3-(2-芳基-1h-吲哚-3-基)-4-羥基呋喃-2(5h)-酮及其合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種3?(2?芳基?1H?吲哚?3?基)?4?羥基呋喃?2(5H)?酮的合成方法，該合成方法是以取代苯甲酰甲醛、取代苯胺和季酮酸為原料，以醇、醚、腈、水、二甲亞砜、N,N?二甲基甲酰胺、醋酸或芳香烴化合物為溶劑，在不使用催化劑，或以無機堿、無機酸、有機酸或有機小分子化合物為催化劑的情況下，在微波輻射下利用多組分反應，將這三種原料通過“一鍋煮”的方法合成了一種同時具有呋喃?2(5H)?酮和吲哚兩種骨架的新型化合物。本發(fā)明的合成方法具有反應時間較短，條件較為簡單，高產(chǎn)率，高原子經(jīng)濟性，收斂性以及易操作等優(yōu)點。
【專利說明】
3-(2-芳基-1H-吲哚-3-基)-4-羥基呋喃-2(5H)-酮及其合成 方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明屬于有機化合成領域，具體而言，涉及一種3-(2-芳基-1H-吲哚-3-基)-4-羥基呋喃-2 (5H)-酮及其合成方法。
【背景技術】
[0002] 呋喃-2(5H)_酮是一種重要的呋喃類雜環(huán)化合物，它廣泛存在自然界中，維生素 C (結構式1)和青霉酸(結構式2)是人們最為熟悉的呋喃-2(5H)_酮衍生物。4,5_二甲基-3-羥 基咲喃-2( 5H)-酮（結構式3 )是一種具有香味的物質（R . Kazlauskas，P . T . Murphy， R. J.Quinn，R.J.Wells,Tetrahedron Lett. ,1977,18,37)。某些重要中藥的有效成分，也含 有呋喃-2(5H)_酮結構的化合物，例如:威靈仙中的白頭翁素(結構式4)等（呂丹，海峽藥學， 1999，11，7)。
[0003]
[0004] 呋喃-2(5H)_酮結構的化合物具有廣泛的生物和藥理學活性，例如:抗真菌、抗炎、 抗病毒、抗癌等等（（a)G·Grossmann，M.Poncioni，M.Bornand，B · Jolivet，M.Neuburger， U. Sequin，Tetrahedron，2003，59，3237.)。近幾年又發(fā)現(xiàn)該類骨架的化合物具有抑制細菌 群體效應的活性（（a)M.Hentzer，K· Riedel，T ·B ·Rasmussen，A.Heydorn，J·B.Andersen， M.R.Parsen,S.A.Rice,L.Eberl,S.Molin,N.Hoiby,S.Kjelleberg,M.Givskov, Microbiology,2002,148,87；(b)D.Ren,R.Zuo,T.K.Wood,Applied Microbiology and Biotechnology ,2005，66，689·)。一些具有呋喃-2(5H)_酮結構的化合物研究應用于藥物和 農(nóng)藥中，例如:新型非甾體抗炎藥物羅昔布(rofecoxib，MK 966)(結構式5)(嵇汝運，國外醫(yī) 藥合成藥，生化藥，制劑分冊，1999,20,258.)和農(nóng)藥殺螨劑螺螨酯（結構式6) (R. Fischer， T.Bretschneider，B.W.Krueger，DE ,4216814,1993.01 · 21 ·)及螺蟲酯（結構式7) (U · Wachendorf f-Neumann，W0，20000042850，2000 · 07 · 27 ·)都具有呋喃-2 (5H)-酮骨架。
[0005]
[0006] 吲哚類化合物是自然界中分布最廣的雜環(huán)化合物，作為醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料和其它精 細化工產(chǎn)品的中間體，其應用越來越廣。首先，吲哚環(huán)在許多藥物中是一個重要的骨架，比 如治療成年人和兒童哮喘的新藥順爾寧（Singulair)，以及治療偏頭痛藥物(Maxalt);同 樣，針對結腸、乳腺癌細胞具有高選擇性的抗腫瘤活性的吲哚-醌醇化合物，其結構式為
