專利名稱：銅催化的疊氮化物和乙炔的連接的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及銅(I)催化的逐步的胡伊斯根(Huisgen)環(huán)加成方法。更具體地講，本發(fā)明涉及銅催化的疊氮化物與末端炔烴形成三唑的區(qū)域選擇性點擊化學(xué)(Click Chemistry)連接方法。
背景技術(shù)：
胡伊斯根的1，3-偶極環(huán)加成是將兩種不飽和反應(yīng)物結(jié)合起來的放能熔合過程(R.Huisgen，1，3-偶極環(huán)加成化學(xué)，(編輯A.Padwa)，Wiley，紐約，1984，1-176頁；和A.Padwa，Comprehensive Organic Synthesis，(編輯B.M.Trost)，Pergamon，Oxford，1991，第4卷，1069-1109頁)。對于不對稱1，3-偶極環(huán)化加成反應(yīng)的綜述，參見K.V.Gothelf，等人，Chem.Rev.，1998，98，863-909。對于1，3-偶極環(huán)加成的合成應(yīng)用的綜述，參見J.Mulzer，Org.Synth.Highlights，1991，77-95。胡伊斯根的1，3-偶極環(huán)加成提供了合成龐大種類5-元雜環(huán)的捷徑，參見(a)W.-Q.Fan等人，Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，(編輯A.R.Katritzky等人)，Pergamon，Oxford，1996，第4卷，101-126頁；(b)R.N.Butler，Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，(編輯A.R.Katritzky等人)，Pergamon，Oxford，1996，第4卷，621-678頁；和(c)K.Banert，Chem.Ber.，1989，122，911-918)。
疊氮化物和炔烴經(jīng)環(huán)加成形成三唑被證明是這一家族中最有用的成員，參見(a)R.Huisgen，Pure Appl.Chem.，1989，61，613-628；(b)R.Huisgen等人，Chem.Ber.1967，100，2494-2507；(c)W.Lwowski，1，3-Dipolar Cycloaddition Chemistry，(編輯A.Padwa)，Wiley，New York，1984，第1卷，第5章；(d)J.Bastide等人，Bull.Soc.Chim.Fr.1973，2555-2579，2871-2887)。
但是，大概是因為考慮到利用有機疊氮化物時的安全性，合成化學(xué)家們，在純理論和在應(yīng)用領(lǐng)域中的，都沒有給與這一轉(zhuǎn)化過程應(yīng)該的特殊的注意力。盡管實際的環(huán)加成步驟，對于除疊氮化物以外的1，3-偶極子來說，可以更快和/或更有區(qū)域選擇性，但顯然，后者大概最便于導(dǎo)入并省略許多合成步驟。實際上，它仿佛是唯一的三原子偶極子，幾乎不存在任何副反應(yīng)。
疊氮化物在有機合成中只有短暫的露面，作為導(dǎo)入氮取代基的最可靠的方法，即R-X→[R-N3]→R-NH2。疊氮化物中間體示于括號內(nèi)，因為它通常直接被還原成胺。影響疊氮基本身所提供的獨特反應(yīng)性的應(yīng)用參見Aube，Banert，和Stoddart實驗室的以下參考文獻(xiàn)(a)P.Desal等人，J.Am.Chem.Soc.，2000，122，7226-7232；b)K.Banert，Targets in Heterocyclic Systems，1999，3，1-32；K.Banert，Liebigs Ann./Recl.，1997，2005-18；c)J.Cao等人，J.Org.Chem.，2000，65，1937-46和其中引用的參考文獻(xiàn)。盡管疊氮化物在化學(xué)性質(zhì)上可能是危險的，但是通過采用合適的安全防范措施可以使操作這些試劑的危險減到最低程度。由于是點擊化學(xué)的重要的官能團，因此疊氮化物在化學(xué)上是很重要的(H.C.Kolb等人，Angew.Chem.Int.Ed.，2001，40，2004-2021)。對于點擊化學(xué)來說，疊氮化物的獨特性源自于這些試劑對H2O、O2、和大部分有機合成條件非凡的穩(wěn)定性。實際上，有機疊氮化物，特別是脂肪系的有機疊氮化物，對常見的反應(yīng)性化合物，從分子氧和水一直到組成活細(xì)胞的高度官能化的有機分子水溶液來說，都是特別穩(wěn)定的。