進(jìn)行對(duì)比時(shí)，通?？梢哉J(rèn)為具有±0.2°左右的差的峰是同一衍射峰，從而進(jìn)行鑒定。但 是，由于峰值受到測(cè)定儀器、測(cè)定條件的影響，因此，晶型的異同也可以對(duì)測(cè)定條件、峰值、 衍射圖等綜合地進(jìn)行解析，從而最終確認(rèn)。
[0116]實(shí)施例
[0117] 以下舉出實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體地說(shuō)明，但是本發(fā)明的范圍不受這些限定。
[0118] 生成物的結(jié)構(gòu)通過(guò)日本電子社制ECP-300的1H-NMR進(jìn)行了確認(rèn)。以下，在記載了1H-匪R數(shù)據(jù)的情況下，表示將四甲基硅烷作為內(nèi)標(biāo)物的信號(hào)的化學(xué)位移S(單位:ppm)(分裂圖 形、積分值）。在分裂圖形的記載中，"s"表示單峰、"d"表示雙峰、"t"表示三峰、"septet"表 示七重峰、"dd"表示雙重雙峰、"m"表示多重峰、"J"表示偶合常數(shù)、"CDC1 3"表示氘代氯仿。
[0119] 粉末X射線衍射測(cè)定使用社制X'PertPR0(射線源：Cu · Κα、波長(zhǎng)： 1.54060(10-1Qm)進(jìn)行。差示掃描量熱測(cè)定使用外歹一· K社制DSCl進(jìn)行。
[0120] 參考例1
[0121] (S)-(-)_聯(lián)萘酚-鈦絡(luò)合物溶液的調(diào)制
[0122] 在0~l〇°C下，向（S)-(-)-l，r_聯(lián)-2-萘酚0.757(^、（2.65臟〇1)中添加甲苯4.418 并混合。向該混合液中滴加四異丙氧基鈦0.7571g(2.65mmo 1)、水0.0477g(2.65mmo 1)和四 氫呋喃2.28g的混合溶液，進(jìn)而添加四氫呋喃1.12g，攪拌20分鐘，從而獲得（S)-(-)_聯(lián)萘 酚-鈦絡(luò)合物溶液。
[0123] 實(shí)施例1
[0124] 使用N，N-二甲基-4-氨基吡啶的（S，E)-7-[4_(4-氟苯基)-6_異丙基-2_(N-甲基甲 磺酰胺基)嘧啶-5-基]-5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸異丙酯的合成
[0125] 將(E)-N-[4_(4-氟苯基)-6_異丙基-5-(3-氧代-1-丙烯-1-基）嘧啶-2-基]-N-甲 基甲磺酰胺10.0 Og (26.49mmo 1)和四氫咲喃48.03g混合，在室溫下攪拌10分鐘。向該溶液中 添加按照參考例1的方法調(diào)制的（S)-(-)_聯(lián)萘酚-鈦絡(luò)合物溶液1.83g(相當(dāng)于0.53mmol)， 用四氫呋喃2.01g充分洗滌。進(jìn)而添加 N，N-二甲基-4-氨基吡啶1.30g(10.60mmOl)和l，3-雙-(三甲基甲硅烷氧基)-1-異丙氧基-l，3-丁二烯17.61g(相當(dāng)于45.04mm Ol)，在室溫下攪 拌2 2小時(shí)。接著向該溶液中添加四氫呋喃3 0.01 g，然后滴加5 0 %硫酸水溶液7.8 3 g (39.74mmol)，在室溫下進(jìn)行1小時(shí)攪拌。向其中再添加10%碳酸鈉水溶液25.308 (23.85mmol)，在室溫下攪拌30分鐘，然后進(jìn)行分液并取得有機(jī)層。將獲得的有機(jī)層用20% 的食鹽水29.53g洗滌，進(jìn)行分液并獲得有機(jī)層100.00g。將其在減壓下濃縮而得到30.30g的 溶液。向其中添加乙酸乙酯100.13g，再次進(jìn)行減壓下濃縮而得到26.07g，然后添加正庚烷 19.99g，將不溶物進(jìn)行硅藻土過(guò)濾，將過(guò)濾物用乙酸乙酯2. OOg和正庚烷2.0 Ig的混合液進(jìn) 行洗滌。向?qū)V液和洗滌液合并后的溶液中添加乙酸乙酯20.05g和正庚烷20.08g，然后將 其在50°C下進(jìn)行加熱，攪拌5分鐘，然后冷卻至25°C，攪拌120分鐘。