專利名稱：呋喃銨鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種呋喃銨鹽的制備方法，屬于醫(yī)藥中間體制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
呋喃銨鹽是臨床上運(yùn)用很廣的抗生素頭孢呋辛的中間體之一，其結(jié)構(gòu)式如下
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— Nocas頭孢呋辛是一種非經(jīng)胃腸給藥的半合成廣譜頭孢素菌類抗生素。呋喃銨鹽是頭孢呋辛的重要中間體之一。專利200810121255涉及了呋喃銨鹽的制備方法，該方法是在反應(yīng)容器中加入2 —氧代一 2 —呋喃基乙酸、水,并用無機(jī)酸調(diào)pH值，然后加入甲氧胺水溶液或其鹽酸鹽水溶液；保溫反應(yīng)，反應(yīng)過程中用無機(jī)堿及無機(jī)酸控制，反應(yīng)液用無機(jī)酸調(diào)pH值，然后用有機(jī)溶劑萃取合并有機(jī)層；有機(jī)層通入氨氣或液氨，過濾離心得粗品；將粗品加入精制溶劑中，力口活性炭脫色，升溫回流，趁熱過濾去除活性炭，再將母液濃縮、冷卻、結(jié)晶得產(chǎn)品。該合成方法降低成本和減少操作環(huán)節(jié)，提高了收率。但是2 —氧代一 2 —呋喃基乙酸與甲氧胺直接反應(yīng)的收率較現(xiàn)有工藝仍收率較低。專利200910097425涉及了呋喃銨鹽的制備方法，該方法是①由亞硝酸鈉和乙酸呋喃反應(yīng)，經(jīng)肟化、重排、水解生成呋喃酮酸提取及萃取呋喃酮酸；③呋喃酮酸再與甲氧銨鹽酸鹽縮合生成2 —亞氨基一 2 —呋喃乙酸；④提取2 —亞氨基一 2 —呋喃乙酸； 然后通氨氣成鹽，生成2 —甲氧基亞氨基一 2 —呋喃乙酸胺；其中步驟②提取呋喃酮酸采用的溶媒為乙酸丁酯。本發(fā)明在相同的條件下乙酸乙酯在水中的溶解損耗比乙酸丁酯大4倍，采用乙酸丁酯作為溶媒可以將單耗下降50%，降低了生產(chǎn)的成本。進(jìn)一步，本發(fā)明采用了 58 60°C的肟化的反應(yīng)溫度，糠酸的生成率小于I %，大大提高了產(chǎn)品的收率，但是呋喃酮酸的轉(zhuǎn)化率較低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種加入金屬鹽催化的方法提高呋喃酮酸的轉(zhuǎn)化率，從而提高產(chǎn)品收率的方法。本發(fā)明所述的呋喃銨鹽的制備方法，是先在金屬鹽的催化作用下，乙酰呋喃和亞硝酸鈉反應(yīng)制得呋喃酮酸，再將呋喃酮酸與甲氧銨鹽混合反應(yīng)后制得呋喃銨鹽。所述的金屬鹽為鐵鹽、銅鹽或鋅鹽的硫酸鹽，優(yōu)選硫酸鋅。具體制備過程如下將金屬鹽加入到水和乙酰呋喃的混合液中，再加入酸，于溫度1(T80°C時(shí)加入亞硝酸鈉溶液進(jìn)行氧化,反應(yīng)5 7小時(shí),反應(yīng)完畢后,加入酸調(diào)節(jié)pH值為廣3，得到呋喃酮酸；得到的呋喃酮酸與甲氧銨鹽混合，兩者摩爾比為1:1. 2，加入堿調(diào)節(jié)pH值為3 5，通過脫色、萃取、析晶得到呋喃銨鹽。
所述的乙酰呋喃和亞硝酸鈉氧化反應(yīng)溫度優(yōu)選2(T70°C。所述的金屬鹽用量為水和乙酰呋喃混合液總質(zhì)量的O. 7wt. %。所述的水和乙酰呋喃混合液中乙酰呋喃的濃度為l(T70wt. %。所述的酸為甲酸、鹽酸、硫酸或乙酸，優(yōu)選鹽酸；所述的酸的加入方式，優(yōu)選在攪拌下滴加的方式。所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙醇鈉或氨水，優(yōu)選氨水；所述的堿的加入方式，優(yōu)選攪拌下滴加的方式。本發(fā)明方法使得呋喃酮酸的轉(zhuǎn)化率達(dá)到949Γ96%，大大降低了生產(chǎn)成本，也間接提高了產(chǎn)品的收率?；瘜W(xué)反應(yīng)方程式如下
權(quán)利要求
1.一種呋喃銨鹽的制備方法，其特征在于先在金屬鹽的催化作用下，乙酰呋喃和亞硝酸鈉反應(yīng)制得呋喃酮酸，再將呋喃酮酸與甲氧銨鹽混合反應(yīng)后制得呋喃銨鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述的金屬鹽為鐵鹽、銅鹽或鋅鹽的硫酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述的呋喃酮酸制備過程如下將金屬鹽加入到水和乙酰呋喃的混合液中，再加入酸，于溫度1(T80°C時(shí)加入亞硝酸鈉溶液進(jìn)行氧化，反應(yīng)5 7小時(shí)，反應(yīng)完畢后，加入酸調(diào)節(jié)pH值為f 3，得到呋喃酮酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的乙酰呋喃和亞硝酸鈉氧化反應(yīng)溫度為2(T70°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的金屬鹽用量為水和乙酰呋喃混合液總質(zhì)量的O. 7wt. %。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的水和乙酰呋喃混合液中乙酰呋喃的濃度為l(T70wt. %。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的酸為甲酸、鹽酸、硫酸或乙酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述的呋喃酮酸與甲氧銨鹽混合，兩者摩爾比為1:1. 2，加入堿調(diào)節(jié)pH值為3 5，經(jīng)脫色、萃取、析晶后制得呋喃銨鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙醇鈉或氨水。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種呋喃銨鹽的制備方法，屬于醫(yī)藥中間體制備技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明所述的呋喃銨鹽的制備方法，是先在金屬鹽的催化作用下，乙酰呋喃和亞硝酸鈉反應(yīng)制得呋喃酮酸，再將呋喃酮酸與甲氧銨鹽混合反應(yīng)后制得呋喃銨鹽。本發(fā)明通過加入金屬鹽催化使得呋喃酮酸的轉(zhuǎn)化率提高，副反應(yīng)減少，從而提高了呋喃銨鹽的收率，該方法操作簡(jiǎn)便、成本低、安全性好且收率高，制得的產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到國(guó)標(biāo)要求。
文檔編號(hào)C07D307/54GK102863407SQ20121038435
公開日2013年1月9日 申請(qǐng)日期2012年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月10日
發(fā)明者鄭庚修, 蔡會(huì)敏, 張治中, 朱沖, 杜涵月, 劉娜, 申德鵬 申請(qǐng)人:山東金城醫(yī)藥化工股份有限公司