三尖杉寧堿水解制備10-脫乙?；涂ǘii的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及I ο-脫乙?；涂ǘ?III的制備，特別涉及一種三尖杉寧堿水解制備?ο-脫乙?；涂ǘ?III的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]紫衫醇是一種從紅豆杉枝葉中提取的有效的抗癌藥物，但其在紅豆杉中含量僅有
0.01 %，且紅豆杉屬于國家一級保護(hù)珍稀植物，自然資源有限，通過其他原料來合成紫杉醇成為熱門話題。通過半合成得到紫杉醇的原料之一是10-脫乙?；涂ǘ?III，已有專利證明通過10-脫乙酰基巴卡丁 III半合成方式來得到紫杉醇是可行的。紅豆杉中含有一定量的三尖杉寧堿，在常規(guī)提取工藝中被當(dāng)做廢料丟棄，既增加了紫杉醇的成本，也不環(huán)保。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種三尖杉寧堿水解制備10-脫乙酰基巴卡丁III的方法，利用三尖杉寧堿和10-脫乙?；涂ǘ?III主體結(jié)構(gòu)相同的特點(diǎn)，通過三尖杉寧堿制備10-脫乙?；涂ǘ?III。
[0004]本發(fā)明的三尖杉寧堿水解制備10-脫乙?；涂ǘII的方法，包括以下步驟:將三尖杉寧堿原料、堿和溶劑混合后在溫度為-10?90°C下攪拌反應(yīng)0.5?48小時(shí)，得到10-脫乙?；涂ǘ?III溶液；
[0005]進(jìn)一步，對10-脫乙酰基巴卡丁 III溶液經(jīng)萃取和中和反應(yīng)后得到10-脫乙?；涂ǘ?III粗品；
[0006]進(jìn)一步，先將三尖杉寧堿溶于溶劑后再加入堿進(jìn)行中和反應(yīng)，所述的三尖杉寧堿與堿的摩爾比為1:10?300;
[0007]進(jìn)一步，所述溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、正丙醇、乙醇、甲醇、水中的一種或兩種以上混合物；
[0008]進(jìn)一步，所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、水合肼、甲胺、乙酰胺中的一種或兩種以上混合物；
[0009]進(jìn)一步，所述三尖杉寧堿原料中所含三尖杉寧堿的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為30?99%;
[0010]進(jìn)一步，在溫度為50°C下攪拌反應(yīng)30小時(shí)；
[0011]進(jìn)一步，向10-脫乙?；涂ǘ?III溶液添加萃取劑萃取后加入堿去除劑進(jìn)行中和反應(yīng)；
[0012]進(jìn)一步，所述萃取采用的萃取劑為環(huán)己烷、四氯化碳、苯、乙酸乙酯、正丁醇、乙腈中的一種或兩種以上混合物；
[0013 ] 進(jìn)一步，所述堿去除劑為硫酸、鹽酸、硫酸銨、氯化銨、乙酸中的一種或兩種以上混合物；
[0014]進(jìn)一步，將10-脫乙酰基巴卡丁III粗品純化制得質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為99.8%以上的10-脫乙?；涂ǘ?III產(chǎn)品。
[0015]本發(fā)明的有益效果:本發(fā)明的三尖杉寧堿水解制備10-脫乙?；涂ǘII的方法，充分利用三尖杉寧堿和10-脫乙?；涂ǘ?III主體結(jié)構(gòu)相同的特性，通過三尖杉寧堿水解制備10-脫乙?；涂ǘ?III，該工藝簡單，操作快捷、且成本較低，節(jié)約經(jīng)濟(jì)成本，適合工業(yè)生產(chǎn)，所得10-脫乙?；涂ǘII純度達(dá)99.8%以上，產(chǎn)率達(dá)到89.8%以上。該方法可廣泛應(yīng)用于不同純度的三尖杉寧堿水解制備10-脫乙?；涂ǘ?III，所生產(chǎn)的10-脫乙?；涂ǘ?III可用于紫杉醇、多西他賽、卡巴他賽的合成原料，應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)用中。
【具體實(shí)施方式】
[0016]本實(shí)施例的三尖杉寧堿水解制備10-脫乙酰基巴卡丁III的方法，包括以下步驟:將三尖杉寧堿原料、堿和溶劑混合后在溫度為-10?90°C下攪拌反應(yīng)0.5?48小時(shí)，得到10-脫乙酰基巴卡丁 III溶液;三尖杉寧堿原料可以為紅豆杉或者是其他含有三尖杉寧堿的原料。
[0017]本實(shí)施例中，對10-脫乙?；涂ǘII溶液經(jīng)萃取和中和反應(yīng)后得到10-脫乙酰基巴卡丁 III粗品；中和后的萃取液減壓回收萃取劑，得到10-脫乙?；涂ǘ?III粗品和回收的萃取劑，回收的萃取劑可重復(fù)利用。
[0018]本實(shí)施例中，先將三尖杉寧堿溶于溶劑后再加入堿進(jìn)行中和反應(yīng)，所述的三尖杉寧堿與堿的摩爾比為1:10?300;上述參數(shù)使中和反應(yīng)更徹底，提高反應(yīng)率。
