3,4-二氫香豆素類化合物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及消旋或手性3，4-二氫香豆素類化合物，其合成方法，以及該類化合物 在抑制腫瘤細胞增殖中的應用。
【背景技術(shù)】
[0002] 3，4_二氫香豆素，又名二氫色滿酮或苯并二氫吡喃酮，其衍生化合物有重要的生 物活性，可用于治療諸如癌癥，燒傷，心血管以及風濕性疾病。而且，這類化合物已經(jīng)展示出 了潛在的抗水腫和抗炎活性。正是因為其廣泛的生物活性，3,4_二氫香豆素衍生化合物已 作為生物活性測試中的候選藥物。鑒于此，高效，高對映選擇性的合成這類化合物一直吸引 著許多化學家和藥物學家們的廣泛關(guān)注。
[0003] 傳統(tǒng)關(guān)于3,4_二氫香豆素衍生化合物的合成方法相對較少，現(xiàn)有關(guān)于該類化合物 的合成方法主要是通過甲氧基肉桂酸乙酯和2-萘酚來合成的。然而該方法仍然存在很大的 局限性即：缺電子肉桂酸乙酯反應效率不高，產(chǎn)率較低，需要升高溫度來提高反應效率。對 于高效，高對映選擇性的構(gòu)建這類分子具有很大的挑戰(zhàn)性，一直以來都受到化學家的關(guān)注。 近年來，馮小明課題組，葉松課題組相繼報道了這類化合物的合成，但大多數(shù)是基于富電子 的o-QM。因此發(fā)展更加高效，更具有普適性的方法來構(gòu)建3，4_二氫香豆素衍生化合物方法 具有十分重要的意義。通過對已知方法的查閱，我們發(fā)現(xiàn)利用手性磷酸催化的策略，通過鄰 羥基芐醇和吖內(nèi)酯的環(huán)化反應來直接構(gòu)建3,4_二氫香豆素衍生化合物，尚未見文獻報道。
[0004] 基于以上分析，申請人擬發(fā)展磷酸催化的[4+2]環(huán)化反應來高效、高對映選擇性地 合成具有多取代的3,4_二氫香豆素類化合物，此方法簡單，條件溫和。并將這一類化合物用 于抗腫瘤細胞增值活性的篩選，結(jié)果表明我們設(shè)計并合成的3,4_二氫香豆素類化合物對 HepG2(肝癌細胞系）；MG63(骨肉瘤細胞系）；SW620(膠質(zhì)瘤細胞系）等三種常見腫瘤細胞表 現(xiàn)出良好的抑制活性，有極大的發(fā)展前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明涉及一種3,4-二氫香豆素類化合物，所述化合物為式I所示化合物、其立體 異構(gòu)體或其混合物形式：
[0007] 其中，R1選自氫；
[0008] R2選自C6-1Q芳基C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基C2-6炔基、三C 1-6烷基硅基C2-6炔基、C6-1Q芳基 Cp6烷基、C3-S環(huán)烷基Cp6烷基、三Cp6烷基硅基&-6烷基、Cp 6烷基、C3-S環(huán)烷基、C6-K)芳基、C5-10 雜芳基、C2-6烯基、C2-6炔基、C5-1Q雜芳基C6-1Q芳基;其中，C 6-1Q芳基可任選的被一個或多個獨 立選自氣、Cl-6烷基、、C3-8環(huán)烷基、Cl-6烷氧基、鹵素、C2-6烯基、C2-6炔基的基團取代;C5-IQ雜芳 基可選的被一個或多個獨立選自氫或?qū)妆交酋；幕鶊F取代。
[0009] 或R1與R2同與他們連接的碳原子一起形成CV6環(huán)烷基。
[0010] 優(yōu)選的，R2選自C6-1Q芳基乙炔基、C 3-8環(huán)烷基乙炔基、三Cu烷基娃基乙炔基、〇5-10芳 基乙基、C 3-S環(huán)烷基乙基、&-6烷基硅基乙基、&-6烷基、C3-S環(huán)烷基、C 6-1Q芳基、C5-1Q雜芳基、C2- 6 烯基、C2-6炔基、C5-K)雜芳基C6-K)芳基；其中，C 6-K)芳基可任選的被一個或多個獨立選自氫、 Cp6烷基、鹵素或C2-6炔基的基團取代;C5- 1Q雜芳基可選的被一個或多個獨立選自氫或?qū)?苯磺?；〈?或R1與R2同與他們連接的碳原子一起形成CV 6環(huán)烷基。
