，進(jìn)一步優(yōu)選四Cl-4烷氧基欽， 特別優(yōu)選四異丙氧鈦。
[0077] 相對(duì)于光學(xué)活性聯(lián)萘酚，優(yōu)選使用0.5~2.0摩爾當(dāng)量的4價(jià)鈦化合物，更優(yōu)選0.8 ~1.2摩爾當(dāng)量。
[0078] 本發(fā)明的制造方法中使用的光學(xué)活性聯(lián)萘酚-鈦絡(luò)合物按照例如專利文獻(xiàn)2所述 的方法調(diào)制。即，使光學(xué)活性聯(lián)萘酚與四異丙氧基鈦在四氫呋喃、甲苯等有機(jī)溶劑中進(jìn)行反 應(yīng)，此時(shí)使分子篩共存的方法;或者通過(guò)添加水的方法進(jìn)行調(diào)制，然后濃縮并分離、或者可 以將溶液直接在下一個(gè)工序中使用。優(yōu)選相對(duì)于醛使用0.1~50摩爾％的該光學(xué)活性聯(lián)萘 酚-鈦絡(luò)合物的條件，更優(yōu)選相對(duì)于醛使用〇. 5~10摩爾％的該光學(xué)活性聯(lián)萘酚-鈦絡(luò)合物 的條件。
[0079]本發(fā)明的制造方法中使用的1，3_二烯化合物示于前述通式⑵中，式中R5和R 6分別 獨(dú)立地表示Cp6烷基、C3-6環(huán)烷基、C7- 16芳烷基，優(yōu)選分別獨(dú)立為C1^6烷基，更優(yōu)選分別為甲 基。R 7表示Cu烷基、C3-6環(huán)烷基、C6-M芳基、C7-16芳烷基，優(yōu)選為(^-6烷基，更優(yōu)選為甲基、乙 基、正丙基、異丙基、叔丁基。R 8表不氣原子、Cl-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，優(yōu) 選氫原子。
[0080] 該1，3-二稀化合物是按照例如Brownbridge等的方法（Canadian Journal of Chemistry，1983年，61卷(4號(hào)），688-693頁(yè)）調(diào)制的。相對(duì)于醛使用1摩爾當(dāng)量以上的該I，3-二烯化合物，但是優(yōu)選使用I. 〇~3.0摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選使用1.1~2.0摩爾當(dāng)量。
[0081] 本發(fā)明的制造方法中使用的醛示于前述通式(3)中，式中R9優(yōu)選表示C6-M芳基或5-10元雜芳基(該C6-14芳基和5-10元雜芳基無(wú)取代、或者被選自取代基組A中的一個(gè)取代基或 相同或不同的二個(gè)以上取代基取代。），取代基組A由苯基、被鹵素原子取代的苯基、Ch烷 基、C 3-6環(huán)烷基以及Ck烷基(&-6烷基磺酰基)氨基構(gòu)成，更優(yōu)選表示苯基、嘧啶基或喹啉基 (該苯基、嘧啶基和喹啉基無(wú)取代、或者被選自取代基組A中的一個(gè)取代基或相同或不同的 二個(gè)以上取代基取代。），取代基組A由苯基、被鹵素原子取代的苯基、&-6烷基、C3-6環(huán)烷基以 及Ci-6烷基(Ci-6烷基橫醜基)氛基構(gòu)成，進(jìn)一步優(yōu)選表不4_ (4_氣苯基)_6_異丙基_2_ (N-甲 基甲磺酰胺基)嘧啶-5-基、2-環(huán)丙基-4-( 4-氟苯基)喹啉-3-基或苯基。
[0082] 此外，η表示0或1，優(yōu)選η表示1。
[0083] 被取代的含氮5-6元芳香族雜環(huán)化合物優(yōu)選為被取代的吡咯、被取代的咪唑、被取 代的1，2，3-三唑、被取代的1，2，4-三唑，其中，這些優(yōu)選的取代基是選自&- 6烷基、C3-6環(huán)烷 基、Cl-4烷氧基、C3-4環(huán)烷氧基和^>Cl-6烷基氣基中的1個(gè)以上取代基，更優(yōu)選為被Cl-6烷基取 代的吡咯、被Cp 6烷基取代的咪唑、被Cp6烷基取代的1，2，3-三唑、被烷基取代的1，2，4-三唑，進(jìn)一步優(yōu)選為1-甲基吡咯、1-甲基咪唑、1-甲基-1H-1，2，3-三唑、2-甲基-2H-1，2，3-三唑、1 -甲基-IH-I，2，4-三唑、4-甲基-4H-1，2，4-三唑，特別優(yōu)選為1 -甲基咪唑。
