一種吲哚美辛的藥物組合物及其醫(yī)藥用圖
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種吲哚美辛的藥物組合物及其醫(yī)藥用途，本發(fā)明提供的吲哚美辛的藥物組合物中含有吲哚美辛和一種結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn)物化合物(Ⅰ)，吲哚美辛、化合物(Ⅰ)單獨作用時，對變應(yīng)性鼻炎具有治療作用；吲哚美辛和化合物(Ⅰ)聯(lián)合作用時，對變應(yīng)性鼻炎的治療效果進(jìn)一步提高，可以開發(fā)成治療變應(yīng)性鼻炎的藥物，與現(xiàn)有技術(shù)相比具有突出的實質(zhì)性特點和顯著的進(jìn)步。
【專利說明】
一種吲哚美辛的藥物組合物及其醫(yī)藥用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及吲哚美辛的新用途，具體涉及一種吲哚美辛的藥 物組合物及其醫(yī)藥用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 吲哚美辛適用于解熱、緩解炎性疼痛作用明顯，故可用于急、慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及癌性疼痛(西藥類癌痛藥）；也可用于滑囊炎、腱鞘炎及關(guān)節(jié)囊炎等;能抗血 小板聚集，故可防止血栓形成，但療效不如乙酰水楊酸;治療Behcet綜合征，退熱效果好；用 于Batter綜合征，療效尤為顯著；用于膽絞痛、輸尿管結(jié)石引起的絞痛有效;對偏頭痛也有 一定療效，也可用于月經(jīng)痛。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種吲哚美辛的藥物組合物，該藥物組合物中含有吲哚美 辛和一種天然產(chǎn)物，吲哚美辛和該天然產(chǎn)物可以協(xié)同治療變應(yīng)性鼻炎。
[0004] 本發(fā)明的上述目的是通過下面的技術(shù)方案得以實現(xiàn)的：
[0005] 一種具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物（I)，
[0007] -種吲哚美辛的藥物組合物，包括吲哚美辛、如權(quán)利要求1所述的化合物（I)和藥 學(xué)上可以接受的載體，制備成需要的劑型。
[0008] 進(jìn)一步地，藥學(xué)上可以接受的載體包括稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、 崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體或潤滑劑。
[0009] 進(jìn)一步地，所述劑型包括片劑、膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、 膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、噴霧劑、滴劑或貼劑。
[0010] 上述化合物（I)的制備方法，包含以下操作步驟：（a)將重樓粉碎，用75~85%乙醇 熱回流提取，合并提取液，濃縮至無醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水飽和的正丁醇萃取， 分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b)步驟(a)中正丁醇萃取物用 大孔樹脂除雜，先用10 %乙醇洗脫8個柱體積，再用70 %乙醇洗脫10個柱體積，收集70 %洗 脫液，減壓濃縮得70%乙醇洗脫濃縮物；（c)步驟(b)中70%乙醇洗脫濃縮物用正相硅膠分 離，依次用體積比為60:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到4個組分；（d)步 驟(c)中組分4用正相硅膠進(jìn)一步分離，依次用體積比為8:1、4:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯 度洗脫得到3個組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠分離，用體積百 分濃度為75 %的甲醇水溶液等度洗脫，收集10~15個柱體積洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到 化合物(I)。
[0011] 進(jìn)一步地，化合物（I)的制備方法中，步驟(a)用80%乙醇熱回流提取，合并提取 液。
[0012] 進(jìn)一步地，化合物（I)的制備方法中，所述大孔樹脂為D101型大孔吸附樹脂。
[0013]進(jìn)一步地，化合物（I)的制備方法中，步驟(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯進(jìn)行萃 取，得到二氯甲烷萃取物。
[0014] 上述化合物(I)在制備治療變應(yīng)性鼻炎的藥物中的應(yīng)用。
[0015] 上述吲哚美辛的藥物組合物在制備治療變應(yīng)性鼻炎的藥物中的應(yīng)用。
[0016] 本發(fā)明的優(yōu)點：