[0011]更進一步優(yōu)選的，R2選自苯乙炔基、4-甲基苯乙炔基、4-氯苯乙炔基、3-氟苯乙炔 基、環(huán)丙基乙炔基、三甲基硅基乙炔基、苯乙基、4-甲基苯乙基、4-氯苯乙基、3-氟苯乙基、環(huán) 丙基乙基、三甲基硅基乙基、乙基、4-乙炔基苯基、環(huán)己基、2-噻吩基、乙烯基、或
[0012]或R1與R2同與他們連接的碳原子一起形成環(huán)戊烷基。
[0013] 本發(fā)明基團中的波浪線表示與其他基團的連接點。
[0014] 更優(yōu)選的，式I的立體異構(gòu)體具有Ia或Ib結(jié)構(gòu)：
[0016] 其中，R\R2的的定義如上所述。
[0017] 更具體的，本發(fā)明涉及一種化合物，選自：
[0018] 3_(4_甲氧苯甲酰氨基)_2_氧代_4-(苯乙炔基)色滿-3-羧酸乙酯；
[0019] (3R，4R)-3-(4-甲氧苯甲酰氨基)-2_氧代-4-(苯乙炔基)色滿-3-羧酸乙酯；
[0020] (3S，4S)-3-(4-甲氧苯甲酰氨基)-2_氧代-4-(苯乙炔基)色滿-3-羧酸乙酯；
[0021] 3-(4_甲氧苯甲酰氨基)-2_氧代-4-(對甲苯基乙炔基)色滿-3-羧酸乙酯；
[0022] (3R，4R)-3-(4-甲氧苯甲酰氨基）-2_氧代-4-(對甲苯基乙炔基）色滿-3-羧酸乙 酯；
[0023] (3S，4S)-3-(4-甲氧苯甲酰氨基）-2_氧代-4-(對甲苯基乙炔基）色滿-3-羧酸乙 酯；
[0024] 4_((對氯苯基）乙炔基)-3-(4_甲氧苯甲酰氨基)_2_氧代色滿-3-羧酸乙酯；
[0025] (3R，4R)-4-((對氯苯基）乙炔基)-3-(4-甲氧苯甲酰氨基)-2-氧代色滿-3-羧酸乙 酯；
[0026] (35,45)-4-((對氯苯基）乙炔基)-3-(4-甲氧苯甲酰氨基)-2-氧代色滿-3-羧酸乙 酯；
[0027] 4_((3_氟苯基）乙炔基)-3-(4_甲氧苯甲酰氨基)_2_氧代色滿-3-羧酸乙酯；
[0028] (3R，4R) -4-((3-氟苯基）乙炔基)-3-(4-甲氧苯甲酰氨基)-2-氧代色滿-3-羧酸乙 酯；
[0029] (35,45)-4-((3-氟苯基）乙炔基)-3-(4-甲氧苯甲酰氨基)-2-氧代色滿-3-羧酸乙 酯；
[0030] 4-(環(huán)丙基乙炔基)-3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2_氧代色滿-3-羧酸乙酯；
[0031] (3R，4R)-4-(環(huán)丙基乙炔基）-3-(4_甲氧基苯甲酰氨基)-2_氧代色滿-3-羧酸乙 酯；
[0032] (3S，4S)-4-(環(huán)丙基乙炔基）-3-(4_甲氧基苯甲酰氨基)-2_氧代色滿-3-羧酸乙 酯；
[0033] 3_(4_甲氧基苯甲酰氨基)_2_氧代_4-((三甲基硅基）乙炔基)色滿-3-羧酸乙酯； [0034] (3R，4S) -3-( 4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-氧代-4-((三甲基硅基）乙炔基)色滿-3-羧 酉支乙醋；
[0035] (3S，4R)-3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2_氧代-4-((三甲基硅基）乙炔基)色滿-3-羧 酉支乙醋；
[0036] 4-(4_乙炔基苯基)-3-(4_甲氧苯甲酰氨基)-2_氧代色滿-3-羧酸乙酯；
[0037] (3R，4R)-4-(4-乙炔基苯基)-3-(4_甲氧苯甲酰氨基)-2_氧代色滿-3-羧酸乙酯； [0038] (3S，4S)-4-(4-乙炔基苯基)-3-(4_甲氧苯甲酰氨基)-2_氧代色滿-3-羧酸乙酯； [0039] 3-(4_甲氧基苯甲酰氨基)-2_氧代-4-(噻吩-2-基)色滿-3-羧酸乙酯；
[0040] (3R，4R)-3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2_氧代-4-(噻吩-2-基)色滿-3-羧酸乙酯；
