專利名稱：烷基呋喃在制備用于治療肥胖癥的藥物和美容性處理超重中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種或多種合成的或天然的烷基呋喃在制備用于預(yù)防和/或治療糖尿病、胰島素抗性、肥胖、超重、血脂異常癥和由此導(dǎo)致的患有心血管、神經(jīng)、皮膚、腎、眼和感染疾病危險的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及一種或多種天然或合成的烷基呋喃用于局部超重和/或蜂窩組織(cellulite)的美容性處理和用于糖尿病患者皮膚病癥的用途。
背景技術(shù)：
糖尿病為慢性疾病，通常與其它疾病例如超重或血脂異常癥有關(guān)，或與心血管疾病的危險有關(guān)。糖尿病也是25至74歲患者失明的主要原因?；加刑悄虿?至4次者更易于患有心臟病，患有5次者更易于患中風(fēng)。糖尿病定義為慢性高血糖癥狀態(tài)禁食血糖超過7mmol/l或1.26g/l則確診為糖尿病。如果血糖保持1.1至1.26g/l之間，必須通過口服獲得高血糖。糖尿病分為兩種主要類型胰島素依賴型和非胰島素依賴型。在某些孕婦中也存在另一類型的糖尿病。
I型，或胰島素依賴型糖尿病也稱為兒童期糖尿病，因為它通常在較小年齡就發(fā)生，發(fā)病峰值為12歲?；歼@種疾病的患者占糖尿病患者的10至15％。這種類型的糖尿病的發(fā)生很突然且發(fā)展快速。一般認(rèn)為其是一種自身免疫疾病，即，由改變或破壞人體細(xì)胞的免疫系統(tǒng)紊亂引起。免疫系統(tǒng)逐漸破壞了胰中胰小島(islets of Langerhans)β細(xì)胞，從而導(dǎo)致釋放的胰島素量逐漸減少。當(dāng)所有β細(xì)胞受到破壞后，不再生成胰島素。這意味著盡管可攝取足量葡萄糖，但其卻不能轉(zhuǎn)運到細(xì)胞中產(chǎn)生能量。為了抵消這種不足，注射胰島素來阻止血糖增加是非常重要的。胰島素不能口服攝取，因為它可被胃滅活。這種類型糖尿病的確切病因未知。
II型或非胰島素依賴型糖尿病為最常見的形式(幾乎占90％病例)，這種形式?jīng)]有前述形式嚴(yán)重，逐漸發(fā)病。常發(fā)病于40歲后成年人，通常與超重有關(guān)。在大多數(shù)II型糖尿病人中，胰腺生成足量甚至過量胰島素。在這種情況下，胰腺確實生成胰島素，但不能及時或不能充分地滿足需要，或者身體產(chǎn)生抗胰島素應(yīng)答。盡管身體生成足量的胰島素，但細(xì)胞通常不能正常應(yīng)答，因為位于細(xì)胞表面的識別位點被修改。胰島素不再被識別，葡萄糖也不能足量進(jìn)入細(xì)胞產(chǎn)生能量。太多的葡萄糖保留在血液中，引起高血糖水平。負(fù)責(zé)調(diào)解葡萄糖代謝的胰腺通過生成更多的胰島素來應(yīng)答這種紊亂。這引起惡性循環(huán)胰腺逐漸生成越來越多的胰島素，以至于不能向提供細(xì)胞葡萄糖。這就是為什么II型糖尿病首先表現(xiàn)出高胰島素水平。必須修改識別位點以便能識別胰島素。大多數(shù)II型糖尿病患者可通過減輕體重和增加體力活動而實現(xiàn)這一點。在更多的晚期病例中，藥片形式的治療是必須的。這些病人有發(fā)展成心臟病和高血壓病的危險。