[0017] 本發(fā)明提供的吲哚美辛的藥物組合物中含有吲哚美辛和一種結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn) 物，吲哚美辛、化合物（I)單獨作用時，對變應(yīng)性鼻炎具有治療作用；吲哚美辛和化合物（I) 聯(lián)合作用時，對變應(yīng)性鼻炎的治療效果進(jìn)一步提高，可以開發(fā)成治療變應(yīng)性鼻炎的藥物。本 發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有突出的實質(zhì)性特點和顯著的進(jìn)步。
【具體實施方式】
[0018] 下面結(jié)合實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的實質(zhì)性內(nèi)容，但并不以此限定本發(fā)明保護范 圍。盡管參照較佳實施例對本發(fā)明作了詳細(xì)說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對 本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實質(zhì)和范圍。
[0019] 實施例1:化合物(I)分離制備及結(jié)構(gòu)確證
[0020] 試劑來源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷為分析純，購自上海凌峰化 學(xué)試劑有限公司，甲醇，分析純，購自江蘇漢邦化學(xué)試劑有限公司。
[0021]分離方法：（a)將重樓（2kg)粉碎，用80%乙醇熱回流提取（15LX3次），合并提取 液，濃縮至無醇味（3L)，依次用石油醚（3L X 3次）、乙酸乙酯（3L X 3次）和水飽和的正丁醇 (3LX3次）萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b)步驟(a)中 正丁醇萃取物用D101型大孔樹脂除雜，先用10%乙醇洗脫8個柱體積，再用70%乙醇洗脫10 個柱體積，收集70%洗脫液，減壓濃縮得70%乙醇洗脫濃縮物；（c)步驟(b)中70%乙醇洗脫 濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為60:1 (10個柱體積）、30:1 (8個柱體積）、15:1 (10個 柱體積)和5:1(8個柱體積)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到4個組分；（d)步驟(c)中組分4用 正相硅膠進(jìn)一步分離，依次用體積比為8:1 (10個柱體積）、4:1 (8個柱體積)和2:1 (6個柱體 積)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的反 相硅膠分離，用體積百分濃度為75 %的甲醇水溶液等度洗脫，收集10~15個柱體積洗脫液， 洗脫液減壓濃縮得到化合物(I)(純度大于98% )。
[0022] 結(jié)構(gòu)確證:冊431-]\^顯示[]\?1]+為111/2 469.3630，結(jié)合核磁特征可得分子式為 C31H48〇3，不飽和度為8。核磁共振氫譜數(shù)據(jù)δΗ(ppm，CDC13，600MHz): H-1 (1 · 49，m)，H-1 (2 · 91， ddd，J=13.3,7.0,4.2Hz)，H-2(2.41，ddd，J=15.4,6.8,4.2Hz)，H-2(2.65，ddd，J=15.4， 11.2,7.0Hz)，H-5(1.34，d，J=11.2Hz)，H-6(1.48，m)，H-6(1.63，m)，H-7(1.68，m)，H-7 (1.87，m)，H-9(1.64，d，J = 8.4Hz)，H-ll(4.27，d，J = 8.8,3.3Hz)，H-12(5.28，d，J = 3.3Hz)，H-16(2.43，d，J=13.1Hz)，H-16(2.21，d，J = 13.1Hz)，H-18(2.46，d，J = 8.4Hz)，H-19(1.41，m)，H-20(1.10，m)，H-21(1.28，m)，H-21(1.48，m)，H-22(1.36，m)，H-22(1.51，m)， H-23(1.02，s)，H-24(0.82，s)，H-25(1.19，s)，H-26(1.22，s)，H-27(1.36，s)，H-28(0.87， s)，H-29(0.85，d，J = 6.3Hz)，H-30(0.93，d，J = 6.1Hz)，ll-0Me(3.28，s);核磁共振碳譜數(shù) 據(jù)Sc(ppm，CDCl3,125MHz ):39.2(CH2，1-C)，34.3(CH2,2-C)，215.6(C，3-C)，47.5(C，4-C)， 55.2(CH，5-C)，19.7(CH2,6-C)，38.9(CH2,7-C)，51.8(C，8-C)，52.9(CH，9-C)，27.2(C，10-C)，76.2(CH，n-C)，126.3(CH，12-C)，137.2(C，13-C)，65.6(C，14-C)，209.4(C，15-C)，54.3 (CH2，16-C)，53.4(C，17-C)，48.0(CH，18-C)，39.9(CH，19-C)，40.5(CH，20-C)，30.8(CH2,21-C)，38.8(CH2,22-C)，26.6(CH3,23-C)，15.7(CH3,24-C)，13.7(CH3,25-C)，19.7(CH 3,26-C)， 14.3(CH3,27-C)，19.3(CH3,28-C)，17.2(CH3,29-C)，20.4(CH 3,30-C)，54.9(CH，ll-0Me)。