(E.Saxon等人，Science，2000，287，2007-2010；和K.L.Kiick等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA 2002，99，19-24)。除非有利地存在優(yōu)良的親偶極子，否則疊氮基不會顯示出其簧壓(spring-loaded)性質(zhì)。事實上，正是對于這種環(huán)加成方法的極其″鋒利″的反應(yīng)性，才使我們萌發(fā)了″原位點擊化學(xué)″，的思想-這種方法導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)了到目前為止已知的最有效的乙酰膽堿酯酶非共價抑制劑。(W.G.Lewis等人，Angew.Chem.Int.Ed.，2002，41，1053-1057)。
然而，雖然如此，希望的形成三唑的環(huán)加成仍可能需要高溫，并且，在任何情況下，通常都會導(dǎo)致形成1，4-和1，5-區(qū)域異構(gòu)體的混合物(

圖1A)，除非乙炔組分連接到吸電子基如羰基或全氯烷基上。(J.Bastide等人，Bull.Chim.Soc.Fr.，1973，2294-2296；N.P.Stepanova等人，Zh.Org.Khim.，1985，21，979-983；N.P.Stepanova等人，Zh.Org.Khim.，1989，25，1613-1618；和D.Clarke等人，J.Chem.Soc.PerkinTrans.1，1997，1799-1804)。
控制這種1，4-對1，5-區(qū)域選擇性問題的嘗試已經(jīng)有很多成功的范例(P.Zanirato，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1991，2789-2796；D.J.Hlasta等人，J.Org.Chem.，1994，59，6184-6189；C.A.Booth等人，Tet.Lett.，1998，39，6987-6990；S.J.Howell等人，Tetrahedron，2001，57，4945-4954；W.L.Mock等人，J.Org.Chem.，1989，54，5302-5308；W.L.Mock，Top.Curr.Chem.，1995，175，1-24；J.Chen等人Org.Lett.，2002，4，327-329；J.W.Wijnen等人，Tet.Lett.，1995，36，5389-5392；M.P.Repasky等人，F(xiàn)araday Discuss.，1998，110，379-389)。
在一個報告中，報道了在有機溶劑中，使用游離疊氮化物和連接到載體上的末端乙炔實現(xiàn)了銅(I)催化的肽三唑的區(qū)域?qū)Ｒ坏暮铣伞?C.W.Torne等人，J.Org.Chem.，2002，67，3057)。反應(yīng)物是非等摩爾量的。較早的報道披露過，在銅(I)的存在下，由具有乙炔基團和原位產(chǎn)生的疊氮化物的雙官能團反應(yīng)物可以以低產(chǎn)率的副產(chǎn)物形式形成三唑(G.L′abbe，Bull.Soc.Chim.Belg.，1984，93，579-592)。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個方面，涉及用于催化具有末端炔烴片斷的第一反應(yīng)物和具有疊氮化物片斷的第二反應(yīng)物之間的點擊化學(xué)連接反應(yīng)，以形成具有三唑片斷的產(chǎn)物的方法。更具體地講，所述點擊化學(xué)連接反應(yīng)是通過在還原劑的存在下加入催化量的銅(II)催化的，所述還原劑用于將所述銅(II)原位還原為銅(I)。優(yōu)選的還原劑包括抗壞血酸鹽，金屬酮，醌，氫醌，維生素K1，谷胱甘肽，半胱氨酸，F(xiàn)e2+，Co2+，和施加的電勢。另外優(yōu)選的還原劑包括選自Al，Be，Co，Cr，F(xiàn)e，Mg，Mn，Ni和Zn的金屬。
在本發(fā)明可供選擇的方面，具有末端炔烴片斷的第一反應(yīng)物和具有疊氮化物片斷的第二反應(yīng)物之間的用于形成具有三唑片斷產(chǎn)物的點擊化學(xué)連接反應(yīng)，是通過在與金屬銅接觸的溶液中進(jìn)行所述點擊化學(xué)連接反應(yīng)而得到催化的。金屬銅直接或者間接有助于催化所述點擊化學(xué)連接反應(yīng)。在優(yōu)選的方式中，所述溶液是水溶液。第一和第二反應(yīng)物在點擊化學(xué)連接反應(yīng)過程中可以以等摩爾量存在。同時，所述點擊化學(xué)連接反應(yīng)也可以在至少部分與銅制容器接觸的溶液中進(jìn)行。
