二氟甲硫基化試劑、其制備方法及應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了二氟甲硫基化試劑、其制備方法及應(yīng)用。本發(fā)明提供了一種二氟甲硫基化試劑1。本發(fā)明還提供了二氟甲硫基化試劑1在制備含二氟甲硫基的化合物中的應(yīng)用，為方法1或方法2；方法1：在有機(jī)溶劑中，保護(hù)氣體、堿、銅鹽和配體存在的條件下，將如式2所示的化合物與二氟甲硫基化試劑1進(jìn)行親核取代反應(yīng)；所述的堿為碳酸鈉、碳酸鋰、氟化鉀、磷酸鉀和一水合氫氧化鋰中的一種或多種；方法2：在有機(jī)溶劑中，保護(hù)氣體存在的條件下，將如式3所示化合物與二氟甲硫基化試劑1進(jìn)行親核取代反應(yīng)。本發(fā)明可以在一步反應(yīng)中引入二氟甲硫基、適用的底物范圍廣、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高、收率高、制得的產(chǎn)品純度好、有廣闊的工業(yè)化生產(chǎn)前景。
【專利說(shuō)明】
二氟甲硫基化試劑、其制備方法及應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及二氟甲硫基化試劑、其制備方法及應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 含氟官能團(tuán)在醫(yī)藥和農(nóng)藥中是一類重要的結(jié)構(gòu)單元，引入氟官能團(tuán)能有效的增加 代謝穩(wěn)定性，同時(shí)提高脂溶性，可以更好的滲透過(guò)細(xì)胞膜，提高藥效。二氟甲硫基是含氟官 能團(tuán)中一類重要的基團(tuán)，它具有很強(qiáng)的電負(fù)性以及非常好的脂溶性，所以將二氟甲硫基引 入到有機(jī)小分子中能夠產(chǎn)生非常重要的作用。
[0003] 目前報(bào)道的含有二氟甲硫基的醫(yī)藥、農(nóng)藥等化合物很少，主要有以下幾個(gè)：
[0004]
[0005] Journal of Fluorine Chemistry, 2011，132, 792-798 中報(bào)道了化合物 I，其是一 種0 _內(nèi)酰胺酶拮抗的抗生素。《江蘇化工》，2002, 30 (2)，13-17中提到化合物II，其為杜 邦公司開(kāi)發(fā)成功的殺蟲(chóng)殺螨劑，結(jié)構(gòu)較為新穎。《現(xiàn)代農(nóng)藥》，2013, 12 (1)，1-7中報(bào)道了化 合物III和化合物IV，化合物III是由日本三菱化學(xué)株式會(huì)社開(kāi)發(fā)的苯基吡唑類殺蟲(chóng)劑，是 氟蟲(chóng)腈的同系物。防治對(duì)象與pyrafluprole相似，是y-氨基丁酸作用劑?；衔颕V是由 日本組合化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社開(kāi)發(fā)的磺胺類除草劑，主要用于水稻田防除芽前雜草。該除草 劑為乙酰乳酸合成酶抑制劑。
[0006] 目前分子中直接引入三氟甲硫基的方法發(fā)展比較成熟，已經(jīng)成熟的 三氟甲硫基試劑有以下幾種：①文獻(xiàn)Y. L. Yagupolskii, Journal of Fluorine Chemistry. 2003, 119, 101-107 中報(bào)道的 MSCF3, M = Ag, Cu ; @文獻(xiàn)！\8111&1(1，1〇找. Chem.，2008, 73, 9362 - 9365 中報(bào)道的
③文獻(xiàn) N. Shibata, J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 8782-8785 中報(bào)道的
④文獻(xiàn) Q. Shen, Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 3457-3460 中報(bào)道的
⑤文獻(xiàn) M. Ru印ing, Angew. Chem.，Int. Ed. 2014, 53, 1650-1653 中報(bào)道的⑥文獻(xiàn) Q. Shen，Angew. Chem. Int.
> Ed. 2014, 53, 9316-9320 中報(bào)道的
[0007] 但是，由于AgSCF3S CuSCF3穩(wěn)定性較好，上面的⑤、⑥的三氟甲硫基化試劑可以通 過(guò)相應(yīng)的氯化物和AgSCF3S CuSCF 3反應(yīng)制得，而對(duì)應(yīng)的AgSCF 2H或CuSCF2H則是很不穩(wěn)定 的，在制備過(guò)程中容易變壞，進(jìn)而限制了利用此方法來(lái)制備二氟甲硫基化試劑。
[0008] 但是，目前文獻(xiàn)中還沒(méi)有直接引入二氟甲硫基（SCF2H)方法的報(bào)道，主要是間接引 入法。間接引入法早期是Journal of Fluorine Chemistry, 1976, 8, 305-309中報(bào)道的，通 過(guò)XeF2氟化的方法。
[0009]
[0010] 后來(lái)主要是硫醇或硫酚在堿作用下經(jīng)過(guò)二氟卡賓的插入，最后獲得目標(biāo)產(chǎn)物，如 下：
[0011]
[0012] (2F2.= CIGF2H:(參考文獻(xiàn) Tetrahedron Letters, 1965, 7, 403-406)
(參考文獻(xiàn) 〇rg. Lett.，2〇13, I5, 5〇36_5〇39)
[0014] n-Bu3i^i(CF2H)ci (參考文獻(xiàn) Chin. J. Chem. 2011，29, 2717-2721)
[0015] FS02CF2C02H(參考文獻(xiàn) Journal of Fluorine Chemistry, 1989,44,433-40)
[0016] TMSCF2Br (參考文獻(xiàn) Angew. Chem.，Int. Ed.，2013, 52, 12390) (參考文獻(xiàn) Org. Lett.，2009, 11，2109)
(參考文獻(xiàn) Journal of Fluorine Chemistry, 2011，132, 792-798)
[0019] 但是這些方法首先需要制備含巰基的硫醇或硫酚等底物，而在很多分子中（特別 是比較復(fù)雜的藥物分子中）引入巰基的難度較大，底物也受限，所以大大限制了引入二氟 甲硫基方法的發(fā)展，進(jìn)而限制了含二氟甲硫基團(tuán)的醫(yī)藥、農(nóng)藥品種的發(fā)展。因此，解決目前 還沒(méi)有二氟甲硫基試劑的問(wèn)題，發(fā)展第一個(gè)有效的二氟甲硫基試劑，尋找步驟簡(jiǎn)便、適用底 物范圍廣、反應(yīng)條件溫和、轉(zhuǎn)化率高、收率高、適合于工業(yè)化生產(chǎn)的含二氟甲硫基的化合物 的制備方法，是目前急需解決的技術(shù)問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0020] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中含二氟甲硫基的化合物制備 步驟繁瑣、反應(yīng)條件苛刻、適用底物有限、收率低、轉(zhuǎn)化率低、不適合于工業(yè)化生產(chǎn)等缺陷， 而提供了一種二氟甲硫基化試劑、其制備方法及應(yīng)用。本發(fā)明首次提供了一種二氟甲硫基 化試劑，本發(fā)明的制備方法可以通過(guò)一步反應(yīng)引入二氟甲硫基、適用的底物范圍廣、反應(yīng)條 件溫和、反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高、收率高、制得的產(chǎn)品純度好、有廣闊的工業(yè)化生產(chǎn)前景。
[0021] 本發(fā)明提供了一種二氟甲硫基化試劑1，其結(jié)構(gòu)如下所示：
[0022]
[0023] 本發(fā)明還提供了所述的二氟甲硫基化試劑1的制備方法，其包括以下步驟：在溶 劑中，將N-硫氯鄰苯酰亞胺與SIPrAgCF2H ([SIPr = 1，3-雙（2, 6-二異丙基苯基）咪唑]) 進(jìn)行親核取代反應(yīng)得到二氟甲硫基化試劑1即可；
[0025] 所述的二氟甲硫基化試劑1的制備方法可以為本領(lǐng)域中該類親核取代反應(yīng)的常 規(guī)方法和條件，本發(fā)明中特別優(yōu)選以下反應(yīng)方法和條件：
[0026] 在所述的二氟甲硫基化試劑1的制備方法中，所述的溶劑優(yōu)選芳烴類溶劑、鹵代 烴類溶劑、醚類溶劑、酯類溶劑、酮類溶劑、腈類溶劑、亞砜類溶劑、酰胺類溶劑和醇類溶劑 中的一種或多種；進(jìn)一步優(yōu)選芳烴類溶劑、鹵代烴類溶劑、醚類溶劑、酯類溶劑、酮類溶劑、 腈類溶劑、亞砜類溶劑和酰胺類溶劑中的一種或多種；再進(jìn)一步優(yōu)選芳烴類溶劑、鹵代烴類 溶劑和腈類溶劑中的一種或多種。所述的芳烴類溶劑優(yōu)選甲苯。所述的鹵代烴類溶劑優(yōu)選 氯代烴類溶劑，所述的氯代烴類溶劑優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷和三氯甲烷中的一種或多種， 進(jìn)一步優(yōu)選二氯甲烷。所述的醚類溶劑優(yōu)選乙醚、四氫呋喃和二氧六環(huán)中的一種或多種，進(jìn) 一步優(yōu)選四氫呋喃。所述的酯類溶劑優(yōu)選乙酸乙酯。所述的酮類溶劑優(yōu)選丙酮和/或N-甲 基吡咯烷酮，進(jìn)一步優(yōu)選丙酮。所述的腈類溶劑優(yōu)選乙腈。所述的亞砜類溶劑優(yōu)選二甲基 亞砜。所述的酰胺類溶劑優(yōu)選N，N_二甲基甲酰胺。所述的醇類溶劑優(yōu)選甲醇。所述的溶 劑最優(yōu)選甲苯、二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷或乙腈。
[0027] 在所述的二氟甲硫基化試劑1的制備方法中，所述的溶劑與所述的N-硫氯鄰苯酰 亞胺的體積質(zhì)量比優(yōu)選8mL/g~30mL/g，進(jìn)一步優(yōu)選10mL/g~20mL/g。
[0028] 在所述的二氟甲硫基化試劑1的制備方法中，所述的SIPrAgCF2H與所述的N-硫 氯鄰苯酰亞胺的摩爾比優(yōu)選1:1~2:1。
[0029] 在所述的二氟甲硫基化試劑1的制備方法中，所述的親核取代反應(yīng)的溫度優(yōu) 選-10°C~40°C，進(jìn)一步優(yōu)選10°C~30°C。
[0030] 在所述的二氟甲硫基化試劑1的制備方法中，所述的親核取代反應(yīng)的進(jìn)程可以采 用本領(lǐng)域中的常規(guī)測(cè)試方法（例如TLC、HPLC或NMR)進(jìn)行監(jiān)控，一般以所述的N-硫氯鄰苯 酰亞胺消失時(shí)為反應(yīng)終點(diǎn)，所述的親核取代反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選1小時(shí)~12小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選 1小時(shí)~4小時(shí)。
[0031] 在所述的二氟甲硫基化試劑1的制備方法中，所述的SIPrAgCF2H可以按照文獻(xiàn) Nature Communications，2014, 5, 5405 中報(bào)道的方法制備。
[0032] 本發(fā)明還提供了所述的二氟甲硫基化試劑1在制備含二氟甲硫基的化合物中的 應(yīng)用，其為方法1或方法2 ;
[0033] 方法1包括以下步驟：在有機(jī)溶劑中，保護(hù)氣體、堿、銅鹽和配體存在的條件下，將 如式2所示的化合物與二氟甲硫基化試劑1進(jìn)行親核取代反應(yīng)，得到含二氟甲硫基的化合 物4即可；所述的堿為碳酸鈉、碳酸鋰、氟化鉀、磷酸鉀和一水合氫氧化鋰中的一種或多種；
[0034]
[0035] 方法2包括以下步驟：在有機(jī)溶劑中，保護(hù)氣體存在的條件下，將如式3所示化合 物與二氟甲硫基化試劑1進(jìn)行親核取代反應(yīng)，得到含二氟甲硫基的化合物5即可；
[0036]
[0037] 其中，] 或者
j