[0041] (3S，4S)-3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2_氧代-4-(噻吩-2-基)色滿-3-羧酸乙酯； [0042] 4-環(huán)己基_3-( 4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-氧代色滿-3-羧酸乙酯；
[0043] (3R，4R)-4-環(huán)己基-3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2_氧代色滿-3-羧酸乙酯；
[0044] (3S，4S) -4-環(huán)己基-3-( 4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-氧代色滿-3-羧酸乙酯；
[0045] 3_( 4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-氧代-4-乙烯基色滿-3-羧酸乙酯；
[0046] (3R，4R) -3-( 4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-氧代-4-乙烯基色滿-3-羧酸乙酯；
[0047] (3S，4S) -3-( 4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-氧代-4-乙烯基色滿-3-羧酸乙酯；
[0048] 3_(4_甲氧基苯甲酰氨基)_2_氧代-3,3a，4,5_四氫-2H-環(huán)戊二烯并[de]苯并吡 喃-3-羧酸乙酯；
[0049] (3R，3aR)-3-(4-甲氧基苯甲酰氨基）-2_氧代-3,3&，4,5-四氫-2!1-環(huán)戊二烯并 [de]苯并吡喃-3-羧酸乙酯；
[0050] (3S，3aS)-3-(4-甲氧基苯甲酰氨基）-2_氧代-3,3&，4,5-四氫-2!1-環(huán)戊二烯并 [de]苯并吡喃-3-羧酸乙酯；
[0051 ] 3-(4_甲氧基苯甲酰氨基)-4-(4-甲基苯乙基)2_氧代色滿-3-羧酸乙酯；
[0052] (3R，4R)-3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-4-(4_甲基苯乙基)2_氧代色滿-3-羧酸乙酯； [0053] (3S，4S)-3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-4-(4_甲基苯乙基)2_氧代色滿-3-羧酸乙酯； [0054] 3-(4_甲氧基苯甲酰氨基）-2_氧代-4-(4-(l-對甲苯磺?；?1H-1，2,3-三唑-4-基)苯基)色滿-3-羧酸乙酯；
[0055] (3R，4R)-3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2_氧代-4-(4-(l-對甲苯磺酰基-1H-1，2,3-三唑-4-基)苯基)色滿-3-羧酸乙酯；
[0056] (3S，4S)-3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-氧代-4-(4-(l-對甲苯磺?；?1H_1，2,3-三唑-4-基)苯基)色滿-3-羧酸乙酯。
[0057]本發(fā)明還涉及一種式I所示化合物、其立體異構(gòu)體或其混合物形式的制備方法，特 征在于式I由鄰羥基芐醇化合物A和吖內(nèi)酯化合物B在催化劑的作用下通過[4+2]環(huán)化反應 制得：
[0059] 其中，催化劑可選為磷酸或手性磷酸，優(yōu)選為磷酸二苯酯、R-CPA或S-CPA13R-CPA:
[0060] 其中，催化劑的用量為A的5~20mol%，B與A的摩爾比為1:1~2:1，反應在有機溶 劑下進行。
[0061 ]該反應對有機溶劑沒有特別的要求，能夠制備得到本發(fā)明式I化合物的有機溶劑 皆可，優(yōu)選二氯甲烷、甲苯。
[0062] 該反應對溫度沒有特別的要求，能夠制備得到本發(fā)明式I化合物的溫度范圍皆可， 優(yōu)選室溫。
