基，R4和R5獨(dú)立地為氫或(C1-4)烷基，且R6為(C1-4)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或任選取代的苯基，R′為氫或(C1-4)烷基，且R″為氫或(C1-4)烷基，或R′和R″一起形成基團(tuán)-CH2-(CH2)p-，其中p為0、1或2，在這種情況下n和p之一不為0，
條件是當(dāng)m為1，n為0，A為羥基，X和Y均為氫，R為COOEt且R′和R″一起形成基團(tuán)-(CH2)2-時(shí)，R0不為氫、三氟甲基和甲氧基。
考慮到式I化合物及其鹽中存在不對(duì)稱(chēng)碳原子，因此這些化合物可以以光學(xué)活性形式或以光學(xué)異構(gòu)體的混合物形式，例如以外消旋混合物形式存在。所有光學(xué)異構(gòu)體和它們的混合物、包括外消旋混合物都是本發(fā)明的組成部分。
另一方面，本發(fā)明提供制備式I化合物及其鹽的方法，該方法包括如下步驟a)為制備其中A為羥基的式I化合物，使式II化合物， 其中m、n、R、R′和R″如上所定義，與式III化合物反應(yīng)， 其中R0如上所定義，或b)為制備其中A與X或與Y形成單鍵的式I化合物，將其中A為羥基的式I化合物脫水，并以游離堿或酸加成鹽形式回收所得的式I化合物。
步驟a)的反應(yīng)可按常規(guī)方法進(jìn)行，例如如實(shí)施例1(步驟e)、2(步驟d)、5(步驟b)和8所述。
步驟b)的脫水得到其中A與X形成單鍵的式I化合物與其中A與Y形成單鍵的式I化合物的混合物，隨后將它們按照常規(guī)方法分離，例如如如此獲得的式I化合物按照常規(guī)方法可轉(zhuǎn)化為另一種式I化合物，例如如實(shí)施例1(步驟f和g)、4和7所述。
后處理根據(jù)上述方法獲得的反應(yīng)混合物和純化如此獲得的化合物可按照已知程序進(jìn)行。
可以以已知方式由游離堿制備酸加成鹽，反之亦然。
光學(xué)純形式的式I化合物可根據(jù)熟知程序由相應(yīng)的外消旋物獲得?；蛘?，可使用光學(xué)純起始原料。
式II和III的起始原料是已知的或可使用常規(guī)程序由已知化合物獲得。
按照上述方法獲得的式I化合物可以按常規(guī)方式轉(zhuǎn)化為其它式I化合物。
所得酸加成鹽可以以本身已知的方式轉(zhuǎn)化為其它酸加成鹽或轉(zhuǎn)化為游離堿。
式I化合物，包括它們的酸加成鹽，還可以以水合物的形式獲得或可包含用于結(jié)晶的溶劑。
式I化合物及其藥學(xué)可接受的酸加成鹽在下文稱(chēng)作“本發(fā)明的活性劑”，顯示有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)，因此可用作藥物。
本發(fā)明的活性劑尤其對(duì)人的促代謝型谷氨酸受體(mGluR)顯示顯著且選擇性的調(diào)節(jié)作用，尤其是拮抗作用。這可以于體外例如在重組人促代謝型谷氨酸受體、尤其是其PLC-偶聯(lián)的亞型如mGluR5中使用不同的方法確定，如例如根據(jù)L.P.Daggett等人，Neuropharm.34卷，871-886頁(yè)(1995)、P.J.Flor等人，J.Neurochem.67卷，58-63頁(yè)(1996)所述的對(duì)激動(dòng)劑誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高的抑制作用的測(cè)定法，或者如T.Knoepfel等人，Eur.J.Pharmacol.，288卷，389-392頁(yè)(1994)、L.P.Daggett等人，Neuropharm.，67卷，58-63頁(yè)(1996)和其中所引用參考文獻(xiàn)所述、通過(guò)確定激動(dòng)劑誘導(dǎo)的肌醇磷酸周轉(zhuǎn)的升高被抑制的程度進(jìn)行。人mGluR亞型的分離和表達(dá)在美國(guó)專(zhuān)利5,521,297中述及。在表達(dá)hmGluR5a的重組細(xì)胞中測(cè)定的本發(fā)明選定的活性劑抑制使君子酸誘導(dǎo)的肌醇磷酸周轉(zhuǎn)的IC50值顯示為約1nM至約50μM。
本發(fā)明的活性劑因此可用于治療與谷氨酸能信號(hào)傳輸不規(guī)律相關(guān)的病癥和全部或部分由mGluR5介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)病癥。
與谷氨酸能信號(hào)傳輸不規(guī)律相關(guān)的病癥有例如癲癇癥、腦缺血，尤其是急性缺血、眼睛的缺血性疾病、肌肉痙攣如局部或全身痙攣，尤其是驚厥或疼痛。
全部或部分由mGluR5介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)病癥有例如神經(jīng)系統(tǒng)的急性、創(chuàng)傷性或慢性變性過(guò)程，如帕金森氏病、老年性癡呆、阿爾茨海默氏病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化和多發(fā)性硬化、精神病如精神分裂癥和焦慮、抑郁、疼痛、瘙癢和藥物濫用，例如酒精或煙堿濫用和可卡因使用病癥。
本發(fā)明的活性劑治療上述病癥的效用可在一系列包括下述試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)中得到證實(shí)本發(fā)明的活性劑對(duì)焦慮的活性可在標(biāo)準(zhǔn)模型如壓力誘導(dǎo)的高熱小鼠中得到證實(shí)[參見(jiàn)A.Lecci等人，Psychopharmacol.101，255-261]。在約0.1至約30mg/kg的口服劑量下，本發(fā)明的活性劑可逆轉(zhuǎn)壓力誘導(dǎo)的高熱。
在約4至約50mg/kg的口服劑量下，本發(fā)明的活性劑對(duì)弗氏完全佐劑(FCA)誘導(dǎo)的高熱顯示逆轉(zhuǎn)作用[參見(jiàn)J.Donnerer等人，Neuroscience49，693-698(1992)和C.J.Woolf，Neuroscience62，327-331(1994)]。
對(duì)于所有上述適應(yīng)癥，適當(dāng)?shù)膭┝慨?dāng)然將根據(jù)例如所采用的化合物、宿主、施用方式和被治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性而變化。然而，一般而言，在動(dòng)物中的滿(mǎn)意結(jié)果在約0.5至約100mg/kg動(dòng)物體重的日劑量下獲得。在較大的哺乳動(dòng)物、例如人類(lèi)中，指示日劑量為約5至1500mg，優(yōu)選約10至約1000mg的所述化合物，該化合物方便地以每天至多4次的分劑量形式或以緩釋形式施用。
根據(jù)前述，本發(fā)明還提供例如在治療與谷氨酸能信號(hào)傳輸不規(guī)律相關(guān)的病癥和全部或部分由mGluR5介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)病癥中用作藥物的本發(fā)明的活性劑。
本發(fā)明還提供本發(fā)明的活性劑在治療與谷氨酸能信號(hào)傳輸不規(guī)律相關(guān)的病癥和全部或部分由mGluR5介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)病癥中的用途。
此外，本發(fā)明提供本發(fā)明的活性劑在制備設(shè)計(jì)用以治療與谷氨酸能信號(hào)傳輸不規(guī)律相關(guān)的病癥和全部或部分由mGluR5介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)病癥的藥物組合物中的用途。
在另一方面，本發(fā)明涉及治療全部或部分由mGluR5介導(dǎo)的病癥的方法，該方法包括向需要這種治療的溫血生物施用治療有效量的本發(fā)明的活性劑。
另外，本發(fā)明涉及包含本發(fā)明的活性劑和至少一種藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。