R3、R4、R 5、R6、R7、R3'、R4'、R 5'、R6'和 R7'各自獨(dú)立的為氫原子、+COOR8 +CH〇 氰基、鹵素原子（例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子）、(；~(：4的烷氧基（例如甲氧基、 乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基，優(yōu)選甲氧基）、硝基、
-或
尺8為c C 4的烷基（例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基，優(yōu) > 選甲基或乙基），R9為氫原子或者的烷基（例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異 丁基或叔丁基），#°為c C 4的烷基（例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁 基，優(yōu)選甲基），R11為C C 4的烷氧基（例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、 異丁氧基或叔丁氧基，優(yōu)選甲氧基），n為0、1、2、3、4、5或6(優(yōu)選為1);
[0038] R2 為 其 中，R12為氫原子或(^~(^。的芳基（例如苯基）；R13為氫原子或(^~(：4的烷基（例如甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基，優(yōu)選甲基）；R14為取代或未取代的 的烷氧基（所述的"未取代的(；~(： 4的烷氧基"例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁 氧基、異丁氧基或叔丁氧基，優(yōu)選甲氧基，所述的"取代的的烷氧基"例如取代的甲 氧基、取代的乙氧基、取代的丙氧基、取代的異丙氧基、取代的丁氧基、取代的異丁氧基或取 代的叔丁氧基，所述的"取代的甲氧基"可以為
或者氫原子，所述的R14中所 述的"取代"是指被C5~C i。的芳基（例如苯基）所取代；R 15為氫原子、鹵素原子（例如氟 原子、氯原子、溴原子或碘原子，優(yōu)選氟原子或氯原子）或4~coor&，Rss Cl~c4的烷基 (例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基，優(yōu)選甲基或乙基）；R16和R17各自獨(dú) 立的為氣原子、C 4的烷基（例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基）或 鹵素原子（例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，優(yōu)選溴原子）；R 18、R19和R2°各自獨(dú)立的 為氫原子或Ci~C4的烷基（例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基，優(yōu)選甲 基）；R21和R22各自獨(dú)立的為氣原子、Ci~C4的烷基（例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基或叔丁基，優(yōu)選甲基）、
[0039] 本發(fā)明中，所述的￥、1?6、1?3'、1?4'、1? 5'、1?6'和擴(kuò)各自獨(dú)立的優(yōu)選為氫原子；1?3和1?7各 自獨(dú)立的優(yōu)選為氫原子或(；~(： 4的烷氧基（優(yōu)選甲氧基），所述的R5優(yōu)選氫原子、-i-CHO、 氰基、碘原子、甲氧基、硝基、乙氧羰基、
所述的R12優(yōu)選氫原子或苯基； 所述的R13優(yōu)選氫原子或甲基；所述的R14優(yōu)選
或者氫原子；所述的R15優(yōu)選氫 原子、氟原子、氯原子或乙氧羰基；所述的R16和R17各自獨(dú)立的優(yōu)選氫原子或溴原子；R 1S、R19 和R2°各自獨(dú)立的優(yōu)選氫原子、甲基或乙基；R21優(yōu)選氫原子、甲基、乙基或乙氧羰基；R 22優(yōu)選 氫原子、甲基、乙基或-I-CHO i 〇
[0040] 本發(fā)明中，所述的如式2所示的化合物進(jìn)一步優(yōu)選如下任一化合物：
[0042] 本發(fā)明中，所述的如式3所示的化合物進(jìn)一步優(yōu)選如下任一化合物：
[0044] 在方法1中，所述的有機(jī)溶劑可以為本領(lǐng)域中該類親核取代反應(yīng)的常規(guī)有機(jī)溶 劑，本發(fā)明中特別優(yōu)選鹵代烴類溶劑、醚類溶劑和腈類溶劑中的一種或多種，所述的鹵代烴 類溶劑優(yōu)選氯代烴類溶劑，所述的氯代烴類溶劑優(yōu)選二氯甲烷。所述的醚類溶劑優(yōu)選二乙 二醇二甲醚、四氫呋喃和二氧六環(huán)中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選二乙二醇二甲醚和/或二 氧六環(huán)；所述的腈類溶劑優(yōu)選乙腈。
[0045] 在方法1中，所述的有機(jī)溶劑與所述的二氟甲硫基化試劑1的體積摩爾比優(yōu)選 lmL/mmol ~lOOmL/mmol，進(jìn)一步優(yōu)選 5mL/mmol ~10mL/mmol〇
[0046] 在方法1中，所述的如式2所示的化合物與所述的二氟甲硫基化試劑1的摩爾比 優(yōu)選1:1~1:2,進(jìn)一步優(yōu)選1:1. 2~1:1. 5。
[0047] 在方法1中，所述的銅鹽可以為本領(lǐng)域中常規(guī)的陽(yáng)離子為一價(jià)銅離子的鹽、陽(yáng)離 子為二價(jià)銅離子的鹽或者零價(jià)銅離子形成的配位鹽，進(jìn)一步優(yōu)選陽(yáng)離子為一價(jià)銅離子的 鹽。所述的陽(yáng)離子為一價(jià)銅離子的鹽優(yōu)選氯化亞銅（CuCl)、溴化亞銅（CuBr)、碘化亞銅 (Cul)、噻吩-2-甲酸亞銅（CuTc)和硫氰化亞銅（CuSCN)中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選氯化 亞銅（CuCl)、溴化亞銅（CuBr)或碘化亞銅（Cul)。所述的陽(yáng)離子為二價(jià)銅離子的鹽優(yōu)選二 水合氯化銅（CuCl 2 ? 2H20)、硫酸銅（CuS04)和五水硫酸銅（CuS04 ? 5H20)中的一種或多種； 所述的零價(jià)銅離子形成的配位鹽優(yōu)選四氟硼酸四乙腈銅（Cu(MeCN) 4BF4)。
[0048] 在方法1中，所述的銅鹽與所述的二氟甲硫基化試劑1的摩爾比優(yōu)選1:1~1: 30， 進(jìn)一步優(yōu)選1:10~1:24。
[0049] 在方法1中，所述的堿與所述的二氟甲硫基化試劑1的摩爾比優(yōu)選1:1~1:5,進(jìn) 一步優(yōu)選1:2~1:2. 5。
[0050] 在方法1中，所述的配體優(yōu)選聯(lián)吡啶（bpy)或4, 4' -二叔丁基-2, 2' -聯(lián)吡啶。
[0051] 在方法1中，所述的配體與所述的二氟甲硫基化試劑1的摩爾比優(yōu)選1:1~1:30， 進(jìn)一步優(yōu)選1:10~1:24。
[0052] 在方法1中，所述的親核取代反應(yīng)的溫度可以為本領(lǐng)域中該類親核取代反應(yīng)的常 規(guī)溫度，本發(fā)明中優(yōu)選〇 °C~100 °C，進(jìn)一步優(yōu)選40 °C~80 °C。
[0053] 在方法1中，所述的親核取代反應(yīng)的進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中常規(guī)監(jiān)測(cè)方法（例如 TLC、HPLC或NMR)進(jìn)行監(jiān)控，一般以如式2所示的化合物消失時(shí)為反應(yīng)的終點(diǎn)，本發(fā)明中優(yōu) 選1小時(shí)~24小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選6小時(shí)~18小時(shí)。
[0054] 方法1可以包括以下后處理步驟：反應(yīng)結(jié)束后，萃取、除去溶劑，快速柱色譜分離 得到含二氟甲硫基的化合物4,所述的萃取和快速柱色譜分離可以采用本領(lǐng)域中該類操作 的常規(guī)方法和條件。所述的萃取采用的有機(jī)溶劑優(yōu)選醚類溶劑，所述的醚類溶劑優(yōu)選乙醚。
[0055] 方法1所述的親核取代反應(yīng)優(yōu)選在保護(hù)氣體存在的條件下進(jìn)行，當(dāng)所述的親核取 代反應(yīng)在保護(hù)氣體存在的條件下進(jìn)行時(shí)，所述的保護(hù)氣體可以為本領(lǐng)域中該類親核取代反 應(yīng)的常規(guī)保護(hù)氣體，本發(fā)明中特別優(yōu)選氮?dú)?、氬氣、氖氣、氦氣、氪氣、氣氣和氡氣中的一種 或多種，進(jìn)一步優(yōu)選氬氣。
[0056] 方法1所述的親核取代反應(yīng)優(yōu)選在無(wú)水無(wú)氧的條件下進(jìn)行，例如在封管條件下進(jìn) 行。
[0057] 在方法2中，所述的有機(jī)溶劑可以為本領(lǐng)域中該類親核取代反應(yīng)的常規(guī)有機(jī)溶 劑，本發(fā)明中特別優(yōu)選鹵代烴類溶劑，所述的鹵代烴類溶劑優(yōu)選氯代烴類溶劑，所述的氯代 烴類溶劑優(yōu)選二氯甲烷和/或1，2-二氯乙烷。
[0058] 在方法2中，所述的有機(jī)溶劑與所述的二氟甲硫基化試劑1的體積摩爾比優(yōu)選 lmL/mmol ~lOOmL/mmol，進(jìn)一步優(yōu)選 lmL/mmol ~10mL/mmol〇
[0059] 在方法2中，所述的如式3所示化合物與所述的二氟甲硫基化試劑1的摩爾比優(yōu) 選1:1~1:3,進(jìn)一步優(yōu)選1:1. 2~1:2. 0。
[0060] 在方法2中，所述的親核取代反應(yīng)的溫度可以為本領(lǐng)域中該類親核取代反應(yīng)的常 規(guī)溫度，當(dāng) 中，取代基（即R19、R2°和R21均為給電子取代基，或
t 者R19、R2°和R22均為給電子取代基）均為給電子取代基時(shí)，反應(yīng)溫度優(yōu)選-10°C~40°C，進(jìn) 一步優(yōu)選l〇°C~30°C ;當(dāng)R2為除上述以外的其他情況時(shí)（即R 19、R2°、R21和R22中有一個(gè)或
多個(gè)為吸電子基團(tuán)時(shí)，以及R2為 時(shí)），反應(yīng)溫度優(yōu)選 50°C~150°C，進(jìn)一步優(yōu)選80°C~120°C。所述的吸電子基團(tuán)是指能使苯環(huán)上的電子通過(guò) 〇鍵向取代基移動(dòng)，比碳電負(fù)性強(qiáng)的基團(tuán)，例如甲?；⑶杌螋然?。所述的給電子基團(tuán)是 指能使取代基上的電子通過(guò)0鍵向苯環(huán)移動(dòng)，比碳電負(fù)性弱的基團(tuán)，例如烷基（甲基、乙基 或丙基等）、烷氧基（甲氧基、乙氧基或丙氧基）。
[0061] 在方法2中，所述的親核取代反應(yīng)的進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中常規(guī)監(jiān)測(cè)方法（例如 TLC、HPLC或NMR)進(jìn)行監(jiān)控，一般以如式3所示化合物消失時(shí)為反應(yīng)的終點(diǎn)，本發(fā)明中優(yōu)選 6小時(shí)~24小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選12小時(shí)~24小時(shí)。
[0062] 方法2可以在添加劑存在的條件下進(jìn)行，所述的添加劑可以為三甲基氯硅燒、樟 腦磺酸（CSA)和對(duì)甲苯磺酸（PTSA)中的一種或多種，優(yōu)選三甲基氯硅烷。所述的添加劑與 所述的二氟甲硫基化試劑1的摩爾比優(yōu)選〇. 5:1~3:1，進(jìn)一步優(yōu)選1:1~2. 5:1。
[0063] 方法2可以包括以下后處理步驟：反應(yīng)結(jié)束后，除去溶劑，快速柱色譜分離得到含 二氟甲硫基的化合物5,所述的快速柱色譜分離可以采用本領(lǐng)域中該類操作的常規(guī)方法和 條件。