紅 外波譜表明該化合物含有羰基（1760(^1)，雙鍵(1663(^ 1)和偕二甲基（1380(^1)基團。13C-NMR、DEPT和HSQC譜中顯示有31個碳信號，包括九個甲基(一個甲氧基），七個亞甲基，七個次 甲基(一個連氧碳和一個烯烴碳），以及八個季碳(兩個羰基，一個烯屬季碳），以上功能結(jié)構(gòu) 再結(jié)合不飽和數(shù)表明該化合物為五環(huán)三萜結(jié)構(gòu)。h-NMR譜結(jié)合HSQC譜顯示的六個單峰甲基 質(zhì)子信號 δΗ 1.02(3H，s)，0.82(3H，s)，1.19(3H，s)，1.22(3H，s)，1.36(3H，sWP0.87(3H， 8)，兩個雙峰甲基質(zhì)子信號6 11〇.85(3!1，(1，1 = 6.3抱），0.93(3!1，(1，1 = 6.1抱）以及1!1-匪1?數(shù) 據(jù)表明該化合物為烏蘇烷型三萜類化合物。通過HMBC譜中單烯烴質(zhì)子信號δ Η 5.28(lH，d，J =3.3抱，!1-12)與(：-12的相關(guān)信號以及(：-12與(：-13的碳化學(xué)位移可以確認(rèn)(：-12與(：-13形成 雙鍵結(jié)構(gòu)。HMBC譜中H 3-23和H3-24與C-3，H2-16和H3-27與C-15的相關(guān)性以及它們的碳化學(xué) 位移表明C-3和C-15位為酮基。此外，HMBC譜中ΙΙ-OMe與C-11的相關(guān)信號以及碳化學(xué)位移確 認(rèn)甲氧基連在C-11位。綜合氫譜、碳譜、HMBC譜和NOESY譜，以及文獻(xiàn)關(guān)于相關(guān)類型核磁數(shù) 據(jù)，可基本確定該化合物如下所示，立體構(gòu)型進(jìn)一步通過EO)試驗確定，理論值與實驗值基 本一致。
[0023]該化合物化學(xué)式及碳原子編號如下：
[0025] 實施例2:藥理作用
[0026] 本實施例使用甲苯2，4二異氰酸酯(TDI)致敏兔制備變應(yīng)性鼻炎兔模型，觀察藥物 改善動物鼻充血、流涕及噴嚏等方面的抗變應(yīng)性鼻炎作用。
[0027] 1、材料與方法
[0028] 1.1動物
[0029]兔(浙江中醫(yī)學(xué)院動物中心提供），雌雄各半。
[0030] 1.2試劑與樣品
[0031 ]吲哚美辛購自中國藥品生物制品檢定所?；衔铮↖)自制，制備方法見實施例1。甲 苯2，4二異氰酸酯(TDI)原液lml (上?；瘜W(xué)試劑站中心化工廠產(chǎn)）。0.9 %生理鹽水(浙江平 湖莎普愛思制藥公司），吲哚美辛、化合物(I)及其組合物用1.4%酒精制成氣霧劑。
[0032] 1.3兔分組及模型制備
[0033] 兔隨機分為5組：正常對照組、模型對照組、吲哚美辛組（6%，質(zhì)量百分含量，下 同）、化合物⑴組(6%)、吲哚美辛與化合物（I)組合物組【3%吲哚美辛+3%化合物（I)】。治 療組和模型對照組用配制的10%TDI溶液滴入鼻腔致敏鼻黏膜;正常對照組用生理鹽水滴 鼻。每側(cè)鼻腔〇. lml，1次/d，連續(xù)7d，然后每2d滴1次，共4次，致敏時間共15d。治療組于致敏 結(jié)束后第2天用藥物氣霧劑，每側(cè)鼻腔噴1次，一次0.1ml，2次/d，共15d;模型對照組和正常 對照組予以1.4%酒精，方法同治療組。治療期間治療組與模型對照組均每2天予以10%TDI 溶液(每側(cè)鼻腔〇. lml)激發(fā)1次。
[0034] 1.4鼻分泌量測定實驗
[0035] 末次治療后2d，觀察動物30min鼻分泌量。計分方法:無涕0分，涕流至前鼻孔1分， 超過前鼻孔2分，流至鼻唇溝之間3分，至下唇處4分，涕流滿面5~6分。
[0036] 1.5噴嚏次數(shù)、抓癢次數(shù)測定實驗
[0037]末次治療后2d，觀察動物30min噴嚏次數(shù)、抓癢次數(shù)。
[0038] 1.6統(tǒng)計學(xué)方法
[0039]實驗數(shù)據(jù)用均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差(X土s)表示，應(yīng)用SPSS18.0版統(tǒng)計軟件進(jìn)行單因素方差 分析和t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
[0040] 2、實驗結(jié)果
[0041 ] 2.1對變應(yīng)性鼻炎模型兔噴嚏次數(shù)、抓癢次數(shù)的影響
[0042]與正常對照組比較，模型對照組動物出現(xiàn)打噴嚏及抓癢(P<0.01);與模型對照組 比較，吲哚美辛與化合物(I)組合物組噴嚏次數(shù)、抓癢次數(shù)明顯減少(p<0.01);與模型對照 組比較，吲哚美辛組、化合物(I)組噴嚏次數(shù)、抓癢次數(shù)減少(P<〇.05)。結(jié)果見表1。
[0043] 2.2對變應(yīng)性鼻炎模型兔鼻分泌量的影響