V.J.McCarrol1,T.D. Bradshaw, A.D.ffestwel1,C.S. Matthews , M.F.G. Stevens. J.Med. Chem.，2007，50，1707);吲哚衍生物可作為神經(jīng)保護藥物，高效阿片 受體興奮劑，治療骨質疏松癥藥物PPAR-c，治療周圍神經(jīng)病變以及神經(jīng)退化疾病的藥物，葡 萄糖激酶活化劑，細胞毒性抗生素 CC-1065和它的前體藥物，以及治療心血管疾病催化劑 PPAR_delta(G.Bratulescu，Tetrahedron Lett.，2008，49，984)。
[0007] 多組分反應就是一種符合環(huán)境友好型的合成方法學，多組分反應是將三個或者三 個以上的原料通過"一鍋煮"的方法合成包含所有組分主要結構片段的新化合物的過程。多 組分具有高產(chǎn)率、高原子經(jīng)濟性、收斂性以及易操作等優(yōu)點。通過多組分反應可以利用一些 簡單易得的原料，方便、高效地構建具有結構多樣性和復雜性的化合物，該方法已經(jīng)廣泛應 用于各種雜環(huán)化合物的合成。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 基于呋喃-2(5H)-酮骨架和吲哚骨架所具有的重要的生物和藥理學活性，本發(fā)明 的目的是利用多組分反應的合成方法，一步合成一種同時具有呋喃-2(5H)_酮和吲哚兩種 骨架的新型化合物，該種新型化合物具有潛在應用價值。
[0009] 為實現(xiàn)上述技術目的，達到上述技術效果，本發(fā)明通過以下技術方案實現(xiàn)：
[0010] -種3-(2-芳基-1H-B引哚-3-基)-4_羥基呋喃-2(5H)_酮，其結構如下所示：
[0011]
[0012] 其中，R1 為H、4-CH3 或 4-Br 中的任意一種；R2為 5-Br、5-CH3、5-(CH3)3C、5,6-〇CH2〇S 4-C1中的任意一種。
[0013] -種3-(2-芳基-1H-吲哚-3-基)-4-羥基呋喃-2(5H)_酮的合成方法，是以取代苯 甲酰甲醛(式I)、取代苯胺(式II)和季酮酸(式III)為原料，以醇、醚、腈、水、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、醋酸或芳香烴化合物為溶劑，在不使用催化劑，或以無機堿、無機酸、有機酸 或有機小分子化合物為催化劑的情況下，在微波輻射下經(jīng)過三組分反應，一步合成得到目 標化合物，一步合成得到目標化合物，即3_(2_芳基-1Η-Π 引噪-3-基)_4_羥基咲喃-2 (5H)-酮 衍生物(式IV):
[0017]進一步的，所述溶劑為甲醇、乙醇、1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲 酰胺、二甲亞砜、醋酸、甲苯、水或水與乙醇的混合溶劑中的任意一種。
[0018] 進一步的，所述催化劑為碳酸鈉、碳酸鉀、鹽酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸 或L-脯氨酸中的任意一種。
[0019] 進一步的，所述取代苯甲酰甲醛、所述取代苯胺、所述季酮酸和所述催化劑的摩爾 比為 1:1:1:0.1 ~1:1:1:0.3。
[0020] 進一步的，該反應的反應時間為20~50分鐘。
[0021]進一步的，該反應的反應溫度為60~100°C。