[0064] 方法2所述的親核取代反應(yīng)優(yōu)選在保護(hù)氣體存在的條件下進(jìn)行，當(dāng)所述的親核取 代反應(yīng)在保護(hù)氣體存在的條件下進(jìn)行時(shí)，所述的保護(hù)氣體可以為本領(lǐng)域中該類親核取代反 應(yīng)的常規(guī)保護(hù)氣體，本發(fā)明中特別優(yōu)選氮?dú)?、氬氣、氖氣、氦氣、氪氣、氣氣和氡氣中的一種 或多種，進(jìn)一步優(yōu)選氬氣。
[0065] 方法2所述的親核取代反應(yīng)優(yōu)選在無(wú)水無(wú)氧的條件下進(jìn)行，例如在封管條件下進(jìn) 行。
[0066] 本發(fā)明還提供了所述的含二氟甲硫基的化合物4或含二氟甲硫基的化合物5,其
[0068] 其中，R1和R2的定義均同上所述，但是不包括以下化合物：
結(jié)構(gòu)如下所示：
[0067]
[0070] 本發(fā)明中所述的含二氟甲硫基的化合物4進(jìn)一步優(yōu)選如下任一化合物：
[0071]
[0072] 本發(fā)明中所述的含二氟甲硫基的化合物5進(jìn)一步優(yōu)選如下任一化合物：
[0074] 本發(fā)明還提供了所述的化合物4或化合物5在制備醫(yī)藥或農(nóng)藥中的用途?？蓞⒖?下列文獻(xiàn)中報(bào)道過(guò)的情況：Journal of Fluorine Chemistry, 2011，132, 792-798 中報(bào)道了 化合物I，其是一種內(nèi)酰胺酶拮抗的抗生素。化合物II苯環(huán)上含有二氟甲硫基，是杜 邦公司開(kāi)發(fā)成功的殺蟲(chóng)殺螨劑，結(jié)構(gòu)較為新穎（參考文獻(xiàn)：江蘇化工，2002, 30 (2)，13-17)。 化合物III吡唑環(huán)上含有二氟甲硫基，是由日本三菱化學(xué)株式會(huì)社開(kāi)發(fā)的苯基吡唑類殺蟲(chóng) 劑，是氟蟲(chóng)腈的同系物，防治對(duì)象與pyrafluprole相似，是y-氨基丁酸作用劑（參考文 獻(xiàn)：現(xiàn)代農(nóng)藥，2013, 12(1)，1-7)?；衔颕V是由日本組合化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社開(kāi)發(fā)的磺胺類 除草劑，主要用于水稻田防除芽前雜草。該除草劑為乙酰乳酸合成酶抑制劑（參考文獻(xiàn)：現(xiàn) 代農(nóng)藥，2013, 12(1)，1-7)。
[0075]
[0076]
[0077] 在不違背本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳 實(shí)例。
[0078] 本發(fā)明中所述的室溫指環(huán)境溫度為10°C~30°C。
[0079] 本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。
[0080] 本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：本發(fā)明報(bào)道了第一個(gè)基于鄰苯酰亞胺骨架的親電二 氟甲硫基化試劑1及其合成，該試劑首次實(shí)現(xiàn)了向分子中直接引入二氟甲硫基基團(tuán)，為醫(yī) 藥、農(nóng)藥和材料等領(lǐng)域提供了重要的方法學(xué)研究。本發(fā)明的制備方法可以在一步反應(yīng)中引 入二氟甲硫基、適用的底物范圍廣、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高、收率高、制得的產(chǎn)品純度 好、有廣闊的工業(yè)化生產(chǎn)前景。
【具體實(shí)施方式】
[0081] 下面通過(guò)實(shí)施例的方式進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí) 施例范圍之中。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商 品說(shuō)明書(shū)選擇。
[0082] 實(shí)施例1二氟甲硫基化試劑1的合成
[0083] N-硫氯鄰苯酰亞胺（5. 0g，23. 6mmol)與 SIPrAgCF2H(13. 0g，23. 6mmol)在溶劑 中（lOOmL)，室溫下（10°C~30°C )攪拌4小時(shí)反應(yīng)得到二氟甲硫基化試劑1，產(chǎn)率60%~ 82%，氫譜顯示純度大于98%。二氟甲硫基化試劑1，室溫條件為白色固體或淡黃白色固 體，穩(wěn)定，可溶于氯仿，乙酸乙酯或N，N-二甲基甲酰胺（DMF)等有機(jī)溶劑。
[0084] 二氟甲硫基化試劑1 (N-二氟硫甲基鄰苯酰亞胺）（N-(difluoromethylthio) phthalimide) "H NMR(400MHz，CDC13, 293K，TMS) S 7. 97(dd，J = 4. 0, 4. 0Hz，2H)，7. 83(dd，J =4. 0, 4. 0Hz, 2H) , 6. 80 (t, J = 56. 0Hz, 1H) ppm ；19F NMR (375MHz, CDC13) 8 -98. 6 (d, J = 56. 2Hz, 2F) ppm ； 13C NMR (1 0 0 ? 7MHz , CD C13, 2 9 3 K, TMS) 8 166. 76, 135. 13, 131. 69, 124. 42 (t, J = 224. 5Hz), 118. 76ppm ；IR(KBr) : v = 3089, 3003 ,1784, 1746, 1718, 1470, 1363, 1346, 1281, 1088, 1057, 1041, 868, 798, 786, 714, 696, 688, 57 2, 526, 441cm-l. MS (El) ：m/z (% ) 229, 196, 179 (100), 162, 147, 130, 104, 90, 76, 63, 50, 39.
[0085]
[0086] 其他條件同上所述，N-硫氯鄰苯酰亞胺與SIPrAgCF2H在不同溶劑中的反應(yīng)情況見(jiàn) 表1:
[0087] 表1 N-硫氯鄰苯酰亞胺與SIPrAgCF2H在不同溶劑中的反應(yīng)情況表
[0088]
[0089] 實(shí)施例2二氟甲硫基化試劑1的應(yīng)用
[0090] 二氟甲硫基化試劑1和如式2所示的化合物的反應(yīng)
[0091] -般操作步驟：氬氣條件下，0. 7mmol如式2所示的化合物、0. 84mmol二氟甲硫基 化試劑l、〇. 35mmol碳酸鋰、0. 035mmol碘化亞銅、0. 035mmol聯(lián)吡啶（bpy)置于25mL封管 中，然后加入5mL二乙二醇二甲醚（diglyme)，60°C反應(yīng)15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到室溫， 加入25mL水與50mL乙醚萃取，有機(jī)相再用20mL水洗X 3,用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)除去溶劑，殘留物經(jīng)快速硅膠柱純化即可得到相應(yīng)產(chǎn)物，不同條件下的反應(yīng)結(jié)果見(jiàn)表2。
[0092]
[0093] 如式2所示的化合物（在表格中用A表示）、二氟甲硫基化試劑1 (在表格中用B 表示）、堿（其與二氟甲硫基化試劑1的摩爾比值為〇. 5)、銅鹽（其與二氟甲硫基化試劑1 的摩爾比值為0. 05)和配體（其與二氟甲硫基化試劑1的摩爾比值為0. 05)，在不同條件下 的反應(yīng)情況。
[0094] 表2二氟甲硫基化試劑1和如式2所示的化合物的反應(yīng)結(jié)果表




[0100] 附："ND"表未觀察到產(chǎn)物。
[0101] 按照表2中編號(hào)為1-20的反應(yīng)條件，下列底物均不反應(yīng)
[0102]

[0103] 按照表2中編號(hào)為1-20的反應(yīng)條件，底物 的收率（ 19FNMR，加入三氟甲 ! 苯作為內(nèi)標(biāo)）僅為11%，底物
的收率（19FNMR，加入三氟甲苯作為內(nèi)標(biāo)）僅為8%。
[0104] 實(shí)施例2-1 :4_二氟甲硫基苯基乙酸乙酯的制備（化合物al)
[0105]
[0106] 操作步驟：氬氣條件下，0. 7mmol 4-乙氧羰基苯基硼酸、0. 84mmol試劑1、 0. 35mmol碳酸裡、0. 035mmol鵬化亞銅、0. 035mmol bpy置于25mL封管中，然后加入5. OmL 二乙二醇二甲醚（diglyme)，60°C反應(yīng)15小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到室溫，加入25mL水與 50mL乙醚萃取，有機(jī)相再用20mL水洗三次，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，殘 留物經(jīng)快速硅膠柱純化即可得到相應(yīng)產(chǎn)物147mg，分離收率91 %，氫譜顯示純度大于98%。
[0107] 4_ 二氣甲硫基苯基乙酸乙酯（Ethyl 4_ (dif luoromethylthio) benzoate) : 4 NMR(400MHz，CDC13, 293K，TMS) S 8. 03 (d，J = 8. 0Hz，2H)，7. 61 (d，J = 8. 0Hz，2H)，6. 88 (t，J =56. 0Hz, 1H) , 4. 38 (q, J = 8. 0Hz, 2H) , 1. 39 (t, J = 8. 0Hz, 3H) ppm ； 19F NMR(375MHz，CDCl3)S-91.1(d，J = 56.2Hz，2F)ppm;13C NMR(100.7MHz，CDC13,293K，TMS) 8 165. 73, 134. 00, 131. 99 (t, J = 2. 0Hz) , 1 3 1. 38, 1 30. 25, 1 20. 38 (t, J = 221. 5Hz), 61. 33, 14. 27, 26. 86ppm ；MS (El) :m/z (% ) 232, 204, 187 (100), 154, 137, 125, 108, 95, 82, 69, 51.
[0108] 實(shí)施例2-2 :4_二氟甲硫基苯甲醛的制備（化合物a2)
[0109]
[0110] 操作步驟：氬氣條件下，0. 7mmol 4-甲?；交鹚?、0. 84mmol試劑1、0. 35mmol 碳酸鋰、0. 〇35mmol碘化亞銅、0. 035mmol聯(lián)吡啶（bpy)置于25mL封管中，然后加入5mL二乙 二醇二甲醚（diglyme)，60°C反應(yīng)15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到室溫，加入25mL水與50mL 乙醚萃取，有機(jī)相再用20mL水洗X 3,用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，殘留物 經(jīng)快速硅膠柱純化即可得到相應(yīng)產(chǎn)物llOmg，分離收率84%，氫譜顯示純度大于98%。
[0111] 4-二氣甲硫基苯甲酸（4_((difluoromethyl)thio)benzaldehyde):4 NMR (400MHz, CDC13, 293K, TMS) 8 10. 03 (s, 1H), 7. 88 (d, J = 8. 0Hz, 2H), 7. 70 (d, J =8.0Hz, 2H), 6.92 (t,J = 56.0Hz, 1H) ppm ;19F 匪R (375MHz, CDC13)S-91.1 (d,J = 56.2Hz，2F)ppm;13CMMR(100.7MHz，CDCl3,293K，TMS)Sl91.18，136.51，134.19(t，J = 1. 0Hz), 134. 16, 130. 16, 120. ll(t, J = 220. 5Hz)ppm ；MS(EI) :m/z(% ) 188(100), 137, 109, 82, 65, 51, 39.
