[0096] 4 MIR (400MHz，MeOD) S 7. 06 (s，2H)，6. 94 (s，1H)，5. 27 (s，1H)，3. 83 (tt，J = 7.0,3. 5Hz, 2H),0. 81(t, J = 7. 1Hz, 3H).13C NMR(101MHz, MeOD) 8 179.6, 170.9, 167.8, 141. 0, 133. 7, 130. 6, 125. 1, 123. 7, 117. 8, 116. 4, 86. 1, 63. 0, 62. 4, 55. 8, 14. 0. HRMS ([M+Na]+): 理論值：356. 0414,實際值：356. 0419.
[0097] 實施例11
[0098] 稱取3-雙氰基亞甲基氧化吲哚（0. 5mmol)加入到50mL爺形瓶中，加入市售試劑 級二氯甲燒5mL。另取一小瓶加水5mL，稱取三氟甲磺酸銅（0. 05mmol)，混合均勻后轉(zhuǎn)移至 茄形瓶，充分攪拌。稱取重氮乙酸甲酯（2. Ommol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液。用5mL 注射器抽取該混合溶液，通過蠕動泵控制注入到含3-雙氰基亞甲基氧化吲哚，三氟甲磺酸 銅的水和二氯甲烷混合溶液。常溫攪拌1小時后，靜置分層。收集下層有機相，再用15mL乙 酸乙酯分三次萃取。合并上層有機相，加無水硫酸鈉干燥。過濾，再通過柱層析（洗脫劑： 體積比為1:1的石油醚：乙酸乙酯）分離出kl和k2。用二氯甲烷重結(jié)晶，可得到高純度的 目標產(chǎn)物kl和k2(產(chǎn)率：94%，非對映體比例：1.04:1)。
[0099]
[0100] :H NMR (400MHz, MeOD) 8 7. 29 (dd, J = 7. 6, 1. 3Hz, 1H), 7. 09 (dd, J = 13. 1, 6. 9Hz, 2H), 6. 94 (d, J = 7. 8Hz, 1H), 5. 32 (s, 1H), 3. 33 (s, 3H). 13C NMR(101MHz, MeOD) 8 180. 0, 170. 8, 167. 9, 142. 6, 131. 0, 129. 7, 125. 7, 123. 9, 117. 8, 111. 3, 86. 0, 61. 8, 55. 6, 52. 5. HRMS ([M+H]+):理論值：286. 0828,實際值：286. 0825.
[0101]
[0102] 4 NMR (400MHz，MeOD) S 7. 28 (d，J = 7. 4Hz，1H)，7. 18 (t，J = 7. 4Hz，1H)，7. 02 (t，J =7. 5Hz, 1H),6. 81(d, J = 7. 8Hz, 1H), 5. 28 (s, 1H), 3. 57 (s, 3H). 13C NMR(101MHz, MeOD) 8 1 80. 0, 170. 8, 168. 7, 143. 1, 132. 1, 130. 6, 125. 1, 124. 3, 117. 9, 111. 3, 86. 3, 61. 8, 56. 1, 52. 9. HRMS ([M+H]+):理論值：286. 0828,實際值：286. 0822.