本發(fā)明的藥物組合物是經(jīng)腸如經(jīng)鼻、經(jīng)直腸或口服，或者經(jīng)腸胃外如肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)施用于溫血?jiǎng)游?人和動(dòng)物)的組合物，該組合物僅包含有效劑量的藥理學(xué)活性成分或還包含顯著量的藥學(xué)可接受的載體。活性成分的劑量取決于溫血?jiǎng)游锏姆N類(lèi)、體重、年齡和個(gè)體條件、個(gè)體藥物代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)、待治療疾病和施用方式。
藥物組合物包含約1％至約95％、優(yōu)選約20％至約90％的活性成分。本發(fā)明的藥物組合物可例如為單位劑量形式，如為安瓿劑、小瓶劑、栓劑、糖衣丸、片劑或膠囊劑的形式。
本發(fā)明的活性劑或者可例如以乳膏劑、凝膠劑等形式局部施用或通過(guò)吸入例如以干粉形式施用。
包含本發(fā)明活性劑的組合物的實(shí)例包括例如本發(fā)明活性劑的固體分散體、例如含有增溶劑的水溶液、微乳劑和混懸劑。利用適宜的緩沖劑可將組合物緩沖至例如pH 3.5至9.5。
本發(fā)明的藥物組合物以本身已知的方式制備，例如通過(guò)常規(guī)的溶解、凍干、混合、制粒或成型方法制備。
本發(fā)明的活性劑可單獨(dú)施用或與其它有效治療上述病癥的藥物活性劑聯(lián)合施用。
對(duì)于疼痛適應(yīng)癥，本發(fā)明的活性劑可與鎮(zhèn)痛劑(阿片制劑)或與非甾類(lèi)抗炎藥(NSAID)如洛芬昔布(Vioxx)、塞來(lái)昔布(Celebrex)或Lumiracoxib(Prexige)聯(lián)合使用。
對(duì)于煙堿使用病癥適應(yīng)癥，本發(fā)明的活性劑可與安非他酮(Zyban)聯(lián)合使用。
本發(fā)明的優(yōu)選活性劑包括游離堿或藥學(xué)可接受的酸加成鹽形式的(-)-(3aR，4S，7aR)-4-羥基-4-間甲苯基乙炔基-八氫-引哚-1-甲酸甲酯。
所述化合物可抑制表達(dá)hmGlu5的細(xì)胞中的使君子酸誘導(dǎo)的肌醇磷酸周轉(zhuǎn)，IC50濃度為30nM。使用相同的化合物，口服0.1mg/kg使壓力誘導(dǎo)的高熱由0.92±0.09℃降至0.56±0.06℃，口服1mg/kg使之降至0.42±0.06℃，口服10mg/kg使之降至0.18±0.05℃(在每種情況下p＜0.001)。
下列非限制性實(shí)施例闡述本發(fā)明。
實(shí)施例1(-)-(3aR，4S，7aR)-4-羥基-4-間甲苯基乙炔基-八氫-吲哚-1-甲酸甲酯a)將1L四氫呋喃中的1，5，6，7-四氫-吲哚-4-酮(38.4g，28.1mmol)、二碳酸二叔丁酯(66g；302mmol)和叔丁醇鉀(6g；62.5mmol)在回流下加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物于室溫下冷卻后，將其傾倒于鹽水(1L)上，并用叔丁基甲基醚(4×500mL)萃取。將合并的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥、過(guò)濾并真空蒸發(fā)。分離51g黃色油并通過(guò)柱層析在硅膠(600g；洗脫劑己烷/乙酸乙酯8∶2v/v)上純化。分離得到30.5g(92％)1，5，6，7-四氫-吲哚-4-酮-1-甲酸叔丁酯，為白色晶體，m.p.84-86℃。
b)將1L甲醇中的1，5，6，7-四氫-吲哚-4-酮-1-甲酸叔丁酯(60g；255mmol)和15g 5％披鉑碳(分三份，每份5g；24小時(shí)，48小時(shí)，72小時(shí))于室溫、攪拌下氫化92小時(shí)。過(guò)濾該混合物并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余棕色油通過(guò)在硅膠上層析純化，得到(3aRS，4SR，7aRS)-4-羥基-八氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯，為黃色油(41.3g；產(chǎn)率＝67％)。
c)在攪拌下，向冷卻至-60℃的草酰氯(1.54mL；17.6mmol)的THF(320mL)溶液中滴加DMSO(2.28mL；32mmol)的THF(32mL)溶液。5分鐘后，加入(3aRS，4SR，7aRS)-4-羥基-八氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3.96g；16.4mmol)的THF(64mL)溶液，并將該反應(yīng)混合物在-60℃下攪拌100分鐘。加入三乙胺(11.2mL；80mmol)，移走冷卻浴，并將反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌60分鐘。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(1L)稀釋并用飽和NaHCO3(150mL)洗滌。將水相用乙酸乙酯(300mL)萃取。將合并的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥、過(guò)濾并真空蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)柱層析在硅膠(150g)上純化，收集含有所需化合物的級(jí)分并真空蒸發(fā)，得到(3aRS，7aRS)-4-氧代-八氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(2.51g；產(chǎn)率＝65％)。
d1)將4g(3aRS，7aRS)-4-氧代-八氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯溶解于200mL己烷-乙醇80∶20(v/v)中。將該溶液經(jīng)由泵注射至5cm×50cm Chiralpak AD柱(Daicel Chemical Industries)上。層析于室溫下以100mL/min的流速進(jìn)行，并于210nm處進(jìn)行UV檢測(cè)。流動(dòng)相由己烷-乙醇80∶20(v/v)混合物組成。在所應(yīng)用的層析條件下，自11至18分鐘收集的第一級(jí)分分離得到(+)-對(duì)映體，自20至40分鐘收集的第二級(jí)分分離得到(-)-對(duì)映體。在6次注射總計(jì)27g外消旋物后，將含有相應(yīng)對(duì)映體的級(jí)分合并，得到12.55g(+)-對(duì)映體和12.23g(-)-對(duì)映體，對(duì)映體純度分別為99％和99.9％。在分析型Chiralpak AD柱(0.4×25cm)上測(cè)定對(duì)映體純度；流動(dòng)相，己烷-乙醇90∶10(v/v)。(-)-(3aR，7aR)-4-氧代-八氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯([α]D＝-111.6)；(+)-(3aS，7aS)-4-氧代-八氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯([α]D＝+105.2)。
d2a)或者，(-)-(3aR，7aR)-4-氧代-八氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯可通過(guò)下列程序獲得向50mL TBME中的11.76g(47.16mmol)(3aRS，4SR，7aRS)-4-羥基-八氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯和30g(34.8mmol)乙酸乙烯酯中，加入得自南極洲假絲酵母(Candida Antarctica)(Novozyme 435)的0.5g固定化脂肪酶，并將該混合物于室溫下攪拌24小時(shí)。將該混合物過(guò)濾后，除去溶劑，并將所得油狀殘余物通過(guò)閃蒸層析純化。分離得到乙酸酯(3aS，4R，7aS)-4-乙酰氧基-八氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯，產(chǎn)率為47％，光學(xué)純度＞99％(GC，[α]D20＝+54.6°c＝1，MeOH)。獲得回收的醇(3aR，4S，7aR)-4-羥基-八氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯，產(chǎn)率為51％，＞95％e.e.(GC，[α]D20＝-41.3°c＝1，MeOH)。通過(guò)MPLC進(jìn)一步純化得到純度為99.5％且99.5％e.e.的醇。