[0112] 實(shí)施例2-3 :4_二氟甲硫基苯甲腈的制備（化合物a3)
[0113]
[0114] 操作步驟：氬氣條件下，0. 7mmol 4-氰基苯基硼酸、0. 84mmol試劑1、0. 35mmol碳 酸鋰、0. 〇35mmol碘化亞銅、0. 035mmol聯(lián)吡啶（bpy)置于25mL封管中，然后加入5. OmL二乙 二醇二甲醚（diglyme)，60°C反應(yīng)15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到室溫，加入25mL水與50mL 乙醚萃取，有機(jī)相再用20mL水洗三次，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，殘留物 經(jīng)快速硅膠柱純化即可得到相應(yīng)產(chǎn)物117mg，分離收率91 %，氫譜顯示純度大于98%。
[0115] 4-二氣甲硫基苯甲臆（4_((difluoromethyl)thio)benzonitrile):4 NMR(400MHz, CDC13, 293K, TMS) 8 7. 66 (s, 4H) , 6. 90 (t, J = 56. 0Hz, 1H) ppm ；19F NMR(375MHz，CDCl3)S-91.2(d，J = 56.2Hz，2F)ppm;13C NMR(100.7MHz，CDC13,293K，TMS) 8l34.50 (t,J = 1. 0Hz) , 132. 77 (t, J = 2. 0Hz) , 1 3 2. 70, 1 19. 7 5 (t, J = 221. 5Hz), 117. 90, 113. 27ppm ；MS(EI) :m/z(% ) 185, 166, 135(100), 108, 90, 75, 63, 51, 39.
[0116] 實(shí)施例2-4 :6_甲氧基-2-二氟甲硫基萘的制備（化合物a4)
[0117]
[0118] 操作步驟：氬氣條件下，0.7mmol 6-甲氧基-2-萘硼酸 ((6-methoxynaphthalen-2-yl)boronic acid)、0.84mmol 試劑 l、0.35mmol 碳酸裡、 0. 035mmol碘化亞銅、0. 035mmol聯(lián)吡啶（bpy)置于25mL封管中，然后加入5mL二乙二醇二 甲醚（diglyme)，60°C反應(yīng)15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到室溫，加入25mL水與50mL乙醚萃 取，有機(jī)相再用20mL水洗三次，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，殘留物經(jīng)快速 硅膠柱純化即可得到相應(yīng)產(chǎn)物126mg，分離收率75%，氫譜顯示純度大于98%。
[0119] 6-甲氧基 _2_ 二氣甲硫基萘（（6-methoxynaphthalen_2-yl) (difluoromethyl)sulfane) 匪R(400MHz，CDC13, 293K，TMS) S 8. 04(s，1H)，7. 73(d，J =8. 0Hz, 2H) , 7. 57 (d, J = 8. 0Hz, 1H) , 7. 19 (dd, J = 8. 0Hz, J = 4. 0Hz, 1H), 7. 13(s, 1H), 6. 86(t, J = 56. 0Hz, 1H), 3. 93(s, 3H)ppm ;19F NMR(375MHz, CDC13) S-91.4(d，J = 56.2Hz，2F)ppm;13C M1R(100.7MHz，CDC13,293K，TMS)S 158.83，135. 64, 134. 96, 132. 30, 129. 48, 129. 04, 127. 81, 121. 21 (t, J = 220. 5Hz), 120. 20 (t, J = 2. OHz), 119. 80, 105. 60, 55. 38ppm ；MS(EI) :m/z(%)240, 189(100), 158, 145, 130, 114, 102, 88, 75, 63, 51, 39.
[0120] 實(shí)施例2-5 :4_二氟甲硫基碘苯的制備（化合物a5)
[0121]
[0122] 操作步驟：氬氣條件下，0. 7mmol 4-碘苯基硼酸、0. 84mmol試劑1、0. 35mmol碳酸 鋰、0. 035mmol碘化亞銅、0. 035mmol聯(lián)吡啶（bpy)置于25mL封管中，然后加入5mL二乙二 醇二甲醚（diglyme)，60°C反應(yīng)15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到室溫，加入25mL水與50mL乙 醚萃取，有機(jī)相再用20mL水洗三次，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，殘留物經(jīng) 快速硅膠柱純化即可得到相應(yīng)產(chǎn)物134mg，分離收率67%，氫譜顯示純度大于98%。
[0123] 4-二氣甲硫基鵬苯（l-iodo_4-[(difluoromethyl)thio]benzene):4 NMR(400MHz，CDC1 3, 293K，TMS) S 7. 71 (d，J = 8. 0Hz，2H)，7. 28 (d，J = 8. 0Hz，2H)，6. 79 (t，J =56. 0Hz, lH)ppm ；19F NMR (375MHz, CDC13) 8-91. 5 (d, J = 56. 2Hz, 2F) ppm ；13C NMR (100. 7MHz, CDC13, 293K, TMS) S 138. 54, 136. 88, 125. 76 (t, J = 2. 0Hz)，120. 24 (t, J = 221. 5Hz), 96. 45ppm ；MS (El) :m/z (% ) 286 (100), 236, 140, 127,108, 82, 69, 50, 38.
[0124] 實(shí)施例2-6 :4_二氟甲硫基苯乙烯的制備（化合物a6)
[0125]
[0126] 操作步驟：氬氣條件下，0. 7mmol 4-乙烯基苯基硼酸、0. 84mmol試劑1、0. 35mmol 碳酸鋰、0. 〇35mmol碘化亞銅、0. 035mmol聯(lián)吡啶（bpy)置于25mL封管中，然后加入5. OmL 二乙二醇二甲醚（diglyme)，60°C反應(yīng)15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到室溫，加入25mL水與 50mL乙醚萃取，有機(jī)相再用20mL水洗三次，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，殘 留物經(jīng)快速硅膠柱純化即可得到相應(yīng)產(chǎn)物97mg，分離收率74%，氫譜顯示純度大于98%。
[0127] 4-二氣甲硫基苯乙?。ǎ╠ifluoromethyl)(4-vinylphenyl)sulfane):4 NMR(400MHz，CDC1 3, 293K，TMS) S 7. 53 (d，J = 8. 0Hz，2H)，7. 41 (d，J = 8. 0Hz，2H)，6. 80 (t，J =56.0Hz，1H)，6.70 (dd，J = 12.0, 8.0Hz，1H)，5.80 (d，J = 16.0Hz，1H)，5.33 (d，J =12. 0Hz, lH)ppm ；19F NMR (375MHz, CDC13) 8-91. 4 (d, J = 56. 2Hz, 2F) ppm ；13C 匪R(100. 7MHz, CDC13, 293K, TMS) S 139. 14, 135. 76, 135. 50, 127. 07, 125. 11 (t, J = 3. 0Hz), 120. 93 (t, J = 274. 9Hz), 115. 76ppm ；MS(EI) :m/z(% ) 186(100), 135, 102, 91, 77, 6 5, 51, 45, 39.
[0128] 實(shí)施例2-7 :4_二氟甲硫基-N-乙酰基苯胺的制備（化合物a7)
[0129]
[0130] 操作步驟：氬氣條件下，0. 7mmol 4-乙酰氨基苯基硼酸、0. 84mmol試劑1、 0. 35mmol碳酸鋰、0. 035mmol碘化亞銅、0. 035mmol聯(lián)吡啶（bpy)置于25mL封管中，然后加 入5. OmL二乙二醇二甲醚（diglyme)，60°C反應(yīng)15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到室溫，加入 25mL水與50mL乙醚萃取，有機(jī)相再用20mL水洗三次，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除 去溶劑，殘留物經(jīng)HPLC即可得到相應(yīng)產(chǎn)物106mg，分離收率70%，氫譜顯示純度大于98%。
[0131] 4_ 二氟甲硫基-N-乙?；桨罚∟-(4-((difluoromethyl)thio)phenyl) acetamide) : :H NMR (400MHz, d6-DMS0, 293K, TMS) 8 10. 14 (s, 1H) , 7. 64 (d, J =8. 0Hz, 2H), 7. 48 (d, J = 8. 0Hz, 2H), 7. 35 (t, J = 56. 0Hz, 1H), 2. 04 (s, 3H) ppm ； 19F NMR (3 75MHz, d6-DMS0) 8-92.9(d,J = 56. 2Hz , 2F) ppm ； 13C NMR(100. 7MHz, d6-DMS0, 293K, TMS) 8 169. 15, 141. 48, 136. 60, 121. 45 (dt, J = 218. 5, 4. 0Hz), 120. 06, 118. 28 (t, J = 2. 0Hz), 24. 51 (d, J = 1. 0Hz)ppm ；MS(EI) :m/z(% )2 16, 174, 123 (100), 96, 80, 68, 51, 43.
[0132] 實(shí)施例2-8 :3_二氟甲硫基硝基苯的制備（化合物a8)
[0133]
[0134] 操作步驟：氬氣條件下，0. 7mmol 3-硝基苯基硼酸、0. 84mmol試劑1、0. 35mmol碳 酸鋰、0. 〇35mmol碘化亞銅、0. 035mmol聯(lián)吡啶（bpy)置于25mL封管中，然后加入5. OmL二乙 二醇二甲醚（diglyme)，60°C反應(yīng)15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到室溫，加入25mL水與50mL 乙醚萃取，有機(jī)相再用20mL水洗三次，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，殘留物 經(jīng)快速硅膠柱純化即可得到相應(yīng)產(chǎn)物74mg，分離收率51 %，氫譜顯示純度大于98%。
[0135] 3-二氣甲硫基硝基苯（3_difluoromethylthio nitrobenzene):4 NMR (400MHz，CDC13, 293K，TMS) S 8. 43 (s，1H)，8. 27 (dd，J = 8. 0, 1. 2Hz，1H)，7. 90 (d，J = 8. 0Hz，1H)，7. 59(t，J = 8. 0Hz，1H)，6. 89(t，J = 56. 0Hz，lH)ppm ;19F NMR(375MHz，CDC13) S-91.5(d，J = 56.2Hz，2F)ppm;13C 匪 R(100.7MHz，CDC13,293K，TMS) Sl48.47(t，J = 5. 0Hz), 140. 94, 130. 17, 129. 79, 128. 18 (t, J = 3. 0Hz), 124. 66, 119. 64 (t, J = 276. 9Hz) ppm ；MS (El) :m/z (% ) 205 (100), 186, 155, 139, 127, 108, 95, 82, 76, 69, 63, 51, 45, 39.