在本發(fā)明的另一方面，具有末端炔烴片斷的第一反應(yīng)物和具有疊氮化物片斷的第二反應(yīng)物之間、用于形成具有三唑片斷的產(chǎn)物的點擊化學(xué)連接反應(yīng)，是通過加入催化量的具有金屬離子的金屬鹽而得到催化的，所述金屬選自Au，Ag，Hg，Cd，Zr，Ru，F(xiàn)e，Co，Pt，Pd，Ni，Rh，和W。在本發(fā)明這一方面的優(yōu)選方式中，所述點擊化學(xué)連接反應(yīng)是在用于將所述金屬離子還原成催化活性形式的還原劑的存在下進(jìn)行的。優(yōu)選的還原劑包括抗壞血酸鹽，醌，氫醌，維生素K1，谷胱甘肽，半胱氨酸，F(xiàn)e2+，Co2+，施加的電勢，和選自Al，Be，Co，Cr，F(xiàn)e，Mg，Mn，Ni，和Zn的金屬。
在本發(fā)明的另一方面，具有末端炔烴片斷的第一反應(yīng)物和具有疊氮化物片斷的第二反應(yīng)物之間、用于形成具有三唑片斷的產(chǎn)物的點擊化學(xué)連接反應(yīng)，是在水溶液中進(jìn)行的，并且被催化量的銅(I)催化。在本發(fā)明這一方面的優(yōu)選方式中，第一和第二反應(yīng)物以等摩爾量存在。
在本發(fā)明的另一方面，具有末端炔烴片斷的第一反應(yīng)物和具有疊氮化物片斷的第二反應(yīng)物之間、用于形成具有三唑片斷的產(chǎn)物的點擊化學(xué)連接反應(yīng)，是由催化量的銅(I)催化的，同時第一和第二反應(yīng)物以等摩爾量存在。在本發(fā)明這一方面的優(yōu)選方式中，所述點擊化學(xué)連接反應(yīng)是在水溶液中進(jìn)行的。
在本發(fā)明的另一方面，具有末端炔烴片斷的第一反應(yīng)物和具有疊氮化物片斷的第二反應(yīng)物之間、用于形成具有三唑片斷的產(chǎn)物的點擊化學(xué)連接反應(yīng)，是在含有催化量的銅(I)的溶液中進(jìn)行的。但是，在這一情況下，有一個前提就是，或者第一或者第二反應(yīng)物是有毒的或昂貴的，且其余的反應(yīng)物以過量摩爾量存在。
在本發(fā)明的另一方面，具有末端炔烴片斷的第一反應(yīng)物和具有疊氮化物片斷的第二反應(yīng)物之間、用于形成具有三唑片斷的產(chǎn)物的點擊化學(xué)連接反應(yīng)，是在一個艙室中進(jìn)行的。該艙室中包含有催化量的足以催化所述點擊化學(xué)連接反應(yīng)的銅(l)。該銅(I)有助于催化所述點擊化學(xué)連接反應(yīng)。
在本發(fā)明的另一方面，具有末端炔烴片斷的第一反應(yīng)物和具有疊氮化物片斷的第二反應(yīng)物之間、用于形成具有三唑片斷的產(chǎn)物的點擊化學(xué)連接反應(yīng)，是在含有催化量的金屬離子的溶劑中進(jìn)行的。所述金屬離子選自Cu，Au，Ag，Hg，Cd，Zr，Ru，F(xiàn)e，Co，Pt，Pd，Ni，Rh，和W的金屬。該金屬離子直接或者間接有助于催化所述點擊化學(xué)連接反應(yīng)。所述金屬離子配位到所述溶劑中用于溶解這種金屬離子的配體上，這種配體還用于抑制這種金屬離子的氧化，并用于在所述金屬離子催化所述點擊化學(xué)連接反應(yīng)的過程中完全或者部分地從這種金屬離子上離解出來。優(yōu)選的配體是乙腈。另一種優(yōu)選的配體是氰化物，腈，或者異腈。另一種優(yōu)選的配體是水。其他優(yōu)選的配體包括腈，異腈，伯、仲、或叔胺，帶有氮的雜環(huán)，羧酸酯，鹵化物，醇，硫醇，硫化物，膦，和亞磷酸酯。其他優(yōu)選的配體是多價的，并包括一個或多個選自腈，異腈，伯、仲、或叔胺，帶有氮的雜環(huán)，羧酸酯，鹵化物，醇，硫醇，硫化物，膦，和亞磷酸酯的官能團。
本發(fā)明的另一方面，涉及用于制備具有三唑片斷的產(chǎn)物的活性中間體。該活性中間體由以下6-元環(huán)狀結(jié)構(gòu)表示 在上述結(jié)構(gòu)中，R1是4-三唑取代基，R2是1-三唑取代基，L是Cu配體，″n″是1，2，或3。
本發(fā)明的另一方面，涉及用于制備三唑的活性中間體。該活性中間體由以下6-元環(huán)狀結(jié)構(gòu)表示 在上述結(jié)構(gòu)中，R1可用作4-三唑取代基，R2可用作1-三唑取代基，L是Cu配體，″n″是1，2，3，或4。
本發(fā)明的另一方面，涉及用三唑衍生含胺分子的兩步法。該方法的第一步驟是衍生含胺分子以形成末端炔烴。然后，通過在催化量的Cu的存在下，加入含疊氮化物的分子而將第一步的產(chǎn)物與含疊氮化物的分子連接起來，形成含胺分子的三唑衍生物。
本發(fā)明的另一方面，涉及用于制備多價三唑的一步法。在該方法中，通過在催化量的Cu的存在下加入具有末端炔烴的分子而衍生多疊氮化物核。