d2b)將醇(3aR，4S，7aR)-4-羥基-八氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯按實(shí)施例1c)所述氧化為酮，得到(-)-(3aR，7aR)-4-氧代-八氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯。
e)向冷卻至-20℃的1-乙炔基-3-甲基-苯(3.248g；28mmol)的THF(168mL)溶液中加入丁基鋰溶液(17.5mL；28mmol；1.6M的己烷溶液)。將該反應(yīng)混合物于-20℃下攪拌2小時(shí)，然后加入(-)-4-氧代-八氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3.346g；14mmol)的THF(70mL)溶液，并將該反應(yīng)混合物于0-5℃下進(jìn)一步攪拌。2小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(900mL)稀釋并用飽和NaHCO3(2×90mL)洗滌。將水相用乙酸乙酯(400mL)萃取。將合并的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥、過(guò)濾并真空蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)柱層析在硅膠(300g)上純化，收集含有所需化合物的級(jí)分并真空蒸發(fā)，得到(-)-(3aR，4S，7aR)-4-羥基-4-間甲苯基乙炔基-八氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(4.27g；產(chǎn)率＝85％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-D6)δ7.3-7.1(m，4H)，5.5(d，J＝5Hz，1H)，3.85-3.65(m，1H)，3.35-3.25(m，1H)，3.25-3.1(m，1H)，2.6-2.45(m，1H)，2.28(s，3H)，1.9-1.4(m，7H)，1.36(s，9H)，1.13-0.98(m，1H)。
f)將(-)-(3aR，4S，7aR)-4-羥基-4-間甲苯基乙炔基-八氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(4.27g；12mmol)溶解于1M的HCl乙酸乙酯溶液(240mL)中，并于室溫下攪拌6小時(shí)。水解完畢(TLC)后，真空蒸發(fā)溶劑，得到(-)-(3aR，4S，7aR)-4-羥基-4-間甲苯基乙炔基-八氫-吲哚鹽酸鹽(3.39g；產(chǎn)率＝93％)。m.p.＝181-183℃。
g)將(-)-(3aR，4S，7aR)-4-羥基-4-間甲苯基乙炔基-八氫-吲哚鹽酸鹽(3.38g；11.6mmol)混懸于CH2Cl2(174mL)中，加入三乙胺(3.6mL；25.52mmol)，并將該混合物冷卻至5℃。滴加氯甲酸甲酯(1.2mL；15.08mmol)。添加完畢后，移走冷卻浴，并將溶液攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用CH2Cl2(250mL)稀釋并用鹽水(1×50mL)洗滌。將水相用CH2Cl2(50mL)萃取，將合并的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥、過(guò)濾并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過(guò)柱層析在硅膠(240g)上純化，洗脫劑為甲苯/丙酮9∶1v/v。收集含有所需化合物的級(jí)分并真空蒸發(fā)，得到3.39g(-)-(3aR，4S，7aR)-4-羥基-4-間甲苯基乙炔基-八氫-吲哚-1-甲酸甲酯(產(chǎn)率＝90％)。m.p.＝110-112℃。D＝-20.6(c＝1，甲醇)。
按照相同的程序，獲得下列化合物實(shí)施例1a(-)-(3aR，4S，7aR)-4-羥基-4-間甲苯基乙炔基-八氫-吲哚-1-甲酸乙酯m.p.＝118-121℃。
實(shí)施例1b(-)-(3aR，4S，7aR)-呋喃-2-基-(4-羥基-4-間甲苯基乙炔基-八氫-吲哚-1-基)-甲酮m.p.＝195.5-196.5℃。
實(shí)施例1c(±)-(3aRS，4SR，7aRS)-4-(3-氯苯基乙炔基)-4-羥基-八氫-吲哚-1-甲酸乙酯1H NMR(400MHz；CDCl3)1.27(t，3H)，1.60-1.80(m，4H)，1.88-2.11(m，5H)，2.27(m，1H)，3.38(m，1H)，3.54(m，1H)，4.10(m，2H)，7.22-7.31(m，3H)，7.40(m，1H)。
實(shí)施例1d(±)-(3aRS，4SR，7aRS)-4-(3-氟-苯基乙炔基)-4-羥基-八氫-吲哚-1-甲酸乙酯HPLC-MS354(M+Na)。
實(shí)施例1e(3aRS，4SR，7aRS)-4-羥基-4-苯基乙炔基-八氫-吲哚-1-甲酸(S)(四氫呋喃-3-基)酯ES-MS(+)356(M+1)。
實(shí)施例1f(3aRS，4SR，7aRS)-4-羥基-4-苯基乙炔基-八氫-吲哚-1-甲酸(R)(四氫呋喃-3-基)酯ES-MS(+)356(M+1)。
實(shí)施例1g(3aRS，4SR，7aRS)-4-羥基-4-(3-氯苯基乙炔基)-八氫-吲哚-1-甲酸(S)(四氫呋喃-3-基)酯1H NMR(400MHz；CHCl3)7.39(s，1H)，7.25(m，3H)，5.27(m，1H)，4.10-3.85(m，5H)，3.55(m，1H)，3.4(m，1H)，2.7(m，1H)，2.3(s，1H)，2.2-1.9(m，6H)，1.8-1.6(m，3H)，1.07(m，1H)。
實(shí)施例1h(±)-(3aRS，4SR，7aRS)-4-羥基-4-間甲苯基乙炔基-八氫-吲哚-1-甲酸乙酯ES-MS(+)328.2[M+1]，m.p.＝123-124℃。
實(shí)施例1i(±)-(3aRS，4SR，7aRS)-4-(4-氟-苯基乙炔基)-4-羥基-八氫-吲哚-1-甲酸乙酯ES-MS(+)332.2，m.p.＝115-116℃。
實(shí)施例1j(±)-(3aRS，4SR，7aRS)-4-(3-氯苯基乙炔基)-4-羥基-1-甲磺?；?八氫-吲哚NMR(CDCl3)7.41(s，1H)，7.30(m，3H)，3.93(m，1H)，3.57(m，1H)，3.35(m，1H)，2.85(s，3H)，2.69(m，1H)，2.35(bs，1H)，2.14(m，1H)，2.0(m，1H)，1.90(m，1H)，1.82-1.65(m，4H)，1.35(m，1H)。HPLC1個(gè)峰，99％。
實(shí)施例2(±)-(3aRS，7aRS)-4-苯基乙炔基-2，3，3a，6，7，7a-六氫-吲哚-1-甲酸乙酯和(±)-(RS)-4-苯基乙炔基-2，3，5，6，7，7a-六氫-吲哚-1-甲酸乙酯將4-羥基-4-苯基乙炔基-八氫-吲哚-1-甲酸乙酯(1.0g，3.19mmol)、三乙胺(2.2mL，16mmol)和磷酰氯(0.877mL，10mmol)的溶液加熱至40℃達(dá)4小時(shí)。將該深色混合物冷卻至0℃并用1M氫氧化鈉(5mL)處理，然后用10％檸檬酸水溶液酸化。將該混合物用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌有機(jī)萃取液，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用己烷和乙醚(4∶1v/v)在硅膠上層析。從含產(chǎn)物的第一級(jí)分得到(±)-(RS)-4-苯基乙炔基-2，3，5，6，7，7a-六氫-吲哚-1-甲酸乙酯(10mg，1％)，為黃色油。1H-NMR(400MHz；CDCl3)7.44(m，2H)，7.32(m，3H)，4.24-3.97(m，3H)，3.8(m，1H)，3.25(m，1H)，2.93(m，1H)，2.56(m，1H)，2.28(m，2H)，1.90(m，1H)，1.60(m，2H)，1.28(t，J＝7Hz，3H)，1.14(m，1H)。ES-MS(+)296.1。收集兩種產(chǎn)物的混合物(475mg，50％)后，從含產(chǎn)物的第三級(jí)分得到(±)-(3RS，7aRS)-4-苯基乙炔基-2，3，3a，6，7，7a-六氫-吲哚-1-甲酸乙酯(64mg，7％)，為黃色油。1H-NMR(400MHz；CDCl3)7.43(m，2H)，7.31(m，3H)，6.27(m，1H)，4.15(m，2H)，4.01-3.83(m，1H)，3.46(m，2H)，2.82(m，1H)，2.37-1.82(m，5H)，1.57(m，1H)，1.27(t，J＝7Hz，3H)。