[0022]經(jīng)過多次反應條件的篩選，并考慮到反應的效果和綠色化學的原則，作為優(yōu)選，確 定以水和乙醇組成(體積比為1:1)的混合溶劑作為溶劑，以三氟乙酸作為催化劑，將取代苯 甲酰甲醛、取代苯胺、季酮酸和三氟乙酸按照1:1:1:0.2的摩爾比，在反應溫度為90°C的條 件下反應40分鐘，得到的目標產(chǎn)物的收率最高。
[0023]本發(fā)明的有益效果是：
[0024]本發(fā)明的合成方法利用多組分反應，將三種原料通過"一鍋煮"的方法合成了一種 同時具有呋喃-2(5H)_酮和吲哚兩種骨架的新型化合物，該種新型化合物具有的重要的生 物和藥理學活性，以及具有潛在應用價值。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的合成方法具有反應時 間較短，條件較為簡單，高產(chǎn)率，高原子經(jīng)濟性，收斂性以及易操作等優(yōu)點。
[0025] 上述說明僅是本發(fā)明技術方案的概述，為了能夠更清楚了解本發(fā)明的技術手段， 并可依照說明書的內(nèi)容予以實施，以下以本發(fā)明的較佳實施例詳細說明。本發(fā)明的具體實 施方式由以下實施例詳細給出。
【具體實施方式】
[0026] 下面將結合實施例，來詳細說明本發(fā)明。
[0027] 一種3-(2-芳基-1H-吲哚-3-基)-4-羥基呋喃-2(5H)_酮，其結構如下所示：
[0028]
[0029] 其中，R1 為H、4-CH3 或 4-Br 中的任意一種；R2為 5-Br、5-CH3、5-(CH3)3C、5,6-〇CH2〇S 4-C1中的任意一種。
[0030] -種3-(2-芳基-1H-吲哚-3-基)-4-羥基呋喃-2(5H)_酮的合成方法，是以取代苯 甲酰甲醛(式I)、取代苯胺(式II)和季酮酸(式III)為原料，以醇、醚、腈、水、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、醋酸或芳香烴化合物為溶劑，在不使用催化劑，或以無機堿、無機酸、有機酸 或有機小分子化合物為催化劑的情況下，在微波輻射下經(jīng)過三組分反應，一步合成得到目 標化合物，一步合成得到目標化合物，即3_(2_芳基-1Η-Π 引噪-3-基)_4_羥基咲喃-2 (5H)-酮 衍生物(式IV):
[0034]本發(fā)明的合成方法，是由取代苯甲酰甲醛、取代苯胺、季酮酸、催化劑和適當溶劑 所組成的反應體系在微波輻射下進行的。其中，所述取代苯甲酰甲醛、所述取代苯胺、所述 季酮酸和所述催化劑的摩爾比為1:1:1:0.1~1:1:1:0.3。
[0035]本發(fā)明的合成方法中所使用的溶劑為甲醇、乙醇、1，4_二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙腈、 N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、醋酸、甲苯、水或水與乙醇的混合溶劑中的任意一種。
[0036]本發(fā)明的合成方法中所使用的催化劑為碳酸鈉、碳酸鉀、鹽酸、硫酸、醋酸、三氟乙 酸、對甲苯磺酸或L-脯氨酸中的任意一種。
[0037]本發(fā)明的合成方法的反應時間為20~50分鐘。
[0038] 本發(fā)明的合成方法的反應溫度為60~100 °C。
[0039] 經(jīng)過多次反應條件的篩選，并考慮到反應的效果和綠色化學的原則，作為優(yōu)選，確 定以水和乙醇組成(體積比為1:1)的混合溶劑作為溶劑，以三氟乙酸作為催化劑，將取代苯 甲酰甲醛、取代苯胺、季酮酸和三氟乙酸按照1:1:1:0.2的摩爾比，在反應溫度為90°C的條 件下反應40分鐘，得到的目標產(chǎn)物的收率最高。
[0040] 下面由以下實施例對該種3-(2-芳基-1H-吲哚-3-基)-4-羥基呋喃-2(5H)_酮的合 成方法進行詳細舉例和說明：
[0041 ] 實施例1