本發(fā)明的另一方面，涉及用于制備多價三唑的一步法。在該方法中，通過在催化量的Cu的存在下加入含疊氮化物的分子而衍生多炔烴核。
附圖簡述圖1A舉例說明了現(xiàn)有技術(shù)未催化的疊氮化物與末端炔烴的胡伊斯根環(huán)加成。
圖1B舉例說明了銅催化的疊氮化物和末端炔烴的區(qū)域選擇性連接。
圖2舉例說明了所提議的疊氮化物與末端炔烴的逐步銅催化連接機理并將該機理與直接的環(huán)加成進(jìn)行了比較。
圖3A和3B用“表列”方式舉例說明了在抗壞血酸的存在下由CuI催化的1，4-二取代的[1，2，3]-三唑的合成。所有的反應(yīng)均在水中進(jìn)行，以叔丁醇作為共溶劑，在反應(yīng)物中為0.25-0.5M，使用1mol％的CuSO4和10mol％的抗壞血酸鈉，反應(yīng)在12-24小時內(nèi)完成。
圖4舉例說明了銅催化的疊氮化物和末端炔烴的區(qū)域選擇性連接，其中使用Cu(0)作為還原劑，用于將Cu(2)還原為Cu(1)。
圖5舉例說明了使用人類血漿作為反應(yīng)的溶劑。在100mM的疊氮化物和200mM的乙炔條件下，反應(yīng)在12-14小時內(nèi)完成。在2mM的疊氮化物和4mM的乙炔條件下，反應(yīng)在48小時后大約完成80％。注意，反應(yīng)在血漿中不會變?nèi)?，而是僅僅慢了下來。不論蛋白質(zhì)的高濃度和銅與蛋白質(zhì)的結(jié)合程度，反應(yīng)都會進(jìn)行得很好。
圖6舉例說明了示范性的用三唑來衍生含胺分子，如紅霉素，的兩步法。該方法適用于任何含胺分子。
圖7舉例說明了使用銅催化來衍生多疊氮化物核以制備多價三唑的的一步法。
圖8舉例說明了使用銅催化來衍生多炔烴核以制備多價三唑的的一步法。
發(fā)明詳述該方法在實驗上簡單，看起來包括龐大的范圍。雖然很多銅(l)源都可以直接使用(參見下文)，但較好的是，通過還原銅(II)鹽而原位制備催化劑，這一步驟不太昂貴，并且往往比銅(I)鹽更純(CuSO4.5H2O用得很好)。
作為還原劑，抗壞血酸和/或抗壞血酸鈉被證明是優(yōu)良的，因為它們允許以0.25-2mol％的催化劑負(fù)載高產(chǎn)率和高純度地制備很多種1，4-三唑產(chǎn)物。對于有關(guān)L-抗壞血酸與過渡金屬反應(yīng)的綜述，參見M.B.Davies，Polyhedron，1992，11，285-321及其中提到的參考文獻(xiàn)；對于抗壞血酸的氧化還原性能的概述，參見C.Creutz，Inorg.Chem.，1981，20，4449。這一反應(yīng)仿佛非常寬容，不需要任何特殊的防范措施。它在環(huán)境溫度下，在許多溶劑，包括叔丁醇或者乙醇水溶液，以及非常重要的不含有機共溶劑的水中，在6-36小時內(nèi)完成。原料不需要溶于反應(yīng)溶劑中。反應(yīng)看來只要保持適當(dāng)?shù)臄嚢杈涂捎行У剡M(jìn)行。盡管大部分實驗在接近中性pH值下進(jìn)行，但催化看來在pH值為約4-12范圍內(nèi)都會很好地進(jìn)行。這一催化過程非常強勁，并且對常見的反應(yīng)參數(shù)不敏感。
另外還披露，銅(0)也可以用作催化物種源。盡管這些反應(yīng)完成可能花費較長的時間，但實驗步驟非常簡單。例如，當(dāng)把相應(yīng)的疊氮化物和乙炔組分與大約2克銅金屬屑一起攪拌24小時之后，就可以以定量的產(chǎn)率得到條目2所示的雙-三唑(圖3A)。在反應(yīng)結(jié)束時除去銅屑，通過簡單過濾就可收集到潔白的產(chǎn)品。
苯基炔丙基醚和芐基疊氮之間的反應(yīng)，在5mol％的抗壞血酸鈉和1mol％的硫酸銅(II)存在下，在2∶1的水/叔丁醇混合物中進(jìn)行，當(dāng)在室溫下封端的閃爍管中攪拌8小時后，會以91％的產(chǎn)率得到1，4-二取代的三唑產(chǎn)物，然而不同的是，不需要隔絕氧[eq.(2)]。通過NOE實驗確定產(chǎn)物的區(qū)域化學(xué)，并通過X射線結(jié)晶學(xué)分析來確證。
作為比較，如圖1A中示，這些物質(zhì)之間的熱反應(yīng)(凈的，92℃，18小時)同時得到兩種區(qū)域異構(gòu)體，比例為1.6∶1，1，4-異構(gòu)體占優(yōu)。
這種銅-催化的三唑合成的范圍部分通過圖3A和B中的實例表明；尤其注意缺少官能團的干擾。獲得這些三唑時通常只不過涉及到反應(yīng)物的攪拌和過濾出純產(chǎn)物這樣的方法。種種取代的伯、仲、叔、和芳族疊氮化物很容易參與這一轉(zhuǎn)化。對于乙炔組分變化的耐受性也很優(yōu)良。