ES-MS(+)296.2。
按照相同的合成程序，可進(jìn)行下列實(shí)施例實(shí)施例2a(±)-(3RS，7aRS)-2，2，2-三氟-1-(4-苯基乙炔基-2，3，3a，6，7，7a-六氫-吲哚-1-基)-乙酮ES-MS(+)320.3(M+1)，Rf＝0.62(TLC硅膠，己烷/乙酸乙酯2∶1)。
實(shí)施例2b(±)-(RS)-4-間甲苯基乙炔基-2，3，5，6，7，7a-六氫-吲哚-1-甲酸乙酯ES-MS(+)310.2(M+1)，Rf＝0.55(TLC硅膠，己烷/乙酸乙酯2∶1)。
實(shí)施例2c(±)-(3RS，7aRS)-4-間甲苯基乙炔基-2，3，3a，6，7，7a-六氫-吲哚-1-甲酸乙酯ES-MS(+)310.2(M+1)，Rf＝0.59(TLC硅膠，己烷/乙酸乙酯2∶1)。
實(shí)施例2d(±)-(3RS，7aRS)-4-(4-氯-苯基乙炔基)-2，3，3a，6，7，7a-六氫-吲哚-1-甲酸乙酯ES-MS(+)330.2(M+1)，Rf＝0.56(TLC硅膠，己烷/乙酸乙酯2∶1)。
實(shí)施例2e(±)-(3RS，7aRS)-4-(2-氟-苯基乙炔基)-2，3，3a，6，7，7a-六氫-吲哚-1-甲酸乙酯
ES-MS(+)314.2(M+1)，Rf＝0.42(TLC硅膠，己烷/乙酸乙酯2∶1)。
實(shí)施例2f(±)-(3RS，7aRS)-4-(3-氟-苯基乙炔基)-2，3，3a，6，7，7a-六氫-吲哚-1-甲酸乙酯ES-MS(+)314.2(M+1)。
實(shí)施例2g(±)-(RS)-4-(3-氟-苯基乙炔基)-2，3，5，6，7，7a-六氫-吲哚-1-甲酸乙酯ES-MS(+)336.2(M+Na)。
實(shí)施例2h(±)-(3RS，7aRS)-4-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-2，3，3a，6，7，7a-六氫-吲哚-1-甲酸乙酯ES-MS(+)348.2(M+Na)。
實(shí)施例2i(±)-(RS)-4-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-2，3，5，6，7，7a-六氫-吲哚-1-甲酸乙酯ES-MS(+)348.2(M+Na)。
實(shí)施例3(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-羥基-4-苯基乙炔基-八氫-異吲哚-2-甲酸乙酯a)將716g乙酸(±)-(3aRS，4RS，7aRS)-2-芐基-1，3-二氧代-2，3，3a，4，7，7a-六氫-1H-異吲哚-4-基酯[CAN 153255-27-7，見(jiàn)J.Chem.Soc.Perkin Trans I(1993)，1925-1929]的3.5L四氫呋喃溶液在50℃下滴加至3.5L四氫呋喃中的300g氫化鋁鋰中。之后，將該混合物回流1小時(shí)，然后冷卻至0℃。于最高15℃下，依次加入300mL水、300mL 15％氫氧化鈉水溶液和600mL水。過(guò)濾后，獲得約550g由(±)-(3aRS，4SR，7aSR)-2-芐基-2，3，3a，4，7，7a-六氫-1H-異吲哚-4-醇組成的淺棕色結(jié)晶油。m.p.69-71℃。
b)將1020g(±)-(3aRS，4SR，7aSR)-2-芐基-2，3，3a，4，7，7a-六氫-1H-異吲哚-4-醇和560g二水合草酸溶解于18L水中，然后使用200g 10％披鈀碳催化劑在100℃、100個(gè)大氣壓下氫化16小時(shí)。過(guò)濾催化劑后，將該溶液濃縮至6L，并加入4.5L二氯甲烷。分批加入810g氫氧化鉀片，然后在不超過(guò)30℃的溫度下滴加氯甲酸乙酯。將該反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取、蒸發(fā)，得到827g(±)-(3aRS，4SR，7aSR)-4-羥基-八氫-異吲哚-2-甲酸乙酯，為淺棕色油；經(jīng)GC純化后的純度98.5％。
c)于-60℃下向300mL四氫呋喃中的6.6g草酰氯中加入7.4g二甲亞砜，然后攪拌15分鐘。于-60℃下加入50mL四氫呋喃中的10g(±)-(3aRS，4SR，7aSR)-4-羥基-八氫-異吲哚-2-甲酸乙酯，然后加入23g三乙胺，并溫?zé)嶂潦覝?。過(guò)濾混懸液，將400mL乙酸乙酯加入濾液中，并將該混合物用400mL水洗滌3次。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到9.9g(±)-(3aRS，7aSR)-4-氧代-八氫-異吲哚-2-甲酸乙酯，為粗制黃色油。ES-MS(-)210(M-1)，RP-HPLC單峰。
d)于-10℃下將10mL四氫呋喃中的2.1g(±)-(3aRS，7aSR)-4-氧代-八氫-異吲哚-2-甲酸乙酯在10分鐘內(nèi)加至20mL 1M的苯基乙炔鋰四氫呋喃溶液中。在室溫下16小時(shí)后，加入100mL飽和氯化銨水溶液，將該混合物用乙酸乙酯萃取，溶劑經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將產(chǎn)物用己烷/乙酸乙酯(2∶1)在硅膠上閃蒸層析。獲得2.2g(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-羥基-4-苯基乙炔基-八氫-異吲哚-2-甲酸乙酯，為棕色油。ES-MS(+)314(M+1)，RP-HPLC單峰。
按照相同程序，獲得下列化合物實(shí)施例3a(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-羥基-4-間甲苯基乙炔基-八氫-異吲哚-2-甲酸乙酯ES-MS(+)328(M+1)，RP-HPLC單峰。
實(shí)施例3b(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-羥基-4-對(duì)甲苯基乙炔基-八氫-異吲哚-2-甲酸乙酯
HPLC-MS單峰，350(M+Na)。
實(shí)施例3c(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-(3-氰基-苯基乙炔基)-4-羥基-八氫-異吲哚-2-甲酸乙酯HPLC-MS單峰，361(M+Na)。
實(shí)施例3d(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-羥基-4-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-八氫-異吲哚-2-甲酸乙酯ES-MS(+)344(M+1)，HPLC單峰。
實(shí)施例3e(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-(3-氟-苯基乙炔基)-4-羥基-八氫-異吲哚-2-甲酸乙酯ES-MS(+)332(M+1)，HPLC單峰。
實(shí)施例4(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-羥基-4-苯基乙炔基-八氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯a)以四步程序制備(±)-(3aRS，7aSR)-4-氧代-八氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯粗品，未經(jīng)純化從(3aSR，7aRS)-4-氧代-八氫-異吲哚-2-甲酸乙酯開(kāi)始1)在甲苯/p-TsOH中用乙二醇形成酮縮醇。2)使用KOH在MEOH中、在密閉管中于100℃下除去氨基甲酸乙酯。3)使用4N鹽酸水溶液在丙酮中于室溫下除去酮縮醇。4)使用BOC-酸酐、K2CO3在二氯甲烷中形成氨基甲酸叔丁酯。