[0019]本實(shí)施例中，所述溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、正丙醇、乙醇、甲醇、水中的一種或兩種以上混合物，上述溶劑對三尖杉寧堿的溶解能力好，同時(shí)利于溶質(zhì)的析出，本實(shí)施例中的溶劑并不是隨機(jī)選擇的，是針對三尖杉寧堿的特性與所需溶劑的適應(yīng)性，以及達(dá)到本發(fā)明的目的所需的工藝要求共同決定的，并不是任何溶劑都適應(yīng)于本發(fā)明并達(dá)到本發(fā)明的目的。
[0020]本實(shí)施例中，所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、水合肼、甲胺、乙酰胺中的一種或兩種以上混合物;本實(shí)施例中的堿并不是隨機(jī)選擇的，是針對三尖杉寧堿的特性與所需堿的適應(yīng)性，以及達(dá)到本發(fā)明的目的所需的工藝要求共同決定的，并不是任何溶劑都適應(yīng)于本發(fā)明并達(dá)到本發(fā)明的目的。
[0021 ]本實(shí)施例中，所述三尖杉寧堿原料中所含三尖杉寧堿的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為30?99%。
[0022]本實(shí)施例中，在溫度為50°C下攪拌反應(yīng)30小時(shí)。
[0023]本實(shí)施例中，向10-脫乙?；涂ǘII溶液添加萃取劑萃取后加入堿去除劑進(jìn)行中和反應(yīng);保證提取的精確度和純度，有效提高提取率。
[0024]本實(shí)施例中，所述萃取采用的萃取劑為環(huán)己烷、四氯化碳、苯、乙酸乙酯、正丁醇、乙腈中的一種或兩種以上混合物;所述堿去除劑為硫酸、鹽酸、硫酸銨、氯化銨、乙酸中的一種或兩種以上混合物；上述萃取劑、堿去除劑是在基于提高10-脫乙?；涂ǘ?III的產(chǎn)率和純度的目的下做出的最佳選擇。
[0025]本實(shí)施例中，將10-脫乙?；涂ǘII粗品純化制得質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為99.8%以上的10-脫乙酰基巴卡丁 III產(chǎn)品。上述實(shí)施例中，萃取劑的用量可根據(jù)溶解度，使混合物出現(xiàn)兩相等采用常規(guī)技術(shù)手段計(jì)算獲得均，堿去除劑的使用量可根據(jù)本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)手段獲得。
[0026]下面通過具體實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的闡述。
[0027]實(shí)施例一
[0028]a.將三尖杉寧堿含量為30%的三尖杉寧堿原料攪拌溶解在溶劑中，然后向其中加入摩爾比為三尖杉寧堿:堿的=I: 10的堿，在-10°c的溫度下攪拌反應(yīng)0.5小時(shí)，得到10-脫乙?；涂ǘ?III溶液；
[0029]b.將10-脫乙?；涂ǘ?III溶液用萃取劑進(jìn)行萃取，得到萃取液后用堿去除劑進(jìn)行中和0.5h，中和后的萃取液減壓回收萃取劑，得到10-脫乙?；涂ǘII粗品和回收的萃取劑，10-脫乙?；涂ǘ?III粗品用傳統(tǒng)純化方法純化即可得到10-脫乙酰基巴卡丁 III
τ?: 口廣PR ο
[0030]本實(shí)施例中，所述溶劑為二氯甲烷，本實(shí)施例中，將所述二氯甲烷替換為四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、正丙醇、乙醇、甲醇、水中的一種，或者替換為二氯甲烷與四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、正丙醇、乙醇、甲醇、水的混合物，均可達(dá)到相同的技術(shù)效果并實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的。
[0031]本實(shí)施例中，所述堿為氫氧化鈉，本實(shí)施例中，將所述氫氧化鈉替換為氫氧化鉀、水合肼、甲胺、乙酰胺中的一種，或者替換為氫氧化鈉與氫氧化鉀、水合肼、甲胺、乙酰胺的混合物;均可達(dá)到相同的技術(shù)效果并實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的。
[0032]本實(shí)施例中，所述萃取采用的萃取劑為環(huán)己烷，本實(shí)施例中，將所述環(huán)己烷替換為四氯化碳、苯、乙酸乙酯、正丁醇、乙腈中的一種，或者替換為環(huán)己烷與四氯化碳、苯、乙酸乙酯、正丁醇、乙腈的混合物;均可達(dá)到相同的技術(shù)效果并實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的。