[0136] 實(shí)施例2-9 :2_二氟甲硫基苯甲醚的制備（化合物a9)
[0137]
[0138] 操作步驟：氬氣條件下，0. 7mmol 2-甲氧基苯基側(cè)酸、0. 84mmol試劑1、0. 35mmol 碳酸鋰、0. 〇35mmol碘化亞銅、0. 035mmol聯(lián)吡啶（bpy)置于25mL封管中，然后加入5. OmL 二乙二醇二甲醚（diglyme)，60°C反應(yīng)15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到室溫，加入25mL水與 50mL乙醚萃取，有機(jī)相再用20mL水洗三次，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，殘 留物經(jīng)快速硅膠柱純化即可得到相應(yīng)產(chǎn)物93mg，分離收率70 %，氫譜顯示純度大于98 %。
[0139] 2_ 二氣甲硫基苯甲釀（（2_methoxyphenyl)(difluoromethyl)sulfane):4 MlR(400MHz，CDCl 3,293K，TMS)S7.51(dd，J = 8.0Hz，J=1.6Hz，lH)，7.38(td，J =8.0, 4.0Hz，1H)，6.95 (td，J = 8.0,2. 4Hz，2H)，6.93 (t，J = 56.0Hz，1H) ppm ;19F NMR(375MHz，CDCl3)S-92.6(d，J = 56.2Hz，2F)ppm;13C NMR(100.7MHz，CDC13,293K，TMS) 8 159. 45, 136. 62, 131. 51, 121. 33, 120. 64 (t, J = 273. 9Hz), 114. 89 (t, J = 3. 0Hz), 111. 47, 55. 99ppm ；MS(EI) :m/z(% ) 190(100), 140, 125, 111, 95, 77, 65, 51, 39.
[0140] 實(shí)施例2-10 : (E)-1-二氟甲硫基苯丙烯的制備（化合物alO)
[0141]
[0142] 操作步驟：氬氣條件下，0. 7mmol (E)-苯基丙烷-1-稀-1-硼酸、0. 84mmol試劑1、 0. 35mmol碳酸鋰、0. 035mmol碘化亞銅、0. 035mmol聯(lián)吡啶（bpy)置于25mL封管中，然后加 入5. OmL二乙二醇二甲醚（diglyme)，60°C反應(yīng)15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到室溫，加入 25mL水與50mL乙醚萃取，有機(jī)相再用20mL水洗三次，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除 去溶劑，殘留物經(jīng)快速硅膠柱純化即可得到相應(yīng)產(chǎn)物88mg，分離收率63%，氫譜顯示純度 大于98%。
[0143] (E)-1-二氟甲硫基-1-稀苯丙烷（（E) - (difluoromethyl) (3-phenylprop-1-en-1-yl) sulfane) : 4 匪R (400MHz，CDC13, 293K，TMS) S 7. 32 (td，J =8. 0, 4. 0Hz, 2H) , 7. 24 (m, 1H) , 7. 18 (dd, J = 8. 0, 0. 8Hz, 2H) , 6. 76 (t, J = 56. 0Hz, 1H), 6. 24(m, 1H), 6. 13(d, J = 12. 0Hz, 1H), 3. 49 (d, J = 8. 0Hz, 2H) ppm ；19F NMR(375MHz，CDCl3)S-91.4(d，J = 56.2Hz，2F)ppm;13C NMR(100.7MHz，CDC13,293K，TMS) 8 140. 62, 138. 39, 128. 66, 128. 57, 126. 57, 119. 92 (t, J = 219. 5Hz), 113. 82 (t, J = 3. 0Hz), 39. 47ppm ；MS(EI) :m/z(% ) 199, 148, 133, 117(100), 91, 77, 65, 45, 37.
[0144] 實(shí)施例3二氟甲硫基化試劑1和如式3所示的化合物的反應(yīng)
[0145] -般操作步驟：氬氣條件下，0. 5mmol如式3所示的化合物、0. 6mmol二氟甲硫基化 試劑1和0. 75mmol三甲基氯硅烷置于25mL封管中，然后加入3. OmL二氯甲烷或1，2-二氯 乙烷，80°C~120°C反應(yīng)12小時(shí)-24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，殘留物經(jīng) 快速硅膠柱純化，得到相應(yīng)的二氟甲硫基化產(chǎn)物。對(duì)于吡咯blO底物，室溫反應(yīng)即可。
[0146] 條件探索：
[0148] 如式3所示的化合物（表格中用A表示）、二氟甲硫基化試劑1 (表格中用B表示） 和添加劑（表格中用C表示），有機(jī)溶劑與與所述的二氟甲硫基化試劑1的體積摩爾比為 5mL/mmol，反應(yīng)12小時(shí)-24小時(shí)，在不同條件下的反應(yīng)情況見(jiàn)表3。
[0149] 表3二氟甲硫基化試劑1和如式3所示的化合物的反應(yīng)情況表
[0150]
[0152] "ND"表未觀察到產(chǎn)物
[0153] 實(shí)施例3-1 :3_二氟甲硫基-5-氟吲哚的制備（化合物bl)
[0154]
[0155] 操作步驟：氬氣條件下，0. 5mmol 5-氟n引噪、〇. 6mmol二氟甲硫基化試劑1和 0. 75mmol三甲基氯硅烷置于25mL封管中，然后加入3. OmL二氯甲烷或1，2_二氯乙烷， 80-120°C反應(yīng)12-24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，殘留物經(jīng)快速硅膠柱純 化，得到相應(yīng)的二氟甲硫基化產(chǎn)物l〇〇mg，分離收率92%，氫譜顯示純度大于98%。
[0156] 3_二氣甲硫基_5_氣H引噪（3_ ((difluoromethyl) thio)-5-fluoro-lH-indole) : 4 匪R (400MHz，CDC13, 293K，TMS) S 8. 46 (s，1H)，7. 47 (d，J = 4. 0Hz，1H)，7. 42 (dd，J = 8. 0, 1. 6Hz, 1H), 7. 31 (dd, J = 8. 0, 4. 0Hz, 1H), 7. 01 (td, J = 8. 0, 4. 0Hz, 1H), 6. 66 (t, J =56.0Hz, 1H) ppm ;19F 匪R (375MHz, CDC13)S-92.1 (d，J = 52.5Hz, 2F),-92.1 (td，J = 7. 5, 3. 75Hz，lF)ppm ;13C NMR(100. 7MHz，CDC13, 293K，TMS) S 159. 85, 157. 96, 133. 48, 132. 5 0, 130. 64 (d, J = 8. 0Hz), 120. 68 (t, J = 221. 5Hz), 112. 47 (d, J = 8. 0Hz), 111. 83 (d, J = 12. 0Hz), 104. 52 (d, J = 19. lHz)ppm ；MS(EI) :m/z(% ) 198, 159, 147(100), 120, 103, 92, 77, 68, 51, 39.
[0157] 實(shí)施例3-2 :3_二氟甲硫基-5-氯吲哚的制備（化合物b2)
[0158]
[0159] 操作步驟：氬氣條件下，0. 5mmol 5-氯n引噪、〇. 6mmol二氟甲硫基化試劑1和 0. 75mmol三甲基氯硅烷置于25mL封管中，然后加入3. OmL二氯甲烷或1，2_二氯乙烷， 80-120°C反應(yīng)12-24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，殘留物經(jīng)快速硅膠柱純 化，得到相應(yīng)的二氟甲硫基化產(chǎn)物109mg，分離收率93%，氫譜顯示純度大于98%。
[0160] 3_二氣甲硫基 _5_氯吲噪（5_chlor〇-3-((dif luoromethyl) thio)-lH-indole) : 4 NMR(400MHz, CDC13, 293K, TMS) 8 8. 48 (s, 1H), 7. 74 (d, J = 4. 0Hz, 1H), 7. 46 (d, J =4.0Hz, 1H), 7.31 (d，J = 8.0Hz, 1H), 7.21 (dd，J = 8. 0,4.0Hz, 1H), 6.66 (t，J =56. 0Hz, lH)ppm ；19F NMR (375MHz, CDC13) 8-92. 1 (d, J = 56. 2Hz, 2F) ppm ；13C NMR(100. 7MHz, CDC13, 293K, TMS) S 134. 42, 133. 11，130. 98, 127. 34, 123. 74, 120. 55 (t, J = 221. 5Hz), 118. 96, 112. 69, 96. 40 (t, J = 3. 0Hz)ppm ；MS(EI) :m/z(% ) 232, 181(100), 154, 1 45, 137, 118, 110, 92, 75, 63, 45.
[0161] 實(shí)施例3-3 :3-二氟甲硫基-5-甲氧羰基吲哚的制備（化合物b3)
[0162]
[0163] 操作步驟：氬氣條件下，0. 5mmol 5-甲氧羰基吲哚、0. 6mmol二氟甲硫基化試劑1 和0. 75mmol三甲基氯硅烷置于25mL封管中，然后加入3. OmL二氯甲烷或1，2-二氯乙烷， 80-120°C反應(yīng)12-24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，殘留物經(jīng)快速硅膠柱純 化，得到相應(yīng)的二氟甲硫基化產(chǎn)物55mg，分離收率58%，氫譜顯示純度大于98%。
[0164] 3_ 二氟甲硫基-5-甲氧羰基 H引噪（methyl3-((difluoromethyl) thio) -1H-in dole-5-carboxyl ate) : :H NMR(400MHz，d6_DMS0, 293K, TMS) 8 12. 12(s, lH),8.28(s, lH),7.86(d,J = 4. 0Hz, 1H) , 7. 80 (dd, J = 8. 0, 4. 0Hz, 1H), 7. 55 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 20 (t, J = 56. 0Hz, 1H), 3. 85 (s, 3H) ppm ； 19F NMR (3 75MHz, d6-DMS0) 8-92.6(d,J = 56. 2Hz , 2F) ppm ； 13C NMR(100. 7MHz, d6-DMS0, 293K, TMS) S 167. 38, 139. 49, 136. 04, 129. 81, 123. 52, 122. 42, 12 1.32(t, J = 221. 5Hz), 121. 31, 112. 86, 95. 12 (t, J = 3. 0Hz), 52. 30 (d, J = 3. 0Hz)ppm； MS (El) :m/z (% ) 223, 272 (100), 145, 128, 101, 68, 45.
[0165] 實(shí)施例3-4 :3_二氟甲硫基-4-芐氧基吲哚的制備（化合物b4)
[0166]
[0167] 操作步驟：氬氣條件下，0. 5mmol 4-芐氧基吲哚、0.6mmol二氟甲硫基化試劑1 和0. 75mmol三甲基氯硅烷置于25mL封管中，然后加入3. OmL二氯甲烷或1，2-二氯乙烷， 80-120°C反應(yīng)12-24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，殘留物經(jīng)快速硅膠柱純 化，得到相應(yīng)的二氟甲硫基化產(chǎn)物142mg，分離收率93%，氫譜顯示純度大于98%。
[0168] 3_ 二氣甲硫基 _4_ 節(jié)氧基 H引噪（4-(benzyloxy) _3_ ((difluoromethyl) thio)-lH-indole) : :H NMR(400MHz, CDC13, 293K, TMS) 8 8. 35 (s, 1H), 7. 58 (dd, J = 8. 0, 1. 2Hz, 2H) ,7.41 (td, J = 8. 0, 4. 0Hz, 2H), 7. 33 (t, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 28 (d, J =4.0Hz, 1H), 7.16 (t，J = 8.0Hz, 1H), 7.01 (dd，J = 8. 0,0.8Hz, 1H), 6.90 (t，J = 56. 0Hz，1H)，6. 70(d，J = 8. 0Hz，1H)，5. 25(s，2H)ppm ;19F NMR(375MHz，CDC13) S -95. 7(d，J =60. 0Hz，2F)ppm ;13C NMR(100. 7MHz，CDC13, 293K，TMS) S 153. 24, 138. 26, 137. 02, 130. 77， 128.52, 127.79, 127. 17, 124. 10, 121. 91 (t，J = 220.5Hz)，118.49, 105.25, 102. 78, 96.64 ( t, J = 4. 0Hz), 70. 23ppm ；MS (El) :m/z (% ) 304, 213, 193, 163, 134, 91 (100), 65, 51, 39.