b)按實(shí)施例3d)所述，反應(yīng)形成(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-羥基-4-苯基乙炔基-八氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯。ES-MS(+)342(M+1)，RP-HPLC單峰。
按照相同程序，獲得下列化合物實(shí)施例4a(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-羥基-4-間甲苯基乙炔基-八氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯
ES-MS(+)356(M+1)，RP-HPLC單峰。
實(shí)施例5(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-羥基-4-間甲苯基乙炔基-八氫-異吲哚-2-甲酸甲酯a)將1g(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-羥基-4-間甲苯基乙炔基-八氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯用約1N的HCl于乙酸乙酯中于室溫下處理18小時(shí)，然后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過(guò)制備型HPLC純化，獲得(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-間甲苯基乙炔基-八氫-異吲哚-4-醇。
b)將5mL二氯甲烷中的60mg(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-間甲苯基乙炔基-八氫-異吲哚-4-醇、25mg氯甲酸甲酯和250mg聚合物負(fù)載的Hünig堿于室溫下攪拌18小時(shí)，然后過(guò)濾并蒸發(fā)，之后進(jìn)行制備型HPLC純化，得到(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-羥基-4-間甲苯基乙炔基-八氫-異吲哚-2-甲酸甲酯。HPLC-MS336(M+Na)。
按照相同程序，獲得下列化合物實(shí)施例5a(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-呋喃-2-基-(4-羥基-4-間甲苯基乙炔基-八氫-異吲哚-2-基)-甲酮HPLC-MS372(M+Na)。
實(shí)施例5b(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-環(huán)丙基-(4-羥基-4-間甲苯基乙炔基-八氫-異吲哚-2-基)-甲酮HPLC-MS346(M+Na)。
實(shí)施例5c(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-(4-羥基-4-間甲苯基乙炔基-八氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基-甲酮HPLC-MS361(M+1)，383(M+Na)。
實(shí)施例6(±)-((1SR，3SR)-3-羥基-3-間甲苯基乙炔基-環(huán)己基)-甲基-氨基甲酸甲酯和(±)-(1RS，3SR)-3-羥基-3-間甲苯基乙炔基-環(huán)己基)-甲基-氨基甲酸甲酯a)在15分鐘內(nèi)于0℃下向3-甲基氨基-環(huán)己-2-烯酮(1.35g，10.8mmol；CAS55998-74-8)和三乙胺(4.5mL，32.4mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入氯甲酸甲酯(2.5mL，32.4mmol)。45分鐘后，將該反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋并用檸檬酸(10％w/v)洗滌三次。將有機(jī)相真空濃縮，并將殘余物用K2CO3(3.0g，21.6mmol)于水/甲醇(1∶1v/v，20mL)中處理15分鐘。將該反應(yīng)混合物真空濃縮，并將殘余物在水和二氯甲烷之間分配，真空濃縮后將混合物用己烷/乙酸乙酯(1∶1v/v)作為洗脫劑在硅膠上層析。獲得產(chǎn)物甲基-(3-氧代-環(huán)己-1-烯基)-氨基甲酸甲酯，為淡橙色油。
NMR(400MHz；CDCl3)5.68(s，1H)，3.79(s，3H)，3.20(s，3H)，2.82(t，J＝6.5Hz，2H)，2.39(t，J＝6.5Hz，2H)，2.00(quint.，J＝6.5Hz，2H)。
b)將甲基-(3-氧代-環(huán)己-1-烯基)-氨基甲酸甲酯(412mg，2.2mmol)的甲醇(20mL)溶液用Pd/C(10％，80mg，1巴)氫化。過(guò)濾后，將粗產(chǎn)物用己烷/乙酸乙酯(1∶1v/v)作為洗脫劑在硅膠(30g)上層析。獲得甲基-(3-氧代-環(huán)己基)-氨基甲酸甲酯，為無(wú)色油。NMR(400MHz；CDCl3)4.23(br，1H)，3.69(s，3H)，2.83(br，s，3H)，2.57-2.34(m，3H)，2.21(td，J＝14Hz，J＝6Hz，1H)，2.05(m，1H)，1.91(m，1H)，1.80(qd，J＝12.5Hz，J＝3.5Hz，1H)，1.6(m，1H)。
c)按實(shí)施例1所述進(jìn)行甲基-(3-氧代-環(huán)己基)-氨基甲酸甲酯與間甲苯基乙炔鋰的反應(yīng)。用己烷/乙酸乙酯(梯度4∶1至1∶1v/v)作為洗脫劑在硅膠上層析后，首先洗脫出標(biāo)題化合物(±)-((1SR，3SR)-3-羥基-3-間甲苯基乙炔基-環(huán)己基)-甲基-氨基甲酸甲酯(產(chǎn)率24％)(Rf＝0.62(TLC硅膠，己烷/乙酸乙酯1∶1)，HPLC-MS324.2(M+Na)+)，之后洗脫出(±)-((1RS，3SR)-3-羥基-3-間甲苯基乙炔基-環(huán)己基)-甲基-氨基甲酸甲酯(產(chǎn)率50％，Rf＝0.49(TLC硅膠，己烷/乙酸乙酯1∶1)，HPLC-MS324.2(M+Na)+)。
按照相同程序，獲得下列化合物
實(shí)施例6a(±)-(1RS，3SR)-((3-羥基-3-間甲苯基乙炔基-環(huán)己基)-(4-甲氧基-芐基)-氨基甲酸乙酯。
HPLC-MS444.2(M+Na)+。
實(shí)施例6b(±)-(1RS，3RS)-((3-羥基-3-間甲苯基乙炔基-環(huán)己基)-(4-甲氧基-芐基)-氨基甲酸乙酯。
HPLC-MS444.2(M+Na)+。
實(shí)施例6c(±)-[(1RS，3SR)-3-羥基-3-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-5，5-二甲基-環(huán)己基]-甲基-氨基甲酸甲酯。
HPLC-MS368.2(M+Na)+。
實(shí)施例6d(±)-(1RS，3SR)-(3-羥基-5，5-二甲基-3-間甲苯基乙炔基-環(huán)己基)-甲基-氨基甲酸甲酯。
HPLC-MS352.2(M+Na)+。
實(shí)施例6e(±)-[(1RS，3SR)-3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羥基-5，5-二甲基-環(huán)己基]-甲基-氨基甲酸甲酯HPLC-MS356.2(M+Na)+。
實(shí)施例6f(±)-[(1RS，3RS)-3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羥基-環(huán)己基]-甲基-氨基甲酸甲酯。
HPLC-MS328.2(M+Na)+。
實(shí)施例6g(±)-[(1RS，3SR)-3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羥基-環(huán)己基]-甲基-氨基甲酸甲酯。
HPLC-MS328.2(M+Na)+。
實(shí)施例6h(±)-[(1RS，3RS)-3-羥基-3-(3-甲氧基-6-苯基乙炔基)-環(huán)己基]-甲基-氨基甲酸甲酯。
HPLC-MS340.2(M+Na)+。