另一類存在的糖尿病也稱為妊娠期糖尿病(Gestational diabetesMellitus)(GDM)，僅發(fā)現(xiàn)在懷孕婦女中，她們僅在懷孕初期發(fā)生或經(jīng)診斷患有高血糖或葡萄糖耐量受損，而在產(chǎn)后期結(jié)束時血糖下降?；加幸阎悄虿〔言械膵D女不屬于這種類型。妊娠期糖尿病發(fā)病頻繁，有6％的妊娠婦女會患有此病。這給母親和胎兒帶來了很多危險，例如妊娠期高血壓、先兆子瘤、剖腹產(chǎn)術(shù)增加，并且這種病如果發(fā)病越早而且對高血糖癥處理不當(dāng)則后果更加嚴(yán)重。在兒童中，其會增加新生兒死亡、巨大胎兒、助產(chǎn)損傷、呼吸性窘迫、新生兒低血糖、血膽紅素過多癥和低鈣血癥的危險。除了短期并發(fā)癥，患有妊娠期糖尿病的婦女在10至15年后有患II型糖尿病的危險。經(jīng)過較長時期后，她們的孩子也可能會有患肥胖癥和患糖尿病的風(fēng)險。研究表明，糖尿病母親中血清和羊膜液體中鎂的水平異常低。這一低鎂血癥影響胎兒，可導(dǎo)致先天性畸形和早期新生兒低鈣血癥。必須采用飲食處理，如果餐后血糖(glycaemia)不能被調(diào)節(jié)且超過了7.8mmol/l，則必須給藥胰島素。
而且，糖尿病對皮膚有很多后果，尤其是II型糖尿病。已知糖可以通過米拉德反應(yīng)(Maillard reaction)與蛋白結(jié)合，導(dǎo)致形成晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGE)，這種產(chǎn)物整體增加了皮膚和組織衰老。最近，經(jīng)研究證明在這一不可逆反應(yīng)中，脂質(zhì)起啟動子作用，而且遺傳因子增加個體的易感性。最高的AGE水平發(fā)現(xiàn)在緩慢更新的組織中，例如腱、骨、皮膚、軟骨和淀粉樣組織(amyloidal tissues)。這些AGE產(chǎn)物影響基質(zhì)的機(jī)械性質(zhì)(減少彈性)和限制組織更新。而且，已證實基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-2/3)的增加和嚴(yán)重的微循環(huán)疾病是糖尿病足潰爛發(fā)病的主要原因，糖尿病足潰爛為由于缺乏抗慢性炎癥的愈合(因子)引起的病癥。最近，有證據(jù)表明糖尿病患者皮膚屏障中水的含量減少、表皮細(xì)胞增生減少和受調(diào)節(jié)的脫皮會導(dǎo)致在皮膚屏障保護(hù)中發(fā)生重大疾病，類似于衰老、刺激或干燥皮膚。糖尿病也限制了抗細(xì)菌和真菌感染作用的能力，細(xì)菌和真菌感染可將較小的損傷轉(zhuǎn)化成嚴(yán)重的感染，甚至如果不予治療則可能導(dǎo)致截肢。
非胰島素糖尿病(II型糖尿病)的一個主要原因是肥胖，但這一疾病并不是必然導(dǎo)致糖尿病。脂肪細(xì)胞增加了胰島素需要量，肥胖人群形成了對胰島素作用的抗性。這樣，血糖或糖含量持續(xù)較高，引起糖尿病。肥胖也可加重胰島素依賴型(I型)糖尿病。據(jù)估計，肥胖人群患有糖尿病的危險是常規(guī)體重人群的兩倍。目前，由Laval大學(xué)小組進(jìn)行的工作證實，iNOS基因(生成一氧化氮的可誘導(dǎo)酶)經(jīng)遺傳性刪除的小鼠不會發(fā)展成與肥胖相關(guān)的糖尿病(Nat Med 2001，Oct；7(10)1138-43.Targeted disruption of inducible nitric oxide synthase protects againstobesity-linked insulin resistance in muscle.Perrault M，Marette A)。
目前，除了與II型糖尿病和妊娠期糖尿病有關(guān)，肥胖還是慢性病理學(xué)的病因?qū)W中繼衰老后的第二因素。在2004年，約64％的成年美國人患有超重。據(jù)估計，到2008年，34％的成年美國人將患肥胖癥。肥胖癥指體脂肪指數(shù)過高，由每日卡路里攝取和能量消耗失調(diào)引起身體攝取的多于其使用的，因而“貯存”了部分過量的能量。然而，大量因素可加重這一失調(diào)，結(jié)果導(dǎo)致肥胖或至少體重增加，這些因素包括遺傳、飲食習(xí)慣、久坐的生活方式、停止吸煙(discontinued smoking)、激素現(xiàn)象(尤其在婦女和年輕人群中)、藥物和社會職業(yè)背景…。