[0033]本實(shí)施例中，所述堿去除劑為硫酸，本實(shí)施例中，將所述硫酸替換為鹽酸、硫酸銨、氯化銨、乙酸中的一種，或替換為硫酸與鹽酸、硫酸銨、氯化銨、乙酸的混合物，均可達(dá)到相同的技術(shù)效果并實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的。
[0034]實(shí)施例二
[0035]a.將三尖杉寧堿含量為99%的三尖杉寧堿原料攪拌溶解在溶劑中，然后向其中加入摩爾比為三尖杉寧堿:堿的=I: 300的堿，在90°C的溫度下攪拌反應(yīng)48小時(shí)，得到10-脫乙?；涂ǘ?III溶液；
[0036]b.將10-脫乙?；涂ǘ?III溶液用萃取劑進(jìn)行萃取，得到萃取液后用堿去除劑進(jìn)行中和24h，中和后的萃取液減壓回收萃取劑，得到10-脫乙酰基巴卡丁III粗品和回收的萃取劑，10-脫乙?；涂ǘ?III粗品用傳統(tǒng)純化方法純化即可得到10-脫乙酰基巴卡丁 III產(chǎn)品O
[0037]本實(shí)施例中，所述溶劑為四氫呋喃，本實(shí)施例中，將所述四氫呋喃替換為二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、正丙醇、乙醇、甲醇、水中的一種，或者替換為四氫呋喃與二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、正丙醇、乙醇、甲醇、水的混合物，均可達(dá)到相同的技術(shù)效果并實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的。
[0038]本實(shí)施例中，所述堿為氫氧化鉀，本實(shí)施例中，將所述氫氧化鉀替換為氫氧化鈉、水合肼、甲胺、乙酰胺中的一種，或者替換為氫氧化鉀與氫氧化鈉、水合肼、甲胺、乙酰胺的混合物;均可達(dá)到相同的技術(shù)效果并實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的。
[0039]本實(shí)施例中，所述萃取采用的萃取劑為四氯化碳，本實(shí)施例中，將所述四氯化碳替換為環(huán)己烷、苯、乙酸乙酯、正丁醇、乙腈中的一種，或者替換為四氯化碳與環(huán)己烷、苯、乙酸乙酯、正丁醇、乙腈的混合物;均可達(dá)到相同的技術(shù)效果并實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的。
[0040]本實(shí)施例中，所述堿去除劑為鹽酸，本實(shí)施例中，將所述鹽酸替換為硫酸、硫酸銨、氯化銨、乙酸中的一種，或替換為鹽酸與硫酸、硫酸銨、氯化銨、乙酸的混合物，均可達(dá)到相同的技術(shù)效果并實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的。
[0041 ] 實(shí)施例三
[0042]a.將三尖杉寧堿含量為99%的三尖杉寧堿原料攪拌溶解在溶劑中，然后向其中加入摩爾比為三尖杉寧堿:堿的=1:10的堿，在90°C的溫度下攪拌反應(yīng)0.5小時(shí)，得到10-脫乙?；涂ǘ?III溶液；
[0043]b.將10-脫乙酰基巴卡丁 III溶液用萃取劑進(jìn)行萃取，得到萃取液后用堿去除劑進(jìn)行中和0.5h，中和后的萃取液減壓回收萃取劑，得到10-脫乙酰基巴卡丁III粗品和回收的萃取劑，10-脫乙?；涂ǘ?III粗品用傳統(tǒng)純化方法純化即可得到10-脫乙酰基巴卡丁 III
τ?: 口廣PR ο
[0044]本實(shí)施例中，所述溶劑為乙醚，本實(shí)施例中，將所述乙醚替換為四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丙醇、乙醇、甲醇、水中的一種，或者替換為乙醚與四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丙醇、乙醇、甲醇、水的混合物，均可達(dá)到相同的技術(shù)效果并實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的。
[0045]本實(shí)施例中，所述堿為水合肼，本實(shí)施例中，將所述水合肼替換為氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲胺、乙酰胺中的一種，或者替換為水合肼與氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲胺、乙酰胺的混合物;均可達(dá)到相同的技術(shù)效果并實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的。
[0046]本實(shí)施例中，所述萃取采用的萃取劑為苯，本實(shí)施例中，將所述苯替換為四氯化碳、環(huán)己烷、乙酸乙酯、正丁醇、乙腈中的一種，或者替換為苯與四氯化碳、環(huán)己烷、乙酸乙酯、正丁醇、乙腈的