進(jìn)而向該溶液中以60分 鐘滴加正庚烷40.00g，在冰浴下攪拌16小時(shí)。將在冰浴下的攪拌中析出的固體進(jìn)行過(guò)濾并 用乙酸乙酯3.80g和正庚烷8.27g的混合溶液進(jìn)行洗滌，在50°C下進(jìn)行減壓干燥，從而獲得 作為淡黃色固體的（S，E)-7-[4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基）嘧啶-5-基]-5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸異丙酯11.52g(22.09mmol)。分離收率為83.4%、光學(xué)純度為 99.46%ee。
[0126] 1H-NMR(CDCl3)
[0127] δρρπι: 1 · 25-1 · 27(m，12H)，2· 64-2.66(m，2H)，2· 91 (d，lH，J = 4.1Hz)，3· 32-3.38 (m，lH)，3.41(s，2H)，3.51(s，3H)，3.57(s，3H)，4·6卜4.68(m，lH)，5.06(septet，lH，J= 6.1Hz)，5.44(dd，lH，J = 5.1，16.2Hz)，6.67(dd，lH，J = 1.7，16.0Hz)，7.15-7.60(m，2H)， 7.60-7.67(m，2H)
[0128] 關(guān)于光學(xué)純度，通過(guò)使用了光學(xué)異構(gòu)體分離用柱的高效液相色譜分析來(lái)算出對(duì)映 體過(guò)剩率（％ee)〇
[0129 ] 柱:CHIRALPAKIA (株式會(huì)社夕、V七少制）
[0130] 洗脫液：正己烷/甲醇/二乙胺= 970/30/3，V/V/V
[0131] 洗脫液速度：1.0 mL/min
[0132] 檢測(cè)波長(zhǎng)：245nm
[0133] 進(jìn)行了由實(shí)施例1獲得的結(jié)晶的粉末X射線衍射測(cè)定，結(jié)果觀察到下述的特征峰和 特別的特征峰。
[0134] (特征峰）
[0135] 2Θ = 4.5°，8.9°，11.6°，15.5°，18.0°，18.5°，19.5°，19.9°，21.4°，22.1°，22.8°， 23.4°
[0136] (特別的特征峰）
[0137] 2Θ = 4.5°，15.5°，18.0°，18.5°，21.4°，22.1°，22.8°
[0138] 另外，將同測(cè)定中獲得的粉末X射線衍射圖示于圖1。
[0139] 在實(shí)施例2和3中，將由實(shí)施例1獲得的化合物作為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，將鄰苯二甲酸二乙酯 作為內(nèi)標(biāo)物，通過(guò)使用了高效液相色譜的定量分析法算出反應(yīng)收率。
[0140]柱:L-Column ODS(財(cái)團(tuán)法人化學(xué)物質(zhì)評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)制）
[0141] 洗脫液：甲醇-0.0 lM乙酸銨水溶液，65:35
[0142] 洗脫液速度:0.4mL/min
[0143] 檢測(cè)波長(zhǎng)：250nm
[0144] 實(shí)施例2
[0145] 使用4-甲氧基吡啶的（S，E)-7-[4_(4-氟苯基)-6_異丙基-2_(N-甲基甲磺酰胺基） 嘧啶-5-基]-5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸異丙酯的合成
[0146] 使(E)-N-[4_(4-氟苯基)-6_異丙基-5-(3-氧代-1-丙烯-1-基）嘧啶-2-基]-N-甲 基甲磺酰胺的使用量為5.00g(13.2mm〇l)，使用4-甲氧基吡啶0.58g(5.30mmol)來(lái)代替N，N-二甲基-4-氨基吡啶，除此以外，其他試劑使用相同的試劑(其中，使所使用的其他試劑的摩 爾當(dāng)量與實(shí)施例1中的相對(duì)于醛的量相同），進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的操作，獲得標(biāo)題化合物。 定量收率為92.1%、光學(xué)純度為99.75%6〇。