不到三年中，在法國記錄有650 000名新的肥胖病例。在歐洲，根據(jù)國家不同，肥胖人群數(shù)量的增加從10至40％不等。在東歐國家，婦女中這一記錄水平達(dá)到了40％，而在突尼斯，其中年齡超過30歲的人中40％患有肥胖。值得關(guān)注的現(xiàn)象是兒童肥胖，其正在急劇增長。在法國，對10個月大至8歲兒童的研究表明肥胖為10％，而不是預(yù)期的3％。在日本，兒童肥胖增加了53％，在英國，某些年齡組增加了65％，在USA為60％。
這一令人擔(dān)憂的趨勢是許多并發(fā)癥的起源，所述并發(fā)癥會帶來內(nèi)分泌的、心血管的和精神社會后果(歧視、生活質(zhì)量降低、疼痛)，因而，其需要盡可能早的治療和診斷。例如，超重增加了由心血管疾病導(dǎo)致的死亡的危險(50％至80％)、與高發(fā)病率和死亡率相關(guān)的疾病(II型糖尿病，其可被降低30％至45％)的危險、動脈高血壓、代謝性疾病、關(guān)節(jié)和囊狀疾病(vesicular disorders)、及某些癌癥(結(jié)腸癌、直腸癌、前列腺癌、子宮癌、乳腺癌和小囊泡癌)的危險。因此，今天迫切需要適于治療糖尿病和/或肥胖的藥物。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，體重減輕優(yōu)選指對抗局部超重。這種局部超重是經(jīng)脂肪形式證實的，其重量和分布根據(jù)性別而不同。女性中，脂肪組織占體重的20％至30％，而在男性中占10至15％。女性的皮下脂肪比男性厚兩倍。在男性中，脂肪蓄積在腰周圍和腰上部(呈機(jī)器人樣分布，代謝危險的因素)，而在女性中，脂肪蓄積在腰部以下臀股區(qū)域(女性型分布(gynoid distribution)，與血管危險性無關(guān))。在人體下半部的這些蓄積脂肪的一個特征是難于除去。這些脂肪是用于提供保證生殖(懷孕，尤其是母乳喂養(yǎng))所需要的能量，因而形成了身體能量需要的最大貯存器。
在細(xì)胞水平，脂肪細(xì)胞為球狀細(xì)胞，它的細(xì)胞內(nèi)空間被大量填充有甘油三酯的液泡占據(jù)。脂肪細(xì)胞可快速改變體積。根據(jù)所處環(huán)境，這些細(xì)胞直徑可達(dá)40μm至120μm，相當(dāng)于體積增大27倍。在某些極限情況下，這一增大可達(dá)40倍。因此，脂肪細(xì)胞是人體主要的能量操縱者，因為它能快速貯存(捕獲或脂肪生成)或反過來動員(脂解)甘油三酯-人體主要的能量來源。脂肪生成必須通過活化的脂肪酸來酯化甘油-3-磷酸酯，從而合成三乙酰甘油；相反地，脂解相當(dāng)于將貯存的三乙酰甘油水解成甘油和脂肪酸。已證實了控制脂解和脂肪生成的不同機(jī)理，包括受體例如α-2和/或β-1和-2受體，例如A1型腺苷受體、前列腺素E2、YY類型的Y2受體和NPY神經(jīng)肽，以及性激素。
因此，關(guān)于控制脂肪細(xì)胞脂解和脂肪生成的機(jī)理的知識得到很大進(jìn)步。然而，仍在研究用于減肥的許多活性成分，因為已知的活性成分不能完全令人滿意。因而，當(dāng)前真正需要制備能有效幫助減肥的局部用組合物。
蜂窩組織，或局部的脂肪代謝障礙，特征在于脂肪組織的水腫浸潤，其改變了身體形狀的外觀和協(xié)調(diào)性。如果因為多種原因例如食物過于豐富、不活動和/或衰老，在人體的脂肪生成和脂解之間形成大量不平衡，即，更準(zhǔn)確地說，如果由脂肪生成形成的脂肪量顯著和不斷地高于由脂解消除的量，則在脂肪細(xì)胞中會存在甘油三酯的蓄積，如果這種蓄積過度，其可轉(zhuǎn)變?yōu)榫植砍睾?或通常不規(guī)則的表皮進(jìn)行性增厚，稱為“橙皮效應(yīng)”，其密度松弛或呈凝膠狀，通常導(dǎo)致難看的體形。該蜂窩組織也影響男性，但在女性中更常見，無論是苗條的還是體格勻稱的。脂肪優(yōu)先集中于人體下半部臀部、大腿、胃部以及膝蓋和踝部。特別地，蜂窩組織由脂肪細(xì)胞中甘油三酯的貯存、真皮基本物質(zhì)的粘度增加導(dǎo)致，進(jìn)而轉(zhuǎn)變?yōu)樗譁艉图?xì)胞交換減少。兩種機(jī)理導(dǎo)致血管和淋巴管壓迫和組織充血。