[0169] 實(shí)施例3-5 :3_二氟甲硫基-7-溴吲哚的制備（化合物b5)
[0170]
[0171] 操作步驟：氬氣條件下，0. 5mmol 7-溴n引噪、〇. 6mmol二氟甲硫基化試劑1和 0. 75mmol三甲基氯硅烷置于25mL封管中，然后加入3. OmL二氯甲烷或1，2_二氯乙烷， 80-120°C反應(yīng)12-24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，殘留物經(jīng)快速硅膠柱純 化，得到相應(yīng)的二氟甲硫基化產(chǎn)物125mg，分離收率90%，氫譜顯示純度大于98%。
[0172] 3_ 二氣甲硫基 _7_ 溴H引噪（7_brom〇-3-((difluoromethyl) thio)-lH-indole) : 4 NMR(400MHz, CDC13, 293K, TMS) 8 8. 63 (s, 1H), 7. 73 (d, J = 8. OHz, 1H), 7. 52 (d, J =2. 8Hz, 1H), 7. 42 (d, J = 3. 6Hz, 1H), 7. 14 (t, J = 8. 0, 4. OHz, 1H), 6. 68 (t, J =56. OHz, lH)ppm ；19F NMR (375MHz, CDC13) 8-92. 0 (d, J = 56. 2Hz, 2F) ppm ；13C NMR(100. 7MHz, CDC13, 293K, TMS) S 134. 81，132. 32, 130. 94, 125. 59, 122. 49, 120. 62 (t, J = 221. 5Hz), 118. 71, 105. 00, 98. 04(t, J = 3. OHz)ppm ；MS(EI) :m/z(% ) 278, 277(100), 181, 1 45, 118, 103, 92, 69, 51, 39.
[0173] 實(shí)施例3-6 :3_二氟甲硫基-6-溴吲哚的制備（化合物b6)
[0174]
[0175] 操作步驟：氬氣條件下，0. 5mmol 6-溴吲噪、0. 6mmol二氟甲硫基化試劑1和 0. 75mmol三甲基氯硅烷置于25mL封管中，然后加入3. OmL二氯甲烷或1，2_二氯乙烷， 80-120°C反應(yīng)12-24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，殘留物經(jīng)快速硅膠柱純 化，得到相應(yīng)的二氟甲硫基化產(chǎn)物128mg，分離收率92%，氫譜顯示純度大于98%。
[0176] 3_ 二氣甲硫基 _6_ 溴H引噪（6_brom〇-3-((difluoromethyl) thio)-lH-indole) : 4 NMR(400MHz, CDC13, 293K, TMS) 8 8. 43 (s, 1H), 7. 63 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 53 (d, J =4.0Hz, 1H), 7.41 (d，J = 4.0Hz, 1H), 7.34 (dd，J = 8. 0,4.0Hz, 1H), 6.66 (t，J =56. 0Hz, lH)ppm ；19F NMR (375MHz, CDC13) 8-92. 0 (d, J = 56. 2Hz, 2F) ppm ；13C NMR(100. 7MHz, CDC13, 293K, TMS) S 136. 80, 132. 36, 128. 73, 124. 72, 120. 74, 120. 63(t, J = 221. 5Hz), 116. 84, 114. 54, 97. 05 (t, J = 3. 0Hz)ppm ；MS(EI) :m/z(% ) 278, 227(100), 197, 1 78, 146, 119, 103, 92, 69, 51, 38.
[0177] 實(shí)施例3-7 :1_甲基-2-苯基-3-二氟甲硫基吲哚的制備（化合物b7)
[0178]
[0179] 操作步驟：氬氣條件下，0. 5mmol 1-甲基-2-苯基-1H吲哚 (l-methyl-2-phenyl-lH-indole)、0? 6mmol 二氣甲硫基化試劑 1 和 0? 75mmol 三甲基氯硅烷 置于25mL封管中，然后加入3. OmL二氯甲烷或1，2-二氯乙烷，80-120°C反應(yīng)12-24小時(shí)。 反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，殘留物經(jīng)快速硅膠柱純化，得到相應(yīng)的二氟甲硫基化 產(chǎn)物141mg，分離收率98 %，氫譜顯示純度大于98 %。
[0180] 1-甲基 _2_ 苯基 _3_ 二氣甲硫基H引噪（3_ ((difluoromethyl) thio) -1-methyl-2-phenyl-lH-indole):巾 NMR (400MHz，CDC13, 293K，TMS) S 7. 87 (d，J = 8. 0Hz，1H)，7. 52 (td，J =8. 0, 4. 0Hz, 3H), 7. 46 (td, J = 4. 0, 1. 2Hz, 2H), 7. 42 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 36 (td, J = 8. 0, 1. 2Hz, 1H), 7. 31 (td, J = 8. 0, 1. 2Hz, 1H), 6. 61 (t, J = 56. 0Hz, 1H), 3. 68 (s, 3H) ppm ；19F NMR(375MHz，CDCl3)S-91.8(d，J = 60.0Hz，2F)ppm;13C NMR(100.7MHz，CDC13,293K，TMS) 8 137. 19, 130. 94, 130. 44, 130. 13, 129. 04, 128. 34, 123. 01, 121. 34, 121. 28 (t, J = 202. 4Hz), 119. 55, 109. 89, 93. 80 (t, J = 3. 0Hz), 31. 63ppm ；MS(EI) :m/z(% ) 198, 159, 147 ( 100), 120, 103, 92, 77, 68, 51, 39.
[0181] 實(shí)施例3-8 :2-二氟甲硫基-3-甲基吲哚的制備（化合物b8)
[0182]
[0183] 操作步驟：氬氣條件下，0. 5mmol 3-甲基n引噪、0. 6mmol二氟甲硫基化試劑1和 0. 75mmol三甲基氯硅烷置于25mL封管中，然后加入3. OmL二氯甲烷或1，2_二氯乙烷， 80-120°C反應(yīng)12-24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，殘留物經(jīng)快速硅膠柱純 化，得到相應(yīng)的二氟甲硫基化產(chǎn)物102mg，分離收率96%，氫譜顯示純度大于98%。
[0184] 2-二氟甲硫基 _3_ 甲基 H引噪（2-((difluoromethyl) thio)-3-methyl-lH-indole) "H NMR(400MHz，CDC13, 293K，TMS) S 8. 05(s，1H)，7. 60(dd，J =8. 0, 0. 8Hz, 1H), 7. 33 (dt, J = 8. 0, 4. 0Hz, 1H), 7. 29 (td, J = 8. 0, 4. 0Hz, 1H), 7. 17 (td, J =8.0,4.0Hz，lH)，6.70(t，J = 56.0Hz，lH)，2.44(s，3H)ppm;19F 匪R(375MHz，CDC13) 8-90.9(d, J = 56. 2Hz, 2F)ppm ；13C NMR (100. 7MHz, CDC13, 293K, TMS) 8 137. 17, 1 28. 16, 124. 18, 121. 95, 120. 28 (t, J = 222. 5Hz), 119. 88, 119. 68, 114. 71 (t, J = 3. 0Hz), 110. 95, 9. 46ppm ；MS(EI) :m/z(% ) 198, 159, 147(100), 120, 103, 92, 77, 68, 51, 39.
[0185] 實(shí)施例3-9 :2, 5-二甲基-3-二氟甲硫基吡咯的制備（化合物b9)
[0186]
[0187] 操作步驟：氬氣條件下，0. 5mmol 2, 5-二甲基吡咯、0. 6mmol二氟甲硫基化試劑1 和0. 75mmol三甲基氯硅烷置于25mL封管中，然后加入3. OmL二氯甲烷或1，2-二氯乙烷， 80-120°C反應(yīng)12-24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，殘留物經(jīng)快速硅膠柱純 化，得到相應(yīng)的二氟甲硫基化產(chǎn)物69mg，分離收率78%，氫譜顯示純度大于98%。
[0188] 2, 5_ 二甲基 _3_ 二氣甲硫基 P比略（3_ ((difluoromethyl) thio) _2, 5_di methyl-lH-pyrrole) : :H NMR(400MHz, CDC13, 293K, TMS) 8 7. 85 (s, 1H), 6. 57 (t, J =56. 0Hz, 1H) , 5. 91 (d, J = 2. 0Hz , 1H) , 2. 29 (s, 3H) , 2. 2 1 (s, 3H) ppm ； 19F NMR(375MHz，CDCl3)S-92.8(d，J = 52.5Hz，2F)ppm;13C NMR(100.7MHz，CDC13,293K，TMS) 8 1 33. 3 3, 1 26. 49, 1 2 1.60 (t, J = 274. 9Hz),112.39,98.76(t,J = 3. 0Hz), 12. 90, 11. 28ppm ；MS(EI) :m/z(% ) 176, 125(100), 94, 82, 68, 58, 51, 42.
[0189] 實(shí)施例3-10 :3, 5-二甲基-4-乙基-2-二氟甲硫基吡咯的制備（化合物blO)
[0190]
[0191] 操作步驟：氬氣條件下，0. 5mmol 3-乙基-2, 4-二甲基R比略、0. 6mmol二氟甲硫基 化試劑1和0. 75mmol三甲基氯硅烷置于25mL封管中，然后加入3. OmL二氯甲燒，室溫反應(yīng) (10°C~30°C ) 12-24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，殘留物經(jīng)快速硅膠柱純 化，得到相應(yīng)的二氟甲硫基化產(chǎn)物92mg，分離收率90%，氫譜顯示純度大于98%。
[0192] 3, 5-二甲基 _4_ 乙基 _2_ 二氣甲硫基 P比略（2_ ((difluoromethyl) th io) -4-ethyl-3, 5-dime thy 1-lH-pyrrole) : :H NMR(400MHz, CDC13, 293K, TMS) 8 7. 75 (s, 1H), 6. 51 (t, J = 56. 0Hz, 1H), 2. 39 (q, J = 8. 0Hz, 2H), 2. 19 (s, 3H), 2. 10 (s ，3H)，1.07(t，J = 8.0Hz，3H)ppm;19F NMR(375MHz，CDCl3)S-92.6(d，J = 52.5Hz，2F) ppm ;13C 匪R(100. 7MHz，CDC13, 293K，TMS) S 128. 30, 128. 13, 122. 87, 120. 77 (t，J = 276. 9Hz), 102. 76 (t, J = 4. 0Hz), 17. 99, 15. 30, 11. 30, 9. 83ppm ；MS(EI) :m/z(% ) 204, 154 ( 100), 138, 121, 107, 94, 77, 65, 51, 42.