[0042] 將苯甲酰甲醛（lmmo 1)、對溴苯胺（lmmo 1)、季酮酸（lmmo 1)加入微波反應管，加入 4mL Et0H/H20(體積比為1:1)，稍加震蕩使底物混合均勻，滴加(0.2mmo 1)三氟乙酸，微波反 應器于90°C反應40min，用TLC監(jiān)測反應進程，待反應結束后通過柱層析得到產(chǎn)物，為3-(5-溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基)-4-羥基呋喃-2(5H)_酮(化合物IVa)，收率為65%?；衔锏慕Y 構通過核磁共振譜確定。熔點為280~282Γ</Η NMR(400MHz，DMS0-d6)S(ppm):12.19(s，lH， 0H),11.76(s,lH,NH),7.67(d ,J = 7.6Hz,2H,ArH),7.45(s,lH,ArH),7.44(t ,J = 7.6Hz,2H, ArH),7.40-7.32(m,2H,ArH),7.25(d,J=8.4Hz,lH,ArH),4.87(s,2H,CH2)〇
[0043] 實施例2
[0044] 按照實施例1的方法，將對溴苯胺換成對甲苯胺，加入(0.2mmol)三氟乙酸，微波反 應器于90°C反應40min，用TLC監(jiān)測反應進程，待反應結束后通過柱層析得到產(chǎn)物，為3-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)-4-羥基呋喃-2(5H)_酮(化合物IVb)，收率為57%，熔點為276 ~277Γ</Η NMR(400MHz，DMS0-d6)S(ppm):11.95(s，lH，0H)，11.39(s，lH，NH)，7.65(d，J = 7.6Hz,2H,ArH),7.42(t ,J = 7.6Hz,2H,ArH),7.30(t ,J = 8.4Hz,2H,ArH),7.09(s,lH,ArH), 6.96(d ,J = 8.4Hz,lH,ArH),4.85(s,2H,CH2),2.37(s,3H,CH3)〇
[0045] 實施例3
[0046] 按照實施例1的方法，將對溴苯胺換成對叔丁基苯胺，加入(0.2mmol)三氟乙酸，微 波反應器于90°C反應40min，用TLC監(jiān)測反應進程，待反應結束后通過柱層析得到產(chǎn)物，為3-(5-叔丁基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)-4-羥基呋喃-2 (5H)-酮(化合物IVc)，收率為71 %，熔點 為250~251Γ</Η NMR(400MHz，DMS0-d6)S(ppm):11.53(s，lH，0H)，11.38(s，lH，NH)，7.65 (d ,J = 7.2Hz,2H,ArH),7.42(t ,J = 7.6Hz,2H,ArH),7.35(d ,J = 8.4Hz,lH,ArH),7.30(t ,J = 7.2Hz，2H，ArH)，7.24(d，J = 8.8Hz，lH，ArH)，4.88(s，2H，CH2)，1.33(s，9H，（CH3)3C)。
[0047] 實施例4
[0048] 按照實施例1的方法，將對溴苯胺換成3,4-亞甲二氧基苯胺（胡椒胺），加入 (0.2mmo 1)三氟乙酸，微波反應器于90 °C反應40min，用TLC監(jiān)測反應進程，待反應結束后通 過柱層析得到產(chǎn)物，為3- (5，6-亞甲二氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)-4-羥基呋喃-2 (5H)-酮 (化合物IVd)，收率為72%，熔點為244~246Γ</Η NMR(400MHz，DMS0-d6)S(ppm):12.09(s， lH,0H),11.38(s,lH,NH),7.62(d ,J = 7.6Hz,2H,ArH),7.40(t ,J = 7.6Hz,2H,ArH),7.26(t, J=7.2Hz,lH,ArH),6.94(s,lH,ArH),6.77(s,lH,ArH),5.96(s,2H,OCH2〇),4.86(s,2H, CH2)〇