[0084] 被取代的含氮5-6元芳香族雜環(huán)化合物還優(yōu)選為被取代的吡啶、被取代的噠嗪、被 取代的嘧啶、被取代的吡嗪、被取代的1，2，3-三嗪、被取代的1，2，4-三嗪、被取代的1，3，5-二嘆，其中，這些優(yōu)選的取代基是選自Cl-6烷基、C3-6環(huán)烷基、Cl-4烷氧基、C3-4環(huán)烷氧基和^. C^6烷基氨基中的1個(gè)以上取代基，更優(yōu)選為被Ch烷氧基取代的吡啶、被二Cp6烷基氨基取 代的P比啶，進(jìn)一步優(yōu)選為4-甲氧基P比啶、N，N-二甲基-4-氨基P比啶。
[0085] 這些含氮5-6元芳香族雜環(huán)化合物可以單獨(dú)使用，也可以混合多種使用。
[0086] 本發(fā)明的制造方法中的反應(yīng)優(yōu)選在溶劑的存在下進(jìn)行，作為所使用的溶劑，只要 是不抑制反應(yīng)的溶劑就不特別限定。作為優(yōu)選的溶劑的例子，可舉出脂肪族烴類（己烷、庚 烷等）、芳香族烴類(苯、甲苯、二甲苯等）、醚類(乙醚、異丙醚、四氫呋喃、M-二$惡烷、叔丁 基甲基醚等）、鹵代脂肪族烴類(二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等）、腈類(乙腈、丙腈等)等，更優(yōu) 選為芳香族烴類、醚類，進(jìn)一步優(yōu)選為甲苯、四氫呋喃，特別優(yōu)選為四氫呋喃。
[0087] 溶劑可以單獨(dú)使用，也可以混合多種溶劑使用。進(jìn)而，作為溶劑的使用量，由于通 常還受到基質(zhì)是否結(jié)晶、粘性是否高等影響，因此可以根據(jù)基質(zhì)的種類任意地設(shè)定，只要是 能夠溶解一部分的范圍即可，但是從攪拌效率、容積效率的影響等方面出發(fā)，通常，作為醛 的基質(zhì)濃度為1~80重量％，優(yōu)選為3~50重量％，更優(yōu)選為5~20重量％。
[0088] 反應(yīng)可以在從-78°C至反應(yīng)介質(zhì)的沸點(diǎn)的任一溫度下進(jìn)行，但是從反應(yīng)操作和工 業(yè)的觀點(diǎn)出發(fā)，通常為_(kāi)40°C以上且60°C以下，優(yōu)選為_(kāi)20°C以上且40°C以下，更優(yōu)選為_(kāi)5°C 以上且40°C以下。
[0089] 作為反應(yīng)方式，可以預(yù)先調(diào)制好光學(xué)活性聯(lián)萘酚-鈦絡(luò)合物，將其添加到醛、1，3_ 二烯化合物、被取代的含氮5-6元芳香族雜環(huán)化合物和溶劑的混合物中；也可以依次添加 醛、光學(xué)活性聯(lián)萘酚、4價(jià)鈦化合物、被取代的含氮5-6元芳香族雜環(huán)化合物、1，3_二烯化合 物。只要是對(duì)反應(yīng)無(wú)影響的添加方法，其順序、方法無(wú)關(guān)緊要。
[0090] 反應(yīng)結(jié)束后，通過(guò)向反應(yīng)液中添加包含三氟乙酸、硫酸等的酸性水溶液，進(jìn)行攪 拌，從而使溶液中存在的絡(luò)合物失活，在除去三烷基甲硅烷基之后，添加碳酸鈉水溶液等堿 性溶液，進(jìn)行分液，提取目標(biāo)物。進(jìn)而，可以將獲得的有機(jī)層通過(guò)進(jìn)行柱色譜、晶析等精制操 作從而獲得目標(biāo)物。
[0091] 接著對(duì)作為本發(fā)明的新化合物的式(5)所表示的（S，E)-7-[4_(4-氟苯基)-6_異丙 基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]-5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸異丙酯進(jìn)行說(shuō)明。式(5) 所表示的化合物可以通過(guò)使上述本發(fā)明的制造方法中（E)-N-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-(3-氧代-1-丙烯-1-基)啼啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺與1，3_雙-(三甲基甲硅烷氧基)-1-異 丙氧基-1，3-丁二烯進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制造。