實(shí)施例6i(±)-[(1RS，3SR)-3-羥基-3-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-環(huán)己基]-甲基-氨基甲酸甲酯。
HPLC-MS340.2(M+Na)+。
實(shí)施例6j(±)-[(1RS，3RS)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-環(huán)己基]-甲基-氨基甲酸甲酯。
Rf＝0.31(TLC硅膠，己烷/乙酸乙酯1∶1)。
實(shí)施例6k(±)-[(1RS，3SR)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羥基-環(huán)己基]-甲基-氨基甲酸甲酯。
Rf＝0.22(TLC硅膠，己烷/乙酸乙酯1∶1)。
實(shí)施例6l(±)-(1RS，3RS)-N-(3-羥基-3-間甲苯基乙炔基-環(huán)己基)-乙酰胺HPLC-MS294.2(M+Na)。
實(shí)施例6m(±)-(1RS，3SR)-N-(3-羥基-3-間甲苯基乙炔基-環(huán)己基)-乙酰胺m.p.152-155℃。
實(shí)施例6n(±)-(1RS，3RS)-(3-羥基-3-間甲苯基乙炔基-環(huán)己基)-氨基甲酸乙酯HPLC-MS324.2(M+Na)。
實(shí)施例6o(±)-(1RS，3SR)-(3-羥基-3-間甲苯基乙炔基-環(huán)己基)-氨基甲酸乙酯
m.p.106-107℃。
實(shí)施例6p(±)-(1RS，3RS)-[3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羥基-環(huán)己基]-氨基甲酸乙酯HPLC-MS328.2(M+Na)。
實(shí)施例6q(±)-(1RS，3SR)-[3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羥基-環(huán)己基]-氨基甲酸乙酯m.p.121-123℃。
實(shí)施例6r(±)-(1RS，3RS)-[3-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-3-羥基-環(huán)己基]-氨基甲酸乙酯HPLC-MS340.2(M+Na)。
實(shí)施例6s(±)-(1RS，3RS)-N-[3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羥基-環(huán)己基]-乙酰胺HPLC-MS340.2(M+Na)。
實(shí)施例6t(±)-(1RS，3SR)-N-[3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羥基-環(huán)己基]-乙酰胺HPLC-MS276.2(M+1)，298.2(M+Na)。
實(shí)施例6u(±)-(1RS，3SR)-[3-羥基-3-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-環(huán)己基]-氨基甲酸乙酯HPLC-MS340.2(M+Na)。
實(shí)施例6v(±)-(1RS，3RS)-N-[3-羥基-3-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-環(huán)己基]-乙酰胺HPLC-MS288.2(M+1)，310.2(M+Na)。
實(shí)施例6w(±)-(1RS，3SR)-N-[3-羥基-3-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-環(huán)己基]-乙酰胺HPLC-MS288.2(M+1)，310.2(M+Na)。
實(shí)施例6x(±)-(1RS，3RS)-[3-羥基-3-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯HPLC-MS368.2(M+Na)。
實(shí)施例6y(±)-(1RS，3SR)-[3-羥基-3-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯HPLC-MS368.2(M+Na)。
實(shí)施例6z(±)-(1RS，3RS)-(3-羥基-3-間甲苯基乙炔基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯HPLC-MS352.2(M+Na)。
實(shí)施例6aa(±)-(1RS，3SR)-(3-羥基-3-間甲苯基乙炔基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯HPLC-MS352.1(M+Na)。
實(shí)施例6ab(±)-(1RS，3RS)-[3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羥基-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯HPLC-MS356.2(M+Na)。
實(shí)施例6ac(±)-(1RS，3SR)-[3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羥基-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯HPLC-MS356.2(M+Na)。
實(shí)施例6ad(±)-(1RS，3RS)-[3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羥基-環(huán)己基]-氨基甲酸甲酯HPLC-MS314.2(M+Na)。
實(shí)施例6ae(±)-(1RS，3SR)-[3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羥基-環(huán)己基]-氨基甲酸甲酯HPLC-MS314.2(M+Na)。
實(shí)施例7(±)-(3-苯基乙炔基-環(huán)己-2-烯基)-氨基甲酸乙酯和(±)-3-苯基乙炔基-環(huán)己-3-烯基)-氨基甲酸乙酯將15mL甲苯中的100mg(0.35mmol)(3-羥基-3-苯基乙炔基-環(huán)己基)-氨基甲酸乙酯(非對(duì)映異構(gòu)混合物2)用10mg對(duì)甲苯磺酸處理并于120℃下攪拌6小時(shí)。冷卻并添加50mL乙酸乙酯后，將產(chǎn)物用含少量碳酸氫鈉的水以及鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥、濃縮并使用石油醚與乙酸乙酯的3∶1混合物進(jìn)行柱層析。柱中出來(lái)的第一產(chǎn)物是(3-苯基乙炔基-環(huán)己-2-烯基)-氨基甲酸乙酯(產(chǎn)率，23％)，隨后是(3-苯基乙炔基-環(huán)己-3-烯基)-氨基甲酸乙酯(產(chǎn)率48％)。
外消旋物11H-NMR(400MHz)δ＝7.41(m，2H)，7.30(m，3H)，6.04(s，1H)，4.63(寬s，1H)，4.35(寬s，1H)，4.10(q，2H)，2.20(s，2H)，1.90(m，1H)，1.70(m，2H)，1.50(m，1H)，1.23(t，3H)。
外消旋物21H-NMR(400MHz)δ＝7.40(m，2H)，7.30(m，3H)，6.19(s，1H)，4.68(寬s，1H)，4.10(q，2H)，3.92(寬s，1H)，2.61(d，1H)，2.28(寬s，2H)，2.12，1.85，1.59(3m，3H)，1.23(t，3H)。
實(shí)施例8(±)-甲基-(3-苯基乙炔基-環(huán)己-3-烯基)-氨基甲酸乙酯將22mg(0.082mmol)(3-苯基乙炔基-環(huán)己-3-烯基)-氨基甲酸乙酯溶解于2mL DMF和1mL THF中。加入8mg(0.165mmol)的NaH在油中的60％分散體，并將該混合物在氬氣下于室溫下攪拌90分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并滴加0.5mL THF中的16微升Mel。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物再次冷卻至0℃，加入冰，將粗產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取、用水和鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鈉干燥并使用石油醚與乙酸乙酯的4∶1混合物進(jìn)行柱層析。產(chǎn)率43％。