[0103] 實施例12
[0104] 稱取3-雙氰基亞甲基氧化n引哚（0. 5mmol)加入到50mL爺形瓶中，加入市售試劑 級二氯甲燒5mL。另取一小瓶加水5mL，稱取三氟甲磺酸銅（0. 05mmol)，混合均勻后轉(zhuǎn)移至 茄形瓶，充分攪拌。稱取ct-正丁基重氮乙酸乙酯（2.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合 溶液。用5mL注射器抽取該混合溶液，通過蠕動泵控制注入到含3-雙氰基亞甲基氧化吲哚， 三氟甲磺酸銅的水和二氯甲烷混合溶液。常溫攪拌1小時后，靜置分層。收集下層有機相， 再用15mL乙酸乙酯分三次萃取。合并上層有機相，加無水硫酸鈉干燥。過濾，再通過柱層 析（洗脫劑：體積比為1:1的石油醚：乙酸乙酯）分離出11和12。用二氯甲烷重結(jié)晶，可 得到高純度的目標產(chǎn)物11和12 (產(chǎn)率：84%，非對映體比例：1. 27:1)。
[0105]
[0106] :H NMR (400MHz, MeOD) 8 7. 24 (ddd, J = 7.7,7.2,1.8Hz,lH),7.06- 6. 95 (m, 2H), 6. 87 (d, J = 7. 7Hz, 1H) , 3. 86 (dq, J = 10. 7, 7. 1Hz, 1H) , 3. 68- 3. 57 (m, 1H), 1. 29 (d, J = 7. 1Hz, 4H), 0. 90 - 0. 83 (m, 6H). 13C NMR(101MHz, MeOD) 8 178. 5, 1 70. 7, 169. 4, 142. 8, 130. 8, 130. 7, 125. 8, 123. 4, 118. 6, 111. 0, 95. 7, 63. 7, 62. 7, 55. 1, 34. 8 ，33. 1, 30. 8, 27. 7, 23. 7. HRMS([M+H]+):理論值：356. 1610,實際值：356. 1609.
[0107]
[0108] :H NMR (400MHz, MeOD) 8 7.36 (d,J = 7. 6Hz, 1H) , 7. 30 (td, J = 7. 7, 1. 2Hz, 1H), 7. 09 (td, J = 7. 6, 1. 0Hz, 1H), 6. 91 (d, J = 7. 7Hz, 1H), 4. 22- 4. 04 (m, 2H), 1. 30 (d, J = 8. 8Hz, 4H), L 21 (t, J = 7. 2Hz, 3H), 0. 85 (t, J = 7. 3Hz, 3H). 13C NMR(101MHz,Me0D) 8 180. 9, 170. 4, 143. 7, 130. 8, 128. 5, 128. 3, 123. 3, 118. 5, 111. 5, 94. 5, 65. 1, 63. 0, 55. 6, 37. 4, 33. 3, 30. 8, 27. 2, 23. 6, 14. 1. HRMS ([M+H]+):理論值：356. 1610,實 際值：356. 1594.
[0109] 實施例13本發(fā)明化合物的腫瘤抑制效果
[0110] 按不同腫瘤生長速率，將一定數(shù)量處于對數(shù)生長期的腫瘤細胞90 iil/孔接種于 96孔微量培養(yǎng)板內(nèi)，培養(yǎng)24h后加入藥液10 ill/孔，對每個細胞株，每個濃度均為三個復(fù) 孔。另設(shè)無細胞調(diào)零孔、如果藥物有顏色要做相應(yīng)藥物濃度無細胞調(diào)零孔。腫瘤細胞在 37°C、5% C02條件下培養(yǎng)48小時后，加MTT(Sigma)液5mg/ml用生理鹽水配制20 ill/孔； 繼續(xù)培養(yǎng)4小時后，加入三聯(lián)液（10% SDS-5%異丁醇-0.0 lmol/lHCl) 50 ill/孔，于0)2培 養(yǎng)箱中過夜。然后用酶標儀測〇D57。值。按下列公式計算被測物對癌細胞生長的抑制率，半 數(shù)抑制量IC 5。值采用Logit法計算。
[0111] 抑制率=(對照組0D值一給藥組0D值）/對照組0D值X 100 %
[0112] 表1 MTT法測本發(fā)明化合物對SJSA-1細胞株的作用
[0115] 實驗結(jié)果表明，本發(fā)明式（I)化合物具有明顯抑制腫瘤細胞SJSA-1細胞株的作 用，其中，化合物gl、n對腫瘤細胞SJSA-1的抑制率大于5%，化合物h2、il對腫瘤細胞 SJSA-1的抑制率大于10%。并且，通過增加給藥濃度，本發(fā)明化合物的抑制腫瘤效果進一 步增強。
[0116] 本發(fā)明的保護內(nèi)容不局限于以上實施例。在不背離發(fā)明構(gòu)思的精神和范圍下，本 領(lǐng)域技術(shù)人員能夠想到的變化和優(yōu)點都被包括在本發(fā)明中，并且以所附的權(quán)利要求書為保 護范圍。