[0063] 本發(fā)明探索發(fā)現(xiàn)，磷酸二苯酯催化條件下，通過鄰羥基芐醇A和吖內(nèi)酯B的[4+2]環(huán) 化反應，可以高效、高選擇性地合成式I結(jié)構(gòu)的3，4-二氫香豆素類化合物；當選擇R-CPA手性 磷酸催化時，可以高效、高對映選擇性地合成式Ia結(jié)構(gòu)的手性3，4_二氫香豆素類化合物；當 選擇S-CPA手性磷酸催化時，可以高效、高對映選擇性地合成式Ib結(jié)構(gòu)的手性3，4_二氫香豆 素類化合物。
[0064]本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明涉及的3,4_二氫香豆素類化合物對!1叩62(肝癌細胞系）； MG63(骨肉瘤細胞系）；SW620(膠質(zhì)瘤細胞系）等三種常見腫瘤細胞生長具有抑制作用，因 此，本發(fā)明涉及的化合物可用于制備抗腫瘤藥物中的應用，優(yōu)選的，可用于制備治療肝癌、 骨肉瘤、膠質(zhì)瘤或其他惡性腫瘤的藥物的應用。
[0065]發(fā)明的詳細說明
[0066]除非有相反陳述，下列用在說明書和權(quán)利要求中的術(shù)語具有下述含義。
[0067] "烷基"指飽和的脂族烴基團。包括1至6個碳原子的直鏈或支鏈基團。例如甲基、乙 基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基等。更優(yōu)選的是含有1至4個碳原子的低級烷 基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基或叔丁基等。
[0068] "環(huán)烷基"指3至8元全碳單環(huán)、全碳5元/6元或6元/6元稠和環(huán)或多環(huán)稠和環(huán)（"稠 和"環(huán)意味著系統(tǒng)中的每個環(huán)與系統(tǒng)中的其它環(huán)共享毗鄰的一對碳原子)基團，其中一個或 多個環(huán)具有完全連接的π電子系統(tǒng)，環(huán)烷基的實例(不局限于)為環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán) 戊烯、環(huán)己烷、金剛烷、環(huán)己二烯、環(huán)庚烷和環(huán)庚三烯。
[0069] "芳基"表示6至10個碳原子的全碳單環(huán)或稠合多環(huán)基團，具有完全共輒的π電子系 統(tǒng)。"芳基"包括：
[0070]六元的碳芳香環(huán)，如，苯；
[0071 ] 雙環(huán)，其中至少有一個環(huán)是碳芳香環(huán)，如，萘，諱和1，2，3，4-四氫喹啉。
[0072] "雜芳基"表示5至10個環(huán)原子的單環(huán)或稠合環(huán)基團，含有一個、兩個、三個或四個 選自N、0或S的環(huán)雜原子，其余環(huán)原子是C，另外具有完全共輒的π電子系統(tǒng)。雜芳基的例子， 包括但不限于，吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、三唑、嘧啶、吡啶、吡啶酮、咪啶、吡 嗪、噠嗪、吲哚、氮雜吲哚、苯并咪唑、吲哚啉、吲哚酮、喹啉、異喹啉、喹唑啉、噻吩并吡啶、噻 吩并嘧啶等。此類基團的優(yōu)選實施例為噻吩、三唑。
[0073] "烯基"表示具有1個或多個雙鍵的直鏈或支鏈烴基。典型地為C2-C6烯基，例如乙烯 基、稀丙基、丁烯基、丁 ^烯基、戊烯基或己烯基。
[0074] "炔基"表示具有1個或多個三鍵的直鏈或支鏈烴基。典型地為C2-C6炔基，例如乙炔 基、丙炔基、丁炔基。
[0075] "烷氧基"表示-0-(未取代的烷基)和-0(未取代的環(huán)烷基）。代表性的實例包括但 不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。
[0076] "鹵素"表示氟、氯、溴或碘。
[0077] 在一些實施方案中，"被一個或多個基團取代"是指在指定的原子或基團中的一 個、兩個、