[0193] 實(shí)施例3-11 :3, 5-二甲基-2-甲?；?4-二氟甲硫基吡咯的制備（化合物bll)
[0194]
[0195] 操作步驟：氬氣條件下，0. 5mmol 3, 5-二甲基-2-甲酰基R比略、0. 6mmol二氟甲硫 基化試劑1和〇. 75mmol三甲基氯硅烷置于25mL封管中，然后加入3. OmL二氯甲烷，80°C~ 120°C 12-24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，殘留物經(jīng)快速硅膠柱純化，得到相 應(yīng)的二氟甲硫基化產(chǎn)物77mg，分離收率75%，氫譜顯示純度大于98%。
[0196] 3, 5_ 二甲基 _2_ 甲?；?_4_ 二氣甲硫基 P比略（4_ ((difluoromethyl) thio )-3, 5-dimethyl-lH-pyrrole-2-carbaldehyde):4 NMR(400MHz，CDC13, 293K，TMS) 8 10. 78 (s, 1H), 9. 54 (s, 1H), 6. 56 (t, J = 56. 0Hz, 1H), 2. 43 (s, 3H), 2. 40 (s, 3H) ppm ；19F NMR(375MHz，CDCl3)S-92.3(d，J = 56.2Hz，2F)ppm;13C NMR(100.7MHz，CDC13,293K，TMS) 8 177. 01, 144. 92, 139. 28, 128. 67, 120. 42 (t, J = 275. 9Hz), 104. 06 (t, J = 3. 0Hz), 12. 02, 9. 42ppm ；IR(KBr) : v = 3230, 3110, 2966, 2835, 2537, 1627, 1556, 1510 ,1434, 1385, 1363, 1314, 1291, 1271, 1153, 1075, 1030, 868, 796, 756, 697, 673, 454cm-l. MS(EI):m/z( % )204, 153(100), 125, 112, 93, 82, 69, 59, 51, 39. HRMS:Calculated for C8H9F2N0S:205. 0373 ；Found:205. 0371
[0197] 實(shí)施例3-12 :2, 4-二甲基-3-乙氧羰基-5-二氟甲硫基吡咯的制備（化合物bl2)
[0198]
[0199] 操作步驟：氬氣條件下，0. 5mmol 2, 4-二甲基-3-乙氧羰基吡略、0. 6mmol二氟 甲硫基化試劑1和0. 75mmol三甲基氯硅烷置于25mL封管中，然后加入3. OmL二氯甲烷， 80°C~120°C 12-24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，殘留物經(jīng)快速硅膠柱純化， 得到相應(yīng)的二氟甲硫基化產(chǎn)物106mg，分離收率85%，氫譜顯示純度大于98%。
[0200] 2, 4-二甲基-3-乙氧羰基-5-二氟甲硫基 P比略（ethyl5-((difluoromethyl) thio)_2, 4-dimethyl-lH-pyrrole-3-ca;rboxylate) :1!! MlR(400MHz，CDC13, 293K，TMS) 8 8. 41 (s, 1H), 6. 52 (t, J = 56. OHz, 1H), 4. 28 (q, J = 8. OHz, 2H), 2. 50 (s, 3H), 2. 33 (s ，3H)，1.34(t，J = 8.0Hz，3H)ppm;19F NMR(375MHz，CDCl3)S-92.4(d，J = 56.2Hz，2F) ppm ;13C 匪R(100. 7MHz，CDC13, 293K，TMS) S 165. 40, 139. 32, 132. 08. 120. 08(t，J = 277. 9Hz), 112. 94, 105. 63 (t, J = 4. OHz), 59. 53, 14. 44, 14. 20, 12. lOppm ；IR(KBr) : v = 32 79, 3122, 3060, 2994, 2913, 1667, 1572, 1485, 1434, 1380, 1325, 1294, 1266, 1201, 1126, 1114 ,1067, 1037, 798, 784, 732, 520cm-l. MS (El) :m/z(% ) 248, 197, 183, 169, 151(100), 124, 110 ,98, 83, 65, 51, 39. HRMS:Calculated for C10H13F2N02S:249. 0635 ；Found:249. 0639
[0201] 實(shí)施例4【背景技術(shù)】中提到的化合物II 是杜邦公司開(kāi) ( ) 發(fā)成功的殺蟲(chóng)殺螨劑，結(jié)構(gòu)較為新穎。文獻(xiàn)中（W09741091 A1)報(bào)道的最后一步是經(jīng)二氟卡 賓插入的方法完成的，前期需要制備含三異丙基硅基保護(hù)的硫酚，利用本專利發(fā)展的方法， 可以在最后一步硼酸直接上二氟甲硫基，簡(jiǎn)單方便高效，為二氟甲硫基的引入提供了重要 的參考方法。
[0204] 操作步驟：氬氣條件下，0. 7mmol上述硼酸、0. 84mmol二氟甲硫基化試劑1、 0. 35mmol碳酸裡、0. 035mmol鵬化亞銅、0. 035mmol bpy置于25mL封管中，然后加入5. OmL 二乙二醇二甲醚（diglyme)，60°C反應(yīng)15小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到室溫，加入25mL水與 50mL乙醚萃取，有機(jī)相再用20mL水洗三次，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，殘 留物經(jīng)快速硅膠柱純化即可得到相應(yīng)產(chǎn)物248mg，分離收率90 %，氫譜顯示純度大于98 %。
[0205] 蟲(chóng) NMR (300MHz，CDC13, 293K，TMS) S 7. 62 (m，5H)，7. 45 (m，3H)，6. 93 (m，3H)，6. 64 (d ,1H), 5. 40 (m, 1H), 3. 65 (m, 1H) ppm.
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種二氣甲硫基化試劑1，其結(jié)構(gòu)如下所示：2. 如權(quán)利要求1所述的二氣甲硫基化試劑1的制備方法，其特征在于其包括W下步驟： 在溶劑中，將N-硫氯鄰苯酷亞胺與SIPrAgCFzH進(jìn)行親核取代反應(yīng)得到二氣甲硫基化試劑1 即可；所述的SIPr為1，3-雙化6-二異丙基苯基）咪挫； 3. 如權(quán)利要求2所述的二氣甲硫基化試劑1的制備方法，其特征在于： 在所述的二氣甲硫基化試劑1的制備方法中，所述的溶劑為芳控類溶劑、面代控類溶 劑、酸類溶劑、醋類溶劑、酬類溶劑、臘類溶劑、亞諷類溶劑、酷胺類溶劑和醇類溶劑中的一 種或多種； 和/或， 在所述的二氣甲硫基化試劑1的制備方法中，所述的溶劑與所述的N-硫氯鄰苯酷亞胺 的體積質(zhì)量比為8血/g~30血/g ; 和/或， 在所述的二氣甲硫基化試劑1的制備方法中，所述的SIPrAgCFzH與所述的N-硫氯鄰 苯酷亞胺的摩爾比為1:1~2:1 ; 和/或， 在所述的二氣甲硫基化試劑1的制備方法中，所述的親核取代反應(yīng)的溫度為-i〇°c~ 40 °C ； 和/或， 在所述的二氣甲硫基化試劑1的制備方法中，所述的親核取代反應(yīng)的時(shí)間為1小時(shí)~ 12小時(shí)。4. 如權(quán)利要求3所述的二氣甲硫基化試劑1的制備方法，其特征在于： 在所述的二氣甲硫基化試劑1的制備方法中，所述的芳控類溶劑為甲苯； 和/或， 在所述的二氣甲硫基化試劑1的制備方法中，所述的面代控類溶劑為氯代控類溶劑； 和/或， 在所述的二氣甲硫基化試劑1的制備方法中，所述的酸類溶劑為乙酸、四氨巧喃和二 氧六環(huán)中的一種或多種； 和/或， 在所述的二氣甲硫基化試劑1的制備方法中，所述的醋類溶劑為乙酸乙醋； 和/或， 在所述的二氣甲硫基化試劑1的制備方法中，所述的酬類溶劑為丙酬和/或N-甲基化 咯燒酬； 和/或， 在所述的二氣甲硫基化試劑1的制備方法中，所述的臘類溶劑為乙臘； 和/或， 在所述的二氣甲硫基化試劑1的制備方法中，所述的亞諷類溶劑為二甲基亞諷； 和/或， 在所述的二氣甲硫基化試劑1的制備方法中，所述的酷胺類溶劑為N，N-二甲基甲酯 胺； 和/或， 在所述的二氣甲硫基化試劑1的制備方法中，所述的醇類溶劑為甲醇； 和/或， 在所述的二氣甲硫基化試劑1的制備方法中，所述的溶劑與所述的N-硫氯鄰苯酷亞胺 的體積質(zhì)量比為10血/g~20血/g ; 和/或， 在所述的二氣甲硫基化試劑1的制備方法中，所述的親核取代反應(yīng)的溫度為l〇°C~ 30 °C ； 和/或， 在所述的二氣甲硫基化試劑1的制備方法中，所述的親核取代反應(yīng)的時(shí)間為1小時(shí)~ 4小時(shí)。5.如權(quán)利要求1所述的二氣甲硫基化試劑1在制備含二氣甲硫基的化合物中的應(yīng)用， 其為方法1或方法2 ; 方法1包括W下步驟：在有機(jī)溶劑中，保護(hù)氣體、堿、銅鹽和配體存在的條件下，將如式 2所示的化合物與二氣甲硫基化試劑1進(jìn)行親核取代反應(yīng)，得到含二氣甲硫基的化合物4即 百I 中擊把而瓷去*擊把而瓷去舊宿告巧忘張而瓷告巧壬。一 去舊「*^化4 一；方法2包括W下步驟：在有機(jī)溶劑中，保護(hù)氣體存在的條件下，將如式3所示化合物與 二氣甲硫基化試劑1進(jìn)行親核取代反應(yīng)，得到含二氣甲硫基的化合物5即可； 其中，Ri; R4、R5、R6、R\ R3'、R4'、R5'、R6'和護(hù)'各自獨(dú)立的為氨原子氯基、面素原 子、Cl~C 4的烷氧基、硝基RS為C 1~C 4的烷基，R 9為氨原子或者 Cl~C 4的烷基，R 1°為C廣C 4的烷基，R 11為C廣C 4的烷氧基，n為0、1、2、3、4、5或6; R2;其中，R12 為氨原子或Cs~C 1。的芳基；R "為氨原子或C 1~C 4的烷基；R M為取代或未取代的C 1~C 4 的烷氧基或者氨原子，所述的RM中所述的"取代"是指被C e~C 1。的芳基所取代；R15為氨原 子、面素原子宜，Rie和R "各自獨(dú)立的為氨原子、Cl~C 4的烷基或面素原子；R 18、 Ri嘴R 2°各自獨(dú)立的為氨原子或C 1~C 4的烷基；R2郝R22各自獨(dú)立的為氨原子心~C 4的烷基、 巧6.如權(quán)利要求5所述的二氣甲硫基化試劑1在制備含二氣甲硫基的化合物中的應(yīng)用， 其特征在于： 當(dāng)所述的R3、R4、R5、R6、R\ R3'、R4'、R5'、R6'和護(hù)'各自獨(dú)立的為面素原子時(shí)，所述的面素 原子為氣原子、氯原子、漠原子或艦原子； 和/或， 當(dāng)所述的R3、R4、R5、R6、R\ R3'、R4'、R5'、R6'和護(hù)'各自獨(dú)立的為。