銅(l)鹽，例如Cul、CuOTfC6H6和[Cu(NCCH3)4]PF6，也可以在不存在還原劑的情況下直接使用。這些反應(yīng)通常需要乙腈作為共溶劑以及1當(dāng)量的氮堿(例如2，6-二甲基吡啶，三乙胺，二異丙基乙胺，或者吡啶)。但是，往往會觀察到形成不希望的副產(chǎn)物，主要是聯(lián)乙炔，雙三唑，和5-羥基三唑。對于近來對銅(l)配合物與分子氧的反應(yīng)，參見S.Schindler，Eur.J.Inorg.Chem.，2000，2311-2326和A.G.Blackman，W.B.Tolman在Structure and Bonding中的文章，編輯B.Meunier，Springer-Verlag，Berlin，Heidelberg，2000，第97卷，179-211頁。當(dāng)使用2，6-二甲基吡啶時，直接使用Cu(I)物種的這種復(fù)雜情況會減到最少，同時，隔絕氧會進(jìn)一步提高產(chǎn)品純度和產(chǎn)率。例如，當(dāng)使用這一方法時，丙炔酸乙酯和芐基疊氮會形成相應(yīng)的1，4-三唑，產(chǎn)率55％，但是當(dāng)使用1當(dāng)量的三乙胺并且不隔絕氧時，只會生成痕量的這種產(chǎn)物。盡管大量的乙炔和疊氮化物組分兩種都很容易在乙腈體系中反應(yīng)，但我們優(yōu)選甚至更可靠的和更簡單的Cu(II)/抗壞血酸水溶液系統(tǒng)(其中含有或者沒有共溶劑和胺緩沖劑/添加劑)。
對于催化性循環(huán)所提議的機理在圖2中進(jìn)行了闡明。它非例外地通過形成銅(l)乙炔化物I開始(G.van Koten，J.G.Noltes，ComprehensiveOrganometallic Chemistry，G.Wilkinson編，第2卷，第14章，PergamonPress，1982，720)。不出所料，沒有觀察到炔之間的反應(yīng)。本發(fā)明中披露，深入的密度函數(shù)理論計算所提供的令人信服的證據(jù)極其不利于所考慮的協(xié)同的[2+3]環(huán)加成(B-直接)，大約12-15千卡，并且指向了通過6-元含銅中間體iii進(jìn)行的逐步退火步驟(B1→B2→B3)(M.P.Doyle，等人，Modern Catalytic Methods for Organic Synthesis with DiazoCompounds，Wiley(NewYork)，1997，163-248)。
因此，本發(fā)明中使用術(shù)語“連接”來表示銅(l)催化的逐步的[2+3]環(huán)加成。
在這里描述的Cu(I)催化轉(zhuǎn)化，一種高產(chǎn)的、簡單的進(jìn)行″融合″以產(chǎn)生熱和水解穩(wěn)定的三唑連接的方法，是加入到配對反應(yīng)家族中的理想方法。該方法顯示出廣大的范圍，并以優(yōu)良的產(chǎn)率和接近理想的區(qū)域選擇性提供1，4-二取代的[1，2，3]-三唑產(chǎn)物。在本發(fā)明中揭示出，銅(l)乙炔化物與有機疊氮化物的反應(yīng)性有效地不可停止。
這種新的催化方法為那些取決于在各種結(jié)構(gòu)單元之間形成共價連接的有機合成嘗試提供了空前水平的選擇性、可靠性和范圍。突出該方法能力的若干應(yīng)用方案示于圖6-8中。
實驗步驟以17-[1-(2，3-二羥丙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-雌二醇的合成為例舉例說明通用方法。將17-乙炔基雌二醇(888毫克，3毫摩爾)和(S)-3-疊氮丙烷-1，2-二醇(352毫克，3毫摩爾)懸浮在12毫升1∶1的水/叔丁醇混合物中。加入抗壞血酸鈉(0.3毫摩爾，300微升新近制備的1M水溶液)，隨后加入硫酸銅(II)五水合物(7.5毫克，0.03毫摩爾，在100微升的水中)。將非均相混合物劇烈攪拌過夜，此時它變清，TLC分析表明反應(yīng)物被消耗完。將反應(yīng)混合物用50毫升水稀釋，在冰中冷卻，通過過濾收集白色沉淀。用冷水(2×25毫升)洗滌后，將沉淀真空干燥，得到1.17克(94％)純產(chǎn)物，灰白色粉末。
熔點228-230℃。
元素分析計算值C 64.02％，H 7.71％，N 9.74％；測量值C 64.06％，H 7.36％，N 9.64％。
還原環(huán)境影響銅(l)非常容易被氧化成銅(II)-主要是被氧氣氧化，但是甚至更溫和的氧化劑也可以實現(xiàn)這一功能。另外，銅(I)作為乙炔和其他有機銅物種氧化偶合的媒介，其導(dǎo)致產(chǎn)率降低，產(chǎn)物被污染。所有這些問題都可以通過利用弱還原劑來防止發(fā)生。可以使用各種各樣的還原劑抗壞血酸鹽，氫醌，其他的醌(如維生素K1)，銅屑/線，谷胱甘肽，半胱氨酸，F(xiàn)e2+，Co2+，等等。幾乎不強得使銅(II)被快速還原成銅(0)的任何還原劑都可以使用。