[0049] 實施例5
[0050] 按照實施例1的方法，將苯甲酰甲醛換成對甲基苯甲酰甲醛，加入(0.2mmol)三氟 乙酸，微波反應器于90°C反應40min，用TLC監(jiān)測反應進程，待反應結束后通過柱層析得到產(chǎn) 物，為3-(5-溴-2-對甲苯基-1H-吲哚-3-基)-4-羥基呋喃-2(5H)_酮(化合物IVe)，收率為 64%，熔點為266~267Γ</Η NMR(400MHz，DMS0-d6)S(ppm):12.17(s，lH，0H)，11.70(s，lH， NH) ,7.56(d,J = 8.0Hz,2H,ArH),7.47(s,lH,ArH),7.37(d,J = 8.4Hz,lH,ArH) ,7.26-7.22 (m，3H，ArH)，4.86(s，2H，CH2)，2.34(s，3H，CH3)。
[0051 ] 實施例6
[0052] 按照實施例4的方法，將對溴苯胺換成3,4-亞甲二氧基苯胺（胡椒胺），加入 (0.2mmo 1)三氟乙酸，微波反應器于90 °C反應40min，用TLC監(jiān)測反應進程，待反應結束后通 過柱層析得到產(chǎn)物，為3-(5,6_亞甲二氧基-2-對甲苯基-1H-吲哚-3-基)-4-羥基呋喃-2 (5!1)-酮（化合物1￥〇，收率為78%，熔點為280~281°(：。 1!1匪1?(40010^，0150-(16)3(??111): 12.05(s,lH,0H) ,11.30(s,lH,NH) ,7.49(d,J = 7.6Hz,2H,ArH) ,7.20(d,J = 8.0Hz,2H, ArH) ,6.92(s,lH,ArH),6.74(s,lH,ArH),5.95(s,2H,OCH2〇),4.84(s,2H,CH2),2.32(s,3H, CH3)〇
[0053] 實施例7
[0054] 按照實施例4的方法，將3,4_亞甲二氧基苯胺（胡椒胺）換成對叔丁基苯胺，加入 (0.2mmo 1)三氟乙酸，微波反應器于90 °C反應40min，用TLC監(jiān)測反應進程，待反應結束后通 過柱層析得到產(chǎn)物，為3-(5-叔丁基-2-對甲苯基-1H-吲哚-3-基)-4-羥基呋喃-2(5H)_酮 (化合物IVg)，收率為69%，熔點為268~270Γ</Η NMR(400MHz，DMS0-d6)S(ppm):11.82(s， lH,0H),11.32(s,lH,NH),7.53(d,J = 8.0Hz,2H,ArH) ,7.34(d,J = 8.4Hz,lH,ArH) ,7.26-7.21(m，4H，ArH)，4.86(s，2H，CH2)，2.33(s，3H，CH3)，1.33(s，9H，（CH 3)3C)。
[0055] 實施例8
[0056] 按照實施例4的方法，將苯甲酰甲醛換成對溴苯甲酰甲醛，加入(0.2mmol)三氟乙 酸，微波反應器于90°C反應40min，用TLC監(jiān)測反應進程，待反應結束后通過柱層析得到產(chǎn) 物，為3-(5,6-亞甲二氧基-2-對溴苯基-1H-吲哚-3-基)-4-羥基呋喃-2(5H)_酮(化合物 1￥1〇，收率為73%，熔點為278~279。(：。1!1匪1?(4001!^，0150-(16)3(??111):12.12(8，1!1，0!〇， 11.44(s,lH,NH) ,7.58(d,J = 8.8Hz, 2H, ArH) ,7.53 (d,J = 8.8Hz,2H, ArH) ,6.92( s,lH, ArH),6.77(s,lH,ArH),5.96(s,2H,OCH2〇),4.84(s,2H,CH2)〇
[0057] 實施例9