[0092] 另外，如上所述，關(guān)于(S，E)-7-[4_(4-氟苯基)-6_異丙基-2_(N-甲基甲磺酰胺基） 嘧啶-5-基]-5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸的酯，目前已知甲酯、乙酯和叔丁酯。關(guān)于各酯記載 在下面作為參考。
[0093] (1)甲酯體
[0094] CAS N〇.912337-61-2(5S，6E)，890028-67_8(6E)
[0095] 性狀:黃色油狀物
[0096] 出處：國(guó)際公開(kāi)第2006/106526號(hào) [0097] (2)乙酯體
[0098] CAS No.901765-36-4(5S,6E))
[0099] 性狀:油狀物
[0100] 出處：國(guó)際公開(kāi)第2008/096257號(hào)、國(guó)際公開(kāi)第2008/065410號(hào)、國(guó)際公開(kāi)第2007/ 007119號(hào)
[0101] (專利文獻(xiàn)2、專利文獻(xiàn)3、專利文獻(xiàn)4)
[0102] (3)叔丁酯體
[0103] CAS N〇.910867-13-9(5S,6E),947262-23-9(6E)
[0104 ]性狀:油狀物(專利文獻(xiàn)2)茶色油狀物(專利文獻(xiàn)5)或橙色油狀物(專利文獻(xiàn)6)
[0105] 出處：國(guó)際公開(kāi)第2008/096257號(hào)、國(guó)際公開(kāi)第2007/017117號(hào)、國(guó)際公開(kāi)第2006/ 100689號(hào)
[0106] 式(5)所表示的化合物的結(jié)晶化操作中使用醇溶劑、酯溶劑、芳香族烴溶劑。
[0107] 使用的醇溶劑是甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇等碳原子數(shù) 為1~4的醇，優(yōu)選為異丙醇。
[0108] 使用的酯溶劑是甲酸酯（甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸正丙酯）、或乙酸酯（乙酸甲酯、 乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸叔丁酯），優(yōu)選為乙酸乙 酯。
[0109] 使用的芳香族烴溶劑是碳原子數(shù)為6~8的芳香族烴(苯、甲苯、二甲苯等），優(yōu)選為 甲苯。
[0110] 這些溶劑可以與其他溶劑以任意的比例混合而使用。
[0111] 此外，相對(duì)于作為目標(biāo)物的式(5)所表示的化合物Ig，使用1重量倍~100重量倍的 這些溶劑進(jìn)行結(jié)晶化，優(yōu)選使用2重量倍~20重量倍，進(jìn)一步優(yōu)選使用5重量倍~15重量倍。
[0112] 進(jìn)行結(jié)晶化時(shí)，通過(guò)加熱溶解后冷卻的方法、溶解后濃縮的方法、溶解后添加溶解 性低的溶劑(不良溶劑)的方法中的任一種或者組合這些的方法進(jìn)行。
[0113] 結(jié)晶化的溫度只要不是特殊標(biāo)記，以-20°C~60°C的范圍進(jìn)行，優(yōu)選為_(kāi)10°C~50 0C。
[0114] 結(jié)晶化時(shí)可以使用晶種。晶種可以通過(guò)用刮刀摩擦裝有目標(biāo)物溶液的容器的壁等 本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法取得。
[0115] 結(jié)晶的特征，特別是與其他晶型（多晶型）的差異可以通過(guò)粉末X射線衍射測(cè)定來(lái) 分析。通過(guò)粉末X射線衍射測(cè)定而獲得的峰的位置(峰值)用2Θ表示。2Θ的單位是度(°)。峰值 有時(shí)會(huì)根據(jù)測(cè)定條件等變化。在將試樣的測(cè)定峰與基準(zhǔn)物質(zhì)的峰值進(jìn)行對(duì)比從而鑒定晶型 的情況下，如果是同一晶型，則試樣的峰值與基準(zhǔn)的峰值通常以0.2°以內(nèi)的差保持一致(例 如，參照第16改正版日本藥典）。從這點(diǎn)來(lái)看，關(guān)于本發(fā)明的化合物涉及的峰值，應(yīng)該也允許 ±0.2°左右的差來(lái)認(rèn)定同一性。因此，在將本發(fā)明的化合物涉及的峰值與對(duì)象試樣的測(cè)定 峰值