配體乙腈的影響金屬不″裸露″地存在于溶液中-總有一些配體存在于配位氛內(nèi)，它可以是溶劑分子或者是″設(shè)計的″配體。配體對于金屬中心的反應(yīng)性，以及金屬的還原/氧化性能有深遠(yuǎn)的影響，例如(a)它們可以使某些氧化態(tài)的金屬穩(wěn)定，如在我們這種情況下，銅(I)是所希望的形式，和(b)同樣重要的是，它們可以將催化物種保持在溶液中，從而使它們不斷用于催化。為了使金屬/配體組合可用于催化希望的轉(zhuǎn)化環(huán)加成，或者在這種情況下是連接，這兩個要求都必須得到滿足。
銅介導(dǎo)的有機轉(zhuǎn)化已經(jīng)被研究了70多年，在這個問題上參考文獻(xiàn)十分廣泛?，F(xiàn)有技術(shù)的一個重要的教訓(xùn)是，氰化物和/或腈是某些最好的銅(I)配體，它們通常是四配位的，形成四面體配合物。事實上，乙腈與銅(l)的配位是如此的強，以致于[Cu(CH3CN)4]+PF6-配合物是可商購的、對氧不敏感的銅(l)制劑(即，這種銅(I)是沒有反應(yīng)活性的)。很明顯，當(dāng)反應(yīng)性是我們的目標(biāo)時，這種過分的穩(wěn)定就成為一種負(fù)擔(dān)。
以下表明的反應(yīng)就說明了這一點。當(dāng)水/醇混合物用作溶劑時(注意，這兩者都是弱的銅(l)配體)，反應(yīng)在6小時以內(nèi)完成，但是，當(dāng)乙腈用作溶劑時，其它條件都相同的情況下，甚至在24小時也根本觀察不到反應(yīng)。
為了解釋這種現(xiàn)象，重新回憶反應(yīng)的機理。為了進(jìn)行連接，疊氮化物必須配位到銅上(步驟B1)，且一個配體必須從金屬的配位氛中除去，在強配位的乙腈情況下，這一步驟不是有利的。
因此，為了具有有益的反應(yīng)性窗，對于這種配體的選擇或者設(shè)計來說，應(yīng)該使其相對好地結(jié)合到金屬上，保持其恰當(dāng)?shù)难趸瘧B(tài)并使其保持在溶液中(即不發(fā)生聚集到形成聚合物沉淀的程度)，但是同時又可以離開金屬中心以形成中間體ii，這在催化過程中是一個必要的步驟。為了在實際中使用，要向上述乙腈體系加入胺，如三乙胺或者2，6-二甲基吡啶，來解決反應(yīng)性的問題。此時，在大約8小時后就以定量的產(chǎn)率形成了產(chǎn)物。
優(yōu)選的配體包括氰化物，腈，異腈，伯或者仲胺，羧酸酯，鹵化物，醇，和硫醇。氯化物是優(yōu)選的鹵化物，最好在1-5M的情況下使用。也可以使用包括一個或多個選自腈，異腈，伯或者仲胺，羧酸酯，醇，和硫醇的官能團的多價配體。
其他的金屬催化劑Cu不是唯一能夠催化這類環(huán)加成的金屬。只要可以形成中間體ii(即金屬變成或者是可以變成配位不飽和的)，也可以使用其他已知的用于形成穩(wěn)定的乙炔化物的金屬。可以形成穩(wěn)定的乙炔化物的示范性的金屬包括Cu、Au、Ag、Hg、Cd、Zr、Ru、Fe、Co、Pt、Pd、Ni、Rh、和W。重要的是發(fā)現(xiàn)適當(dāng)?shù)慕饘?配體組合。在其他的金屬當(dāng)中，銅是獨特的，因為它如此好地負(fù)載于水溶液體系中，使得實驗步驟非常簡單，并且具有令人驚奇的官能團耐受性。
連接反應(yīng)被金屬容器催化金屬容器也可以用作催化連接反應(yīng)的催化物種源。例如，銅容器(Cu0)可以用于催化該反應(yīng)。為了提供必要的離子，反應(yīng)溶液必須直接與容器的銅表面接觸?；蛘?，反應(yīng)可以在非金屬物質(zhì)容器中運行，而催化性的金屬離子則通過使反應(yīng)溶液與銅絲、銅屑、或者其他構(gòu)件接觸來提供。盡管這些反應(yīng)完成可能花費較長的時間，但實驗步驟非常簡單。例如，當(dāng)把相應(yīng)的疊氮化物和乙炔組分與大約2克銅金屬屑一起攪拌24小時之后，可以定量的產(chǎn)率得到條目2所示的雙-三唑(圖3A)。在反應(yīng)結(jié)束時除去切屑，通過簡單過濾就可收集到潔白的產(chǎn)品。
可供選擇的還原劑金屬可以作為還原劑來保持銅(I)催化劑或者其他金屬催化劑的氧化態(tài)。優(yōu)選的金屬還原劑包括Cu、Al、Be、Co、Cr、Fe、Mg、Mn、Ni、和Zn?；蛘?，施加的電勢也可以用于保持催化劑的氧化態(tài)。
體內(nèi)催化反應(yīng)可在新鮮的人體血漿(蛋白質(zhì)負(fù)載65-85毫克/毫升，C疊氮化物＝C炔烴＝5mM；CCu+＝100mM)和全血中很好地進(jìn)行，這表明，盡管牢固地結(jié)合到血漿蛋白質(zhì)上，但銅物種依然可用于催化，并且表明，連接反應(yīng)可以被體內(nèi)，包括細(xì)胞內(nèi)的銅和/或其他金屬離子和模板催化。反應(yīng)在新鮮的人體血漿和在全血的細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行時，不會明顯損失催化轉(zhuǎn)換數(shù)，也不會有明顯的蛋白質(zhì)沉淀。