[0044]與正常對照組比較，模型對照組兔的鼻分泌量明顯增加(P<0.01)與模型對照組 比較，吲哚美辛與化合物（I)組合物組鼻分泌量明顯減少(p<0.01);與模型對照組比較，吲 哚美辛組、化合物（I)組鼻分泌量減少(P<〇.05)。結(jié)果見表1。
[0045]表1對變應(yīng)性鼻炎模型兔噴嚏次數(shù)、抓癢次數(shù)和鼻分泌量的影響

[0047]變應(yīng)性鼻炎是由多種細(xì)胞因子和多種免疫活性細(xì)胞，特別是E0S、肥大細(xì)胞及T淋 巴細(xì)胞參與的，以鼻黏膜變應(yīng)性炎癥為特征的超敏反應(yīng)性疾病。鼻黏膜中含有大量黏液及 漿液腺體，這些腺體的分泌物和大分子氣體在保持氣道內(nèi)表面液體平衡和抵御細(xì)菌入侵過 程中起重要作用。因此，腺體分泌異常會導(dǎo)致鼻腔生理功能紊亂，變應(yīng)性鼻炎是發(fā)生在鼻黏 膜的變應(yīng)性疾病，腺體過度分泌為其主要的特征之一。肥大細(xì)胞及嗜酸粒細(xì)胞數(shù)目增多及 肥大細(xì)胞脫顆粒是變應(yīng)性鼻炎鼻黏膜典型的病理特征。
[0048]上述結(jié)果表明，吲哚美辛、化合物（I)單獨作用時，對變應(yīng)性鼻炎具有治療作用；吲 哚美辛和化合物（I)聯(lián)合作用時，對變應(yīng)性鼻炎的治療效果進(jìn)一步提高，可以開發(fā)成治療變 應(yīng)性鼻炎的藥物。
[0049]上述實施例的作用在于說明本發(fā)明的實質(zhì)性內(nèi)容，但并不以此限定本發(fā)明的保護 范圍。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換， 而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實質(zhì)和保護范圍。
【主權(quán)項】
1. 一種具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物（I)，2. -種吲哚美辛的藥物組合物，其特征在于:包括吲哚美辛、如權(quán)利要求1所述的化合 物(I)和藥學(xué)上可以接受的載體，制備成需要的劑型。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的吲哚美辛的藥物組合物，其特征在于:藥學(xué)上可以接受的載體 包括稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體 或潤滑劑。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的吲哚美辛的藥物組合物，其特征在于:所述劑型包括片劑、膠 囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、 栓劑、噴霧劑、滴劑或貼劑。5. 權(quán)利要求1所述的化合物（I)的制備方法，其特征在于，包含以下操作步驟：（a)將重 樓粉碎，用75~85%乙醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯 和水飽和的正丁醇萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b)步 驟(a)中正丁醇萃取物用大孔樹脂除雜，先用10%乙醇洗脫8個柱體積，再用70%乙醇洗脫 10個柱體積，收集70%洗脫液，減壓濃縮得70%乙醇洗脫濃縮物；（c)步驟(b)中70%乙醇洗 脫濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為60:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗 脫得到4個組分；（d)步驟(c)中組分4用正相硅膠進(jìn)一步分離，依次用體積比為8:1、4:1和2: 1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的反相 硅膠分離，用體積百分濃度為75 %的甲醇水溶液等度洗脫，收集10~15個柱體積洗脫液，洗 脫液減壓濃縮得到化合物(I)。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物（I)的制備方法，其特征在于:步驟(a)用80%乙醇熱回 流提取，合并提取液。7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物（I)的制備方法，其特征在于:所述大孔樹脂為D101型 大孔吸附樹脂。8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物（I)的制備方法，其特征在于:步驟(a)中用二氯甲烷代 替乙酸乙酯進(jìn)行萃取，得到二氯甲烷萃取物。9. 權(quán)利要求1所述的化合物（I)在制備治療變應(yīng)性鼻炎的藥物中的應(yīng)用。10. 權(quán)利要求2~4任一所述的吲哚美辛的藥物組合物在制備治療變應(yīng)性鼻炎的藥物中 的應(yīng)用。
【文檔編號】A61P11/02GK106046104SQ201610384230
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年5月28日
【發(fā)明人】劉慎權(quán)
【申請人】劉慎權(quán)