~C 4的烷氧基時(shí)，所述 的Cl~C 4的烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、了氧基、異了氧基或叔了氧基； 和/或， 當(dāng)所述的R8為C 1~〇4的烷基時(shí)，所述的C 1~C 4的烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、下 基、異下基或叔下基； 和/或， 當(dāng)所述的R9為C 1~〇4的烷基時(shí)，所述的C 1~C 4的烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、下 基、異了基或叔了基； 和/或， 當(dāng)所述的R"為C1~〇4的烷基時(shí)，所述的C1~〇4的烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、下 基、異下基或叔下基； 和/或， 當(dāng)所述的Rii為C 1~C 4的烷氧基時(shí)，所述的C 1~C 4的烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧 基、異丙氧基、下氧基、異下氧基或叔下氧基； 和/或， 當(dāng)所述的r12為C 5~C1。的芳基時(shí)，所述的C 5~C1。的芳基為苯基； 和/或， 當(dāng)所述的R"為C1~〇4的烷基時(shí)，所述的C1~〇4的烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、下 基、異下基或叔下基； 和/或， 當(dāng)所述的RM為取代或未取代的C 1~C 4的烷氧基時(shí)，所述的"未取代的C 1~C 4的燒氧 基"為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、了氧基、異了氧基或叔了氧基； 和/或， 當(dāng)所述的RM為取代或未取代的C1~C 4的烷氧基時(shí)，所述的"取代的C1~C 4的烷氧基" 為取代的甲氧基、取代的乙氧基、取代的丙氧基、取代的異丙氧基、取代的下氧基、取代的異 下氧基或取代的叔下氧基； 和/或， 當(dāng)所述的RM中所述的"取代"為被C e~C 1。的芳基所取代時(shí)，所述的C e~C 1。的芳基為 苯基； 和/或， 當(dāng)所述的Ris為面素原子時(shí)，所述的面素原子為氣原子、氯原子、漠原子或艦原子； 和/或， 當(dāng)所述的Ri哺R "各自獨(dú)立的為C廣C 4的烷基時(shí)，所述的C 1~C 4的烷基為甲基、乙 基、丙基、異丙基、下基、異下基或叔下基； 和/或， 當(dāng)所述的Rie和R "各自獨(dú)立的為面素原子時(shí)，所述的面素原子為氣原子、氯原子、漠原 子或艦原子； 和/或， 當(dāng)所述的Ris、Ri嘴R2°各自獨(dú)立的為C 1~C4的烷基時(shí)，所述的Cl~C4的烷基為甲基、 乙基、丙基、異丙基、下基、異下基或叔下基； 當(dāng)所述的R2嘴R22各自獨(dú)立的為C 1~C 4的烷基時(shí)，所述的C 1~C 4的烷基為甲基、乙 基、丙基、異丙基、下基、異下基或叔下基。7.如權(quán)利要求5所述的二氣甲硫基化試劑1在制備含二氣甲硫基的化合物中的應(yīng)用， 其特征在于： 所述的R4、R6、R3'、R4'、r5'、r6'和護(hù)'各自獨(dú)立的為氨原子； 和/或， 所述的R3和R 7各自獨(dú)立的為氨原子或C 1~C 4的烷氧基； 和/或， 所述的R5氨原子、氯基、艦原子、甲氧基、硝基、乙氧幾基-和/或， 所述的r12為氨原子或苯基； 和/或， 所述的R"為氨原子或甲基；和/或， 所述的RM夫 或者氨原子； 和/或， 所述的Ris為氨原子、氣原子、氯原子或乙氧幾基； 和/或， 所述的Rie和R "各自獨(dú)立的為氨原子或漠原子； 和/或， Ris、Ri9和R2°各自獨(dú)立的為氨原子、甲基或乙基； 和/或， R2I為氨原子、甲基、乙基或乙氧幾基； 和/或， R22為氨原子、甲基、乙基或iCHO。8. 如權(quán)利要求7所述的二氣甲硫基化試劑1在制備含二氣甲硫基的化合物中的應(yīng)用， 其特征在于：所述的如式2所示的化合物為如下任一化合物：所述的如式3所示的化合物為如下任一化合物：9. 如權(quán)利要求5所述的二氣甲硫基化試劑1在制備含二氣甲硫基的化合物中的應(yīng)用， 其特征在于： 在方法1中，所述的有機(jī)溶劑為面代控類溶劑、酸類溶劑和臘類溶劑中的一種或多種； 和/或， 在方法1中，所述的有機(jī)溶劑與所述的二氣甲硫基化試劑1的體積摩爾比為ImL/ mmol ~lOOmL/mmol ; 和/或， 在方法1中，所述的如式2所示的化合物與所述的二氣甲硫基化試劑1的摩爾比為 1:1 ~1:2 ; 和/或， 在方法1中，所述的銅鹽為陽(yáng)離子為一價(jià)銅離子的鹽、陽(yáng)離子為二價(jià)銅離子的鹽或者 零價(jià)銅離子形成的配位鹽； 和/或， 在方法1中，所述的銅鹽與所述的二氣甲硫基化試劑1的摩爾比為1:1~1:30 ; 和/或， 在方法1中，所述的堿與所述的二氣甲硫基化試劑1的摩爾比為1:1~1:5 ; 和/或， 在方法1中，所述的配體為聯(lián)化晚或4, 4' -二叔下基-2, 2' -聯(lián)化晚； 和/或， 在方法1中，所述的配體與所述的二氣甲硫基化試劑1的摩爾比為1:1~1:30 ; 和/或， 在方法1中，所述的親核取代反應(yīng)的溫度為〇°C~100°C ; 和/或， 在方法1中，所述的親核取代反應(yīng)的時(shí)間為1小時(shí)~24小時(shí)； 和/或， 方法1所述的親核取代反應(yīng)在保護(hù)氣體存在的條件下進(jìn)行； 和/或， 方法1所述的親核取代反應(yīng)在無(wú)水無(wú)氧的條件下進(jìn)行； 和/或， 在方法2中，所述的有機(jī)溶劑為面代控類溶劑； 和/或， 在方法2中，所述的有機(jī)溶劑與所述的二氣甲硫基化試劑1的體積摩爾比為ImL/ mmol ~10OmT,/mmol ； 和/或， 在方法2中，所述的如式3所示化合物與所述的二氣甲硫基化試劑1的摩爾比為1:1~ 1:3 ； 和/或， 在方法2中，^1，取代基均為給電子取代基時(shí)，所述的 親核取代反應(yīng)的溫度為-l〇°C~40°C，當(dāng)R2為除上述W外的其他情況時(shí)，所述的親核取代 反應(yīng)的溫度為50°C~150°C ; 和/或， 在方法2中，所述的親核取代反應(yīng)的時(shí)間為6小時(shí)~24小時(shí)； 和/或， 方法2在添加劑存在的條件下進(jìn)行； 和/或， 方法2所述的親核取代反應(yīng)在保護(hù)氣體存在的條件下進(jìn)行； 和/或， 方法2所述的親核取代反應(yīng)在無(wú)水無(wú)氧的條件下進(jìn)行。10.如權(quán)利要求9所述的二氣甲硫基化試劑1在制備含二氣甲硫基的化合物中的應(yīng)用， 其特征在于： 在方法1中，所述的面代控類溶劑為氯代控類溶劑； 和/或， 在方法1中，所述的酸類溶劑二乙二醇二甲酸、四氨巧喃和二氧六環(huán)中的一種或多種； 和/或， 在方法1中，所述的臘類溶劑為乙臘； 和/或， 在方法1中，所述的有機(jī)溶劑與所述的二氣甲硫基化試劑1的體積摩爾比為5mL/ mmol ~ lOmL/mmol ； 和/或， 在方法1中，所述的如式2所示的化合物與所述的二氣甲硫基化試劑1的摩爾比為 1:1. 2 ~1:2. 0 ; 和/或， 在方法1中，所述的銅鹽為陽(yáng)離子為一價(jià)銅離子的鹽氯化亞銅、漠化亞銅、艦化亞銅、 嚷吩-2-甲酸亞銅和硫氯化亞銅中的一種或多種； 和/或， 在方法1中，所述的陽(yáng)離子為二價(jià)銅離子的鹽為二水合氯化銅、硫酸銅和五水硫酸銅 中的一種或多種； 和/或， 在方法1中，所述的零價(jià)銅離子形成的配位鹽為四氣棚酸四乙臘銅； 和/或， 在方法1中，所述的銅鹽與所述的二氣甲硫基化試劑1的摩爾比為1:10~1:24 ; 和/或， 在方法1中，所述的堿與所述的二氣甲硫基化試劑1的摩爾比為1:2~1:2. 5 ; 和/或， 在方法1中，所述的配體與所述的二氣甲硫基化試劑1的摩爾比為1:10~1:24 ; 和/或， 在方法1中，所述的親核取代反應(yīng)的溫度為40°C~80°C ; 和/或， 在方法1中，所述的親核取代反應(yīng)的時(shí)間為6小時(shí)~18小時(shí)； 和/或， 當(dāng)方法1所述的親核取代反應(yīng)在保護(hù)氣體存在的條件下進(jìn)行時(shí)，所述的保護(hù)氣體為氮 氣、氣氣、氛氣、氮?dú)?、氯氣、氣氣和氮?dú)庵械囊环N或多種； 和/或， 當(dāng)方法1所述的親核取代反應(yīng)在無(wú)水無(wú)氧的條件下進(jìn)行時(shí)，所述的無(wú)水無(wú)氧的條件通 過(guò)封管實(shí)現(xiàn). 和/或， 在方法2中，所述的面代控類溶劑為氯代控類溶劑； 和/或， 在方法2中，所述的有機(jī)溶劑與所述的二氣甲硫基化試劑1的體積摩爾比為ImL/ mmol ~10mT,/mmol ； 和/或， 在方法2中，所述的如式3所示化合物與所述的二氣甲硫基化試劑1的摩爾比為 1:1. 2 ~1:1. 5 ;和/或， 在方法2中， 3,取代基均為給電子取代基時(shí)，所述的 親核取代反應(yīng)的溫度為l〇°C~3(TC，當(dāng)R2為除上述W外的其他情況時(shí)，所述的親核取代反 應(yīng)的溫度為80°C~120°C ; 和/或， 在方法2中，所述的親核取代反應(yīng)的時(shí)間為12小時(shí)~24小時(shí)； 和/或， 當(dāng)方法2在添加劑存在的條件下進(jìn)行時(shí)，所述的添加劑為=甲基氯硅烷、精腦橫酸和 對(duì)甲苯橫酸中的一種或多種； 和/或， 當(dāng)方法2在添加劑存在的條件下進(jìn)行時(shí)，所述的添加劑與所述的二氣甲硫基化試劑1 的摩爾比為0. 5:1~3:1 ; 和/或， 當(dāng)方法2所述的親核取代反應(yīng)在保護(hù)氣體存在的條件下進(jìn)行時(shí)，所述的保護(hù)氣體為氮 氣、氣氣、氛氣、氮?dú)?、氯氣、氣氣和氮?dú)庵械囊环N或多種； 和/或， 當(dāng)方法2所述的親核取代反應(yīng)在無(wú)水無(wú)氧的條件下進(jìn)行時(shí)，所述的無(wú)水無(wú)氧的條件通 過(guò)封管實(shí)現(xiàn)。11.如權(quán)利要求10所述的二氣甲硫基化試劑1在制備含二氣甲硫基的化合物中的應(yīng) 用，其特征在于： 在方法1中，所述的氯代控類溶劑為二氯甲燒； 和/或， 在方法1中，所述的陽(yáng)離子為一價(jià)銅離子的鹽為氯化亞銅、漠化亞銅或艦化亞銅； 和/或， 當(dāng)方法I所述的親核取代反應(yīng)在保護(hù)氣體存在的條件下進(jìn)行時(shí)，所述的保護(hù)氣體為氣 氣； 和/或， 在方法2中，所述的氯代控類溶劑為二氯甲燒和/或1，2-二氯乙燒； 和/或， 當(dāng)方法2在添加劑存在的條件下進(jìn)行時(shí)，所述的添加劑為=甲基氯硅烷； 和/或， 當(dāng)方法2在添加劑存在的條件下進(jìn)行時(shí)，所述的添加劑與所述的二氣甲硫基化試劑1 的摩爾比為1:1~2. 5:1。12.如權(quán)利要求5所述的二氣甲硫基化試劑1在制備含二氣甲硫基的化合物中的應(yīng)用， 其特征在于：所述的二氣甲硫基化試劑1按照權(quán)利要求2~4任一項(xiàng)所述的方法制備。
【文檔編號(hào)】C07C323/62GK105985280SQ201510051696
【公開(kāi)日】2016年10月5日
【申請(qǐng)日】2015年1月30日
【發(fā)明人】沈其龍, 呂龍, 朱佃虎, 古陽(yáng)
【申請(qǐng)人】中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所