[0058] 按照實施例8的方法，將3，4 -亞甲二氧基苯胺（胡椒胺）換成對氯苯胺，加入 (0.2mmo 1)三氟乙酸，微波反應器于90 °C反應40min，用TLC監(jiān)測反應進程，待反應結束后通 過柱層析得到產(chǎn)物，為3-(5-氯-2-對溴苯基-1H-吲哚-3-基)-4-羥基呋喃-2(5H)_酮(化合 物1￥丨），收率為61%，熔點為289~290°(：。 1!1匪1?(40冊!^，0150-(16)5(??111):12.25(8，1!1， 0H),11,82(s,lH,NH),7.66-7.59(m,4H,ArH),7.43(d,J=8.4Hz,lH,ArH),7.38(s,lH, ArH),7.16(d ,J = 8.8Hz,lH,ArH),4.86(s,2H,CH2)〇
[0059] 上述實施例只是為了說明本發(fā)明的技術構思及特點，其目的是在于讓本領域內(nèi)的 普通技術人員能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并據(jù)以實施，并不能以此限制本發(fā)明的保護范圍。凡 是根據(jù)本
【發(fā)明內(nèi)容】
的實質所作出的等效的變化或修飾，都應涵蓋在本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。
【主權項】
1. 一種3-(2-芳基-IH-吲哚-3-基)-4-羥基呋喃-2(5H)_酮，其特征在于，其結構如下所 示：其中，R1 為H、4-CH3 或 4-Br 中的任意一種;R2 為 5-Br、5-CH3、5-(CH3)3C、5,6-〇CH2〇S4-Cl 中的任意一種。2. -種如權利要求1所述的3-(2-芳基-IH-吲哚-3-基)-4-羥基呋喃-2(5H)_酮的合成 方法，其特征在于:該方法是以取代苯甲酰甲醛(式I)、取代苯胺(式II)和季酮酸(式III)為 原料，以醇、醚、腈、水、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、醋酸或芳香烴化合物為溶劑，在不使 用催化劑，或以無機堿、無機酸、有機酸或有機小分子化合物為催化劑的情況下，在微波輻 射下經(jīng)過三組分反應，一步合成得到目標化合物，一步合成得到目標化合物，即3- (2-芳基-IH-吲哚-3-基)-4-羥基呋喃-2(5H)_酮衍生物(式IV):3. 根據(jù)權利要求2所述的3-(2-芳基-IH-吲哚-3-基)-4-羥基呋喃-2(5H)_酮的合成方 法，其特征在于：所述溶劑為甲醇、乙醇、1，4_二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰 胺、二甲亞砜、醋酸、甲苯、水或水與乙醇的混合溶劑中的任意一種。4. 根據(jù)權利要求2所述的3-(2-芳基-IH-吲哚-3-基)-4-羥基呋喃-2(5H)_酮的合成方 法，其特征在于:所述催化劑為碳酸鈉、碳酸鉀、鹽酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸或 L-脯氨酸中的任意一種。5. 根據(jù)權利要求2所述的3-(2-芳基-IH-吲哚-3-基)-4-羥基呋喃-2(5H)_酮的合成方 法，其特征在于:所述取代苯甲酰甲醛、所述取代苯胺、所述季酮酸和所述催化劑的摩爾比 為1:1:1:0.1~1:1:1:0.3 〇6. 根據(jù)權利要求2所述的3-(2-芳基-IH-吲哚-3-基)-4-羥基呋喃-2(5H)_酮的合成方 法，其特征在于:其反應時間為20~50分鐘。7. 根據(jù)權利要求2所述的3-(2-芳基-IH-吲哚-3-基)-4-羥基呋喃-2(5H)_酮的合成方 法，其特征在于:其反應溫度為60~100 °C。
【文檔編號】C07D405/04GK106008477SQ201610389382
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年6月2日
【發(fā)明人】黃志斌, 史達清, 荀展
【申請人】蘇州大學