直接使用銅(I)鹽如果直接使用銅(l)鹽，則不需要還原劑，但是應(yīng)當(dāng)使用乙腈或者如上所述的另一些配體中的一種作為溶劑(防止銅(l)被快速氧化為銅(II)，并且應(yīng)當(dāng)加入一當(dāng)量的胺(加速否則會極其緩慢的反應(yīng)，參見上文)。在這種情況下，為了使收率和產(chǎn)品純度更好，應(yīng)該隔絕氧。因此，使用抗壞血酸鹽(或任何其它還原劑)方法比非還原方法更優(yōu)選。使用還原劑在程序上很簡單，并且得到三唑產(chǎn)物時有優(yōu)良的收率和很高的純度。
權(quán)利要求
1.一種方法，其包括以下步驟催化具有末端炔烴片斷的第一反應(yīng)物和具有疊氮化物片斷的第二反應(yīng)物之間、用于形成具有三唑片斷的產(chǎn)物的點擊化學(xué)連接反應(yīng)，所述點擊化學(xué)連接反應(yīng)是在還原劑的存在下通過加入催化量的銅(II)催化的，所述還原劑用于將所述銅(II)原位還原為銅(I)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述還原劑選自抗壞血酸鹽，醌，氫醌，維生素K1，金屬銅，谷胱甘肽，半胱氨酸，F(xiàn)e2+，Co2+，和施加的電勢。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述還原劑是選自Cu，Al，Be，Co，Cr，F(xiàn)e，Mg，Mn，Ni和Zn的金屬。
4.一種方法，其包括以下步驟催化具有末端炔烴片斷的第一反應(yīng)物和具有疊氮化物片斷的第二反應(yīng)物之間、用于形成具有三唑片斷的產(chǎn)物的點擊化學(xué)連接反應(yīng)，所述點擊化學(xué)連接反應(yīng)是在與金屬銅接觸的溶液中進(jìn)行的，所述金屬銅直接或者間接有助于催化點擊化學(xué)連接反應(yīng)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述溶液是水溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中第一和第二反應(yīng)物在點擊化學(xué)連接反應(yīng)過程中以等摩爾量存在。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中點擊化學(xué)連接反應(yīng)在至少部分地與銅制容器接觸的溶液中進(jìn)行。
8.一種方法，其包括以下步驟催化具有末端炔烴片斷的第一反應(yīng)物和具有疊氮化物片斷的第二反應(yīng)物之間、用于形成具有三唑片斷的產(chǎn)物的點擊化學(xué)連接反應(yīng)，所述點擊化學(xué)連接反應(yīng)是通過加入催化量的具有金屬離子的金屬鹽而催化的，其中所述金屬選自Au，Ag，Hg，Cd，Zr，Ru，F(xiàn)e，Co，Pt，Pd，Ni，Rh，和W。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中點擊化學(xué)連接反應(yīng)是在用于將所述金屬離子還原為催化活性形式的還原劑的存在下進(jìn)行的。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述還原劑選自抗壞血酸鹽，醌，氫醌，維生素K1，谷胱甘肽，半胱氨酸，F(xiàn)e2+，Co2+，施加的電勢，和金屬，所述金屬選自Al，Be，Co，Cr，F(xiàn)e，Mg，Mn，Ni，和Zn。
11.一種方法，其包括以下步驟催化具有末端炔烴片斷的第一反應(yīng)物和具有疊氮化物片斷的第二反應(yīng)物之間、用于形成具有三唑片斷的產(chǎn)物的點擊化學(xué)連接反應(yīng)，所述點擊化學(xué)連接反應(yīng)是在水溶液中進(jìn)行的，并且被催化量的銅(I)催化。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中第一和第二反應(yīng)物以等摩爾量存在。
13.一種方法，其包括以下步驟催化具有末端炔烴片斷的第一反應(yīng)物和具有疊氮化物片斷的第二反應(yīng)物之間、用于形成具有三唑片斷的產(chǎn)物的點擊化學(xué)連接反應(yīng)，所述點擊化學(xué)連接反應(yīng)被催化量的銅(I)催化，所述第一和第二反應(yīng)物以等摩爾量存在。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述點擊化學(xué)連接反應(yīng)在水溶液中進(jìn)行。