1H-NMR(400MHz)δ＝7.40(m，2H)，7.30(m，3H)，6.18(s，1H)，4.22(寬m，1H)，4.15(q，2H)，2.8(寬s，3H)，2.35(寬s，4H)，1.80-1.60(m，1H)，1.15(t，3H)。
實(shí)施例9(±)-(4aRS，5RS，8aSR)-5-羥基-5-苯基乙炔基-八氫-喹啉-1-甲酸乙酯a)向(±)-(4aRS，8aSR)-八氫-喹啉-5-酮草酸鹽(1.50g，6.17mmol)、甲苯(5mL)與水(5mL)的混合物中加入固體碳酸鉀。攪拌幾分鐘后，加入氯甲酸乙酯(0.71mL，7.4mmol)，然后將該反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3小時(shí)。分離有機(jī)相并將水相用二氯甲烷(3×10mL)萃取。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到1.22g(88％)(±)-(4aRS，8aSR)-5-氧代-八氫-喹啉-1-甲酸乙酯。1H NMR(400MHz；CDCl3)1.28(t，3H)，1.40-1.70(m，3H)，1.72-1.90(m，1H)，2.0-2.20(m，3H)，2.30-2.48(m，3H)，2.55(td，1H)，3.32(td，1H)，3.50(m，2H)，4.12(q，2H)。
b)于-50℃下向(±)-(4aRS，8aSR)-5-氧代-八氫-喹啉-1-甲酸乙酯(0.372g，1.65mmol)的THF(15mL)溶液中加入苯基乙炔鋰的THF溶液(3.30mL，3.30mmol；1.0M THF溶液)。然后將該反應(yīng)混合物于-50℃下攪拌1.5小時(shí)，然后溫?zé)嶂潦覝?。將該反?yīng)混合物用乙醚(100mL)稀釋、用飽和碳酸氫鈉溶液(2×10mL)、水(10mL)洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。將粗產(chǎn)物(0.860g)使用硅膠層析(乙酸乙酯/己烷1∶3v/v)純化，得到(±)-(4aRS，5RS，8aSR)-5-羥基-5-苯基乙炔基-八氫-喹啉-1-甲酸乙酯(0.144g，26.7％)。
按照相同程序，獲得下列化合物
實(shí)施例9a(±)-[(4aRS，5SR，8aSR)-5-(3-氯-苯基乙炔基)-5-羥基-八氫-喹啉-1-基]-呋喃-2-基-甲酮NMR(DMSO-D6，500MHz)7.84(s，1H)，7.45(m，4H)，6.95(d，1H)，6.63(d，1H)，5.51(s，1H)，4.03(m，1H)，3.94(m，1H)，3.32(m，1H)，2.06(m，1H)，2.04(m，1H)，1.96(m，1H)，1.94(m，1H)，1.85(m，1H)，1.74(m，2H)，1.71(m，1H)，1.60(m，1H)，1.50(m，1H)，1.41(m，1H)。
實(shí)施例9b(±)-[(4aRS，5RS，8aSR)-5-(3-氯-苯基乙炔基)-5-羥基-八氫-喹啉-1-基]-呋喃-2-基-甲酮NMR(DMSO-D6，500MHz)7.83(s，1H)，7.43(m，4H)，6.95(d，1H)，6.62(m，1H)，5.77(s，1H)，3.99(m，1H)，3.90(m，1H)，3.31(m，1H)，2.12(m，1H)，2.06(m，1H)，1.97(m，1H)，1.88(m，1H)，1.83(m，1H)，1.77(m，1H)，1.66(m，1H)，1.59(m，2H)，1.46(m，1H)，1.22(m，1H)。
實(shí)施例9c(±)-(4aRS，5RS，8aSR)-5-(3-氯-苯基乙炔基)-5-羥基-八氫-喹啉-1-甲酸叔丁酯NMR(CDCl3)7.42(d，J＝1.1Hz，1H)，7.32(m，3H)，3.55(m，1H)，3.48(m，1H)，3.10(m，1H)，2.08(m，3H)，1.90(m，1H)，1.8-1.6(m，7H)，1.46(s，9H)，1.38(m，1H)。
實(shí)施例9d(±)-[(4aRS，5SR，8aSR)-5-(3-氯-苯基乙炔基)-5-羥基-八氫-喹啉-1-基]-嗎啉-4-基-甲酮LC-MS，M+1＝403.1。
實(shí)施例9e(±)-[(4aRS，5SR，8aSR)-5-(3-氯-苯基乙炔基)-5-羥基-八氫-喹啉-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮LC-MS，M+1＝416.2。
實(shí)施例10(±)-(4aRS，5RS，8aSR)-5-(3-氯-苯基乙炔基)-5-羥基-八氫-喹啉-1-甲酸乙酯和(±)-(4aRS，5SR，8aSR)-5-(3-氯-苯基乙炔基)-5-羥基-八氫-喹啉-1-甲酸乙酯a)于0℃下向三甲基甲硅烷基乙炔(1.54mL，10.8mmol)的THF(10mL)溶液中加入正丁基鋰的己烷溶液(6.75moL，10.8mmol；1.6M的己烷溶液)。將該反應(yīng)混合物于0℃下攪拌45分鐘，然后于室溫下攪拌20分鐘。將該反應(yīng)混合物用乙醚(100mL)稀釋、用飽和碳酸氫鈉溶液(2×10ml)洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。將粗產(chǎn)物(2.0g)使用硅膠層析(乙酸乙酯/己烷梯度0-40％v/v)純化，得到(±)-(4aRS，5RS，8aSR)-5-羥基-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-八氫-喹啉-1-甲酸乙酯(1.48，84％)；1H NMR(400MHz；CDCl3)1H NMR 0.1(s-重疊，9H)，1.05(t，3H)，1.10-1.30(m，2H)，1.30-1.60(m，6H)，1.60-1.95(m，4H)，2.80-3.0(m，1H)，3.25-3.50(m，1H)，3.50-3.65(m，1H)，3.95(m，2H)。其它層析級(jí)分都含有(±)-(4aRS，5RS，8aSR)-5-羥基-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-八氫-喹啉-1-甲酸乙酯和(±)-(4aRS，5SR，8aSR)-5-羥基-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-八氫-喹啉-1-甲酸乙酯的各種混合物。
b)將(±)-(4aRS，5RS，8aSR)-5-羥基-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-八氫-喹啉-1-甲酸乙酯與(±)-(4aRS，5SR，8aSR)-5-羥基-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-八氫-喹啉-1-甲酸乙酯的混合物(0.272g，0.84mmol)(約5∶1)、1-溴-3-氯-苯(0.161g，0.84mmol)、碘化銅(I)(0.016g，0.093mmol)、三苯膦(0.02g，0.074mmol)、碳酸鉀(0.127g，0.92mmol)、披鈀碳(10％)(10mg)在二甲氧基乙烷(2mL)和水(1mL)中合并，并在氬氣氛下于80℃下加熱24小時(shí)。
將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫、經(jīng)硅藻土過(guò)濾、用乙醚洗滌并真空濃縮，得到粗油。將該粗油(0.181g)使用硅膠層析(乙酸乙酯/己烷梯度0-30％)純化，收集含有所需化合物的級(jí)分并真空蒸發(fā)，得到第一產(chǎn)物(±)-(4aRS，5RS，8aSR)-5-(3-氯-苯基乙炔基)-5-羥基-八氫-喹啉-1-甲酸乙酯(140mg，46％)。1H NMR(400MHz；CDCl3)1.28(t，3H)，1.28-1.50(m，2H)，1.50-2.00(m，7H)，2.0-2.20(m，3H)，3.08(m，1H)，3.55(tm，1H)，3.80(m，1H)，4.15(q，2H)，7.24-7.40(m，4H)，以及第二產(chǎn)物(±)-(4aRS，5SR，8aSR)-5-(3-氯-苯基乙炔基)-5-羥基-八氫-喹啉-1-甲酸乙酯(30mg，10％)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)1.29(t，3H)，1.41-1.58(m，2H)，1.58-2.00(m，8H)，2.08-2.18(m，2H)，3.16(m，1H)，3.61(m，1H)，3.70(m，1H)，4.10(m，2H)，7.16-7.30(m，4H)。