【主權(quán)項】
1. 一種3, 3' -二氫呋喃螺環(huán)氧化吲哚衍生物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)如式（I)所示：其中，R1為氫或烷基，R2為烷基，R3為任意取代基。2. -種3,3' -二氫呋喃螺環(huán)氧化吲哚衍生物的制備方法，其特征在于，以氰基亞甲基 氧化吲哚、水和重氮為原料，以過渡金屬鹽為催化劑，以二氯甲烷和水作為混合溶劑，經(jīng)一 步反應(yīng)制備得到如式（I)所示的3,3' -二氫呋喃螺環(huán)氧化吲哚衍生物；其中，R1為氫或烷基；R2為烷基；R3為任意取代基； 所述制備方法的反應(yīng)過程如式（II)所示：具甲，κ為a現(xiàn)炕盎；ir為炕盎；ir為仕蒽取代盎。3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟： 步驟（1)，稱取原料；所述原料的用量比例為重氮：氰基亞甲基氧化吲哚：過渡金屬鹽 的摩爾比為2-6:1:0. 1 ; 步驟（2)，將所述的氰基亞甲基氧化吲哚溶解于二氯甲烷，將過渡金屬鹽溶解于水，再 將所述水溶液轉(zhuǎn)移至氰基亞甲基氧化吲哚的溶液中，得到水和二氯甲烷的混合溶液； 步驟（3)，將重氮溶于二氯甲烷，混合均勻制成重氮溶液；用量是每當(dāng)量的重氮溶于 lmL的二氯甲烷；通過蠕動泵將該重氮溶液注入至步驟（2)制得的所述混合溶液中，常溫下 攪拌1-2小時； 步驟（4)，在30°C -50°C下旋蒸去除溶劑，經(jīng)柱層析分離得到目標產(chǎn)物，再用溶劑重結(jié) 晶得到高純度的所述3, 3' -二氫呋喃螺環(huán)氧化吲哚衍生物。4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述重氮：氰基亞甲基氧化吲哚：過渡 金屬鹽的摩爾比=4:1:0.1。5. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（2)得到的混合溶劑中二氯甲 烷與水的比例為1:1。6. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，實施所述步驟（3)的加重氮前，所述二 氯甲烷的用量是所述重氮用量的20-80倍。7. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述過渡金屬鹽是醋酸銠、1，5-環(huán)辛二 烯氯化銥二聚體、烯丙基氯化鈀二聚體、雙乙腈二氯化鈀、碘化亞銅、三氟甲磺酸酮、硫酸銅 和四乙腈六氟磷酸亞銅。8. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述氰基亞甲基氧化吲哚是苯環(huán)有取 代或無取代的3-雙氰基亞甲基氧化吲哚。9. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述重氮是重氮乙酸乙酯，重氮乙酸甲 酯，重氮乙酸叔丁酯或烷基取代的重氮乙酸乙酯。10. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法的反應(yīng)收率為 60% -98%，非對映選擇性是L 6:1-0. 91:1。11. 式⑴所示3,3' -二氫呋喃螺環(huán)氧化剛哚衍生物在制備腫瘤抑制藥物中的應(yīng)用。12. 如權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，所述腫瘤是骨腫瘤。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種3,3’-二氫呋喃螺環(huán)氧化吲哚衍生物及其制備方法，以氰基亞甲基氧化吲哚、水和重氮為原料，過渡金屬鹽為催化劑，二氯甲烷和水作為混合溶劑，經(jīng)一步反應(yīng)制備得到如式(I)所示的化合物。本發(fā)明還提出了所述3,3’-二氫呋喃螺環(huán)氧化吲哚衍生物在制備腫瘤抑制藥物中的應(yīng)用，可作為一種潛在的生物活性骨架。本發(fā)明運用高原子經(jīng)濟性反應(yīng)，高收率制備目標產(chǎn)物，具有合成路線短、綠色環(huán)保、操作簡單等優(yōu)點。
【IPC分類】A61P35/00, C07D491/107
【公開號】CN105713001
【申請?zhí)枴緾N201410728139
【發(fā)明人】胡文浩, 滕勝寒, 史滔達, 魏雅潔
【申請人】華東師范大學(xué)
【公開日】2016年6月29日
【申請日】2014年12月3日