15.一種方法，其包括以下步驟催化具有末端炔烴片斷的第一反應(yīng)物和具有疊氮化物片斷的第二反應(yīng)物之間、用于形成具有三唑片斷的產(chǎn)物的點擊化學(xué)連接反應(yīng)，所述點擊化學(xué)連接反應(yīng)是在含有催化量的銅(I)的水溶液中進(jìn)行的；前提是或者第一或者第二反應(yīng)物是有毒的或昂貴的，且其余的反應(yīng)物以過量摩爾量存在。
16.一種方法，其包括以下步驟催化具有末端炔烴片斷的第一反應(yīng)物和具有疊氮化物片斷的第二反應(yīng)物之間、用于形成具有三唑片斷的產(chǎn)物的點擊化學(xué)連接反應(yīng)，所述點擊化學(xué)連接反應(yīng)是在一個艙室內(nèi)進(jìn)行的，所述艙室包含有催化量的足以催化所述點擊化學(xué)連接反應(yīng)的銅(I)，所述銅(I)有助于所述點擊化學(xué)連接反應(yīng)的催化作用。
17.一種方法，其包括以下步驟催化具有末端炔烴片斷的第一反應(yīng)物和具有疊氮化物片斷的第二反應(yīng)物之間、用于形成具有三唑片斷的產(chǎn)物的點擊化學(xué)連接反應(yīng)，所述點擊化學(xué)連接反應(yīng)是在包含催化量的金屬離子的溶劑中進(jìn)行的，其中所述金屬離子選自Cu，Au，Ag，Hg，Cd，Zr，Ru，F(xiàn)e，Co，Pt，Pd，Ni，Rh，和W的離子，所述金屬離子直接或者間接有助于催化所述點擊化學(xué)連接反應(yīng)，所述金屬離子配位到所述溶劑中用于溶解所述金屬離子的配體上，這種配體還用于抑制所述金屬離子的氧化，和用于在所述金屬離子催化所述點擊化學(xué)連接反應(yīng)的過程中完全或者部分地從所述金屬離子上離解出來。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所述配體是乙腈。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所述配體是氰化物，腈，或者異腈。
20.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所述配體是水。
21.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所述配體選自腈，異腈，伯、仲、或叔胺，帶有氮的雜環(huán)，羧酸酯，鹵化物，醇，硫醇，硫化物，膦，和亞磷酸酯。
22.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所述配體是多價的，并包括一個或多個選自腈，異腈，伯、仲、或叔胺，帶有氮的雜環(huán)，羧酸酯，鹵化物，醇，硫醇，硫化物，膦，和亞磷酸酯的官能團。
23.用于制備具有三唑片斷的產(chǎn)物的反應(yīng)中間體，該反應(yīng)中間體由以下6-元環(huán)狀結(jié)構(gòu)表示 其中R1是4-三唑取代基，R2是1-三唑取代基，L是Cu配體，和″n″是1，2，或3。
24.用于制備三唑的反應(yīng)中間體，該反應(yīng)中間體由以下結(jié)構(gòu)表示 其中R1是4-三唑取代基，R2是1-三唑取代基，L是Cu配體，和″n″是1，2，3，或4。
25.將含胺分子衍生為三唑的兩步法，該方法包括以下步驟步驟A將含胺分子衍生形成末端炔烴，然后步驟B通過在催化量的銅的存在下，加入含疊氮化物的分子而將所述步驟A的產(chǎn)物與含疊氮化物的分子連接起來，形成含胺分子的三唑衍生物。
26.用于制備多價三唑的一步法，該方法包括以下步驟通過在催化量的銅的存在下加入具有末端炔烴的分子而衍生多疊氮化物核。
27.用于制備多價三唑的一步法，該方法包括以下步驟通過在催化量的銅的存在下加入含疊氮化物的分子而衍生多炔烴核。
全文摘要
使用金屬催化的點擊化學(xué)連接方法將疊氮化物和末端乙炔結(jié)合起來，得到三唑。在許多情況下，反應(yīng)區(qū)域?qū)Ｒ恍缘貙B氮化物和末端乙炔連接起來，只形成1，4－二取代的[1，2，3]－三唑。
文檔編號C07D249/06GK1671673SQ03817917
公開日2005年9月21日 申請日期2003年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月30日
發(fā)明者B·K·夏普萊斯, V·福金, V·羅斯托夫塞夫, L·格林, F·希莫 申請人:斯克里普斯研究學(xué)院