按照相同程序，獲得下列化合物實(shí)施例10a(±)-(4aRS，5SR，8aSR)-5-羥基-5-間甲苯基乙炔基-八氫-喹啉-1-甲酸乙酯1H NMR(400MHz；CDCl3)1.25(t，3H)，1.39-1.56(m，2H)，1.56-1.98(m，8H)，1.98-2.23(m，2H)，2.35(s，3H)，3.15(m，1H)，3.55-3.79(m，2H)，4.04-4.20(m，2H)，7.10(m，1H)，7.15-7.25(m，3H)。
實(shí)施例10b(±)-(4aRS，5RS，8aSR)-5-羥基-5-間甲苯基乙炔基-八氫-喹啉-1-甲酸乙酯1H NMR(400MHz；CDCl3)1.25(t，3H)，1.30-1.50(m，2H)，1.56-2.20(m，8H)，2.20-2.44(m，3H)，2.85-3.19(m，1H)，3.54-3.63(m，1H)，3.69-3.84(m，1H)，4.07-4.19(m，2H)，7.05-7.27(m，4H)。
實(shí)施例11(±)-乙基-((1SR，3SR)-3-羥基-3-間甲苯基乙炔基-環(huán)戊基)-氨基甲酸甲酯和(±)-乙基-((1SR，3RS)-3-羥基-3-間甲苯基乙炔基-環(huán)戊基)-氨基甲酸甲酯a)向3-甲氧基-環(huán)戊-2-烯酮(800mg，7.13mmol)在30mL乙胺/THF溶液中的溶液中，加入(2.0M，60mmol)乙酸(200μl)，并將該混合物于70℃下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物真空濃縮，并將殘余物用丙酮經(jīng)硅膠過(guò)濾。將所得固體從二氯甲烷/醚中結(jié)晶，得到3-乙基氨基-環(huán)戊-2-烯酮，為白色晶體，m.p.136-136.5℃。
b)向3-乙基氨基-環(huán)戊-2-烯酮(500mg，4mmol)在4mL THF和1mL DMF的溶液中，加入氫化鈉(12mmol)。將該反應(yīng)混合物于室溫下攪拌20分鐘后，加入氯甲酸甲酯(615μl，8mmol)。攪拌15分鐘后，將該反應(yīng)混合物用飽和氯化銨水溶液驟冷并真空濃縮。將殘余物在鹽水和二氯甲烷之間分配。將有機(jī)萃取液用二氯甲烷/甲醇(95∶5v/v)作為洗脫劑在硅膠(30g)上層析，得到乙基-(3-氧代-環(huán)戊-1-烯基)-氨基甲酸甲酯，并將其從二氯甲烷/醚中結(jié)晶，m.p.68-68.5℃。
c)將乙基-(3-氧代-環(huán)戊-1-烯基)-氨基甲酸甲酯(400mg，2.18mmol)用Pd/C(10％，80mg)在甲醇中氫化，得到(±)-乙基-((R，S)-3-氧代-環(huán)戊基)-氨基甲酸甲酯，為黃色油。
d)按實(shí)施例1所述進(jìn)行(±)-乙基-((R，S)-3-氧代-環(huán)戊基)-氨基甲酸甲酯與間甲苯基乙炔鋰的反應(yīng)。用己烷/丙酮(5∶1v/v)作為洗脫劑在硅膠上層析后，首先洗脫出標(biāo)題化合物(±)-乙基-((1SR，3RS)-3-羥基-3-間甲苯基乙炔基-環(huán)戊基)-氨基甲酸甲酯[Rf＝0.48(TLC硅膠，己烷/乙酸乙酯1∶1)，HPLC-MS324.2(M+Na)+]，之后洗脫出(±)-乙基-((1SR，3SR)-3-羥基-3-間甲苯基乙炔基-環(huán)戊基)-氨基甲酸甲酯[Rf＝0.39(TLC硅膠，己烷/乙酸乙酯1∶1)，HPLC-MS324.2(M+Na)+]，二者均為淺黃色油。
權(quán)利要求
1.游離堿或酸加成鹽形式的式I化合物， 其中m為0或1，n為0或1，且A為羥基，X為氫，且Y為氫，或A與X或與Y形成單鍵；R0為氫、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、鹵素、氰基、硝基、-COOR1，其中R1為(C1-4)烷基或-COR2，其中R2為氫或(C1-4)烷基，且R為-COR3、-COOR3、-CONR4R5或-SO2R6，其中R3為(C1-4)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或任選取代的苯基、2-吡啶基或2-噻吩基，R4和R5獨(dú)立地為氫或(C1-4)烷基，且R6為(C1-4)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或任選取代的苯基，R′為氫或(C1-4)烷基，且R″為氫或(C1-4)烷基，或R′和R″一起形成基團(tuán)-CH2-(CH2)p-，其中p為0、1或2，在這種情況下n和p之一不為0，條件是當(dāng)m為1，n為0，A為羥基，X和Y均為氫，R為COOEt且R′和R″一起形成基團(tuán)-(CH2)2-時(shí)，R0不為氫、三氟甲基和甲氧基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其為游離堿或酸加成鹽形式的(-)-(3aR，4S，7aR)-4-羥基-4-間甲苯基乙炔基-八氫引哚-1-甲酸甲酯。
3.制備權(quán)利要求1所定義的式I化合物或其鹽的方法，包括如下步驟a)為制備其中A為羥基的式I化合物，使式II化合物， 其中m、n、R、R′和R″如權(quán)利要求1所定義，與式III化合物反應(yīng)， 其中R0如權(quán)利要求1所定義，或b)為制備其中A與X或與Y形成單鍵的式I化合物，將其中A為羥基的式I化合物脫水，并以游離堿或酸加成鹽形式回收所得的式I化合物。
4.用作藥物的游離堿或藥學(xué)可接受的酸加成鹽形式的權(quán)利要求1的化合物。
5.游離堿或藥學(xué)可接受的酸加成鹽形式的權(quán)利要求1的化合物，其用于治療與谷氨酸能信號(hào)傳輸不規(guī)律相關(guān)的病癥和全部或部分由mGluR5介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)病癥。
6.藥物組合物，其包含游離堿或藥學(xué)可接受的酸加成鹽形式的權(quán)利要求1的化合物以及藥用載體或稀釋劑。
7.游離堿或藥學(xué)可接受的酸加成鹽形式的權(quán)利要求1的化合物在治療與谷氨酸能信號(hào)傳輸不規(guī)律相關(guān)的病癥和全部或部分由mGluR5介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)病癥中的用途。
8.游離堿或藥學(xué)可接受的酸加成鹽形式的權(quán)利要求1的化合物的用途，用于制備設(shè)計(jì)用以治療與谷氨酸能信號(hào)傳輸不規(guī)律相關(guān)的病癥和全部或部分由mGluR5介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)病癥的藥物組合物。
9.治療與谷氨酸能信號(hào)傳輸不規(guī)律相關(guān)的病癥和全部或部分由mGluR5介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法，該方法包括向需要這種治療的個(gè)體施用治療有效量的游離堿或藥學(xué)可接受的酸加成鹽形式的權(quán)利要求1的化合物。
10.一種組合，包含治療有效量的游離堿或藥學(xué)可接受的酸加成鹽形式的權(quán)利要求1的化合物和第二種藥物，用于同時(shí)或相繼施用。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物以及它們的制備，其中m、n、A、R、R′、R″、R
文檔編號(hào)C07C271/16GK1592623SQ02823296
公開(kāi)日2005年3月9日 申請(qǐng)日期2002年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月4日
發(fā)明者F·加斯帕里尼, Y·奧貝松, S·奧夫納 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司