[0147] 實(shí)施例3
[0148] 使用N-甲基咪唑的（S，E)-7-[4_(4-氟苯基)-6_異丙基-2_(N-甲基甲磺酰胺基)嘧 啶-5-基]-5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸異丙酯的合成
[0149] 使(E)-N-[4_(4-氟苯基)-6_異丙基-5-(3-氧代-1-丙烯-1-基）嘧啶-2-基]-N-甲 基甲磺酰胺的使用量為5.00g(13.2mmol)，使用N-甲基咪唑0.44g(5.30mmol)來(lái)代替N，N-二 甲基-4-氨基吡啶，除此以外，其他試劑使用相同的試劑(其中，使所使用的其他試劑的摩爾 當(dāng)量與實(shí)施例1中的相對(duì)于醛的量相同），進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的操作，獲得標(biāo)題化合物。定 量收率為88.2%、光學(xué)純度為99.13%6〇。
[0150] 在實(shí)施例4和5中，將通過(guò)國(guó)際公開(kāi)第2003/042180號(hào)所述的方法獲得的（S，E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸異丙酯作為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，將 鄰苯二甲酸二乙酯作為內(nèi)標(biāo)物，通過(guò)使用了高效液相色譜的定量分析法算出反應(yīng)收率。 [0151 ]柱:L-ColumnODS(財(cái)團(tuán)法人化學(xué)物質(zhì)評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)）
[0152] 洗脫液：甲醇-0 · OlM乙酸銨水溶液，75:25，V/V
[0153] 洗脫液速度:0.4mL/min
[0154] 檢測(cè)波長(zhǎng)：250nm
[0155] 此外，關(guān)于光學(xué)純度，通過(guò)使用了光學(xué)異構(gòu)體分離用柱的高效液相色譜分析來(lái)算 出對(duì)映體過(guò)剩率（％ee) 〇
[0156] 柱:CHIRALPAKAD-H(株式會(huì)社夕'V七少制）
[0157] 洗脫液：正己烷/乙醇/二乙胺= 950/50/5，V/V/V
[0158] 洗脫液速度:0.5mL/min
[0159] 檢測(cè)波長(zhǎng)：245nm
[0160] 實(shí)施例4
[0161] 使用N，N-二甲基-4-氨基吡啶的（S，E) -7_[ 2-環(huán)丙基-4- (4-氟苯基）喹啉-3-基]_ 5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸異丙酯的合成
[0162] 將(E)-3_[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基）喹啉-3-基]丙烯醛5.0(^(15.75111111〇1)和四氫 呋喃24. OOg混合，在室溫下攪拌10分鐘。接著向該溶液中添加按照參考例1的方法調(diào)制的 (S)-(-)_聯(lián)萘酚-鈦絡(luò)合物溶液1.09g(相當(dāng)于0.32mmol)，用四氫呋喃l.OOg充分洗滌。添加 N，N-二甲基-4-氨基吡啶0.77g(6.30mmol)和1，3_雙-(三甲基甲硅烷氧基)-1-異丙氧基-1， 3-丁二烯10.47g(相當(dāng)于26.78mmol)，在室溫下攪拌22小時(shí)。接著添加四氫呋喃15.02g，然 后滴加50%硫酸水溶液4