發(fā)明內(nèi)容
令人驚奇地是，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)合成的或天然的烷基呋喃可用于治療糖尿病和肥胖癥。本發(fā)明人也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)應(yīng)用包含這些烷基呋喃的局部用組合物有減肥作用，尤其是用于對抗局部超重和/或蜂窩組織。
因此，本發(fā)明的一個主題是一種或多種合成的或天然的烷基呋喃在制備用于預(yù)防和/或治療糖尿病，尤其是II型糖尿病的藥物中的用途。
在本發(fā)明中，術(shù)語“藥物”指對于人類疾病具有治療或預(yù)防性質(zhì)的物質(zhì)或組合物，和用于預(yù)防疾病或治療目的的獸用組合物。
本發(fā)明的烷基呋喃可用于降低血糖(glycaemia)和增加葡萄糖耐量。因此，他們可用于制備藥物或食品補(bǔ)充劑，或可用在每天的食物中來預(yù)防和/或治療糖尿病，目的在于調(diào)節(jié)脂血和/或血糖和/或胰島素敏感性。
本發(fā)明的另一個方面是一種或多種合成的或天然的烷基呋喃在制備用于調(diào)節(jié)脂血和/或血糖和/或胰島素敏感性的藥物中的用途。所述藥物也用于減少體脂量。
脂血是指以脂蛋白和游離脂肪酸形式循環(huán)的全部脂質(zhì)的血液水平。血液中存在的這種類型的脂質(zhì)(也稱為甘油三酯)可能是糖尿病的征兆。本發(fā)明的烷基呋喃也能降低循環(huán)中的甘油三酯水平。
血糖是指血液中測定的葡萄糖濃度。低于某些閾值，就會發(fā)生低血糖。高于某些閾值，其成為高血糖癥。參照血糖通常為早晨測定的禁食水平。然而，測定其它的餐前血糖水平，即午餐或晚餐前，或餐后血糖水平即餐后(通常為1小時30分鐘后)測定的血糖水平也是有益的，其說明了一天中最高的血糖水平。
本發(fā)明的烷基呋喃能降低肝和肌肉中的甘油三酯水平，從而能限制脂肪貯存。本發(fā)明的烷基呋喃也增加了高密度脂蛋白(HDL)即優(yōu)良的膽固醇的血液水平。
本發(fā)明的烷基呋喃也能增加能量消耗(肌肉中PGC-1的增加-參照本發(fā)明的另一個目的是一種或多種合成的或天然的烷基呋喃在制備用于預(yù)防和/或治療肥胖癥的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選的變型，所述的烷基呋喃符合下面通式 其中R1、R2、R3和R4相同或不同，分別代表氫原子、C1-C35烷基，優(yōu)選C10-C22，更優(yōu)選C12-C20，進(jìn)一步優(yōu)選C13-C17；C1-C35鏈烯基，優(yōu)選C10-C22，更優(yōu)選C12-C20，進(jìn)一步優(yōu)選C13-C17；或C1-35炔基，優(yōu)選C10-C22，更優(yōu)選C12-C20，進(jìn)一步優(yōu)選C13-C17，所述的烷基、鏈烯基和炔基可被一個或多個鹵素和/或被一個或多個選自下述的功能基團(tuán)取代環(huán)氧基、羥基(-OH)、硫醇(-SH)、醚(OR5)、伯胺(-NH2)、仲胺(-NHR5)、叔胺(-NR5R6)、醛(-CHO)、酮(-COR5)、?；?-O-CO-R5)功能基，其中R5和R6分別代表氫原子，C1-C35烷基，優(yōu)選C10-C22，更優(yōu)選C12-C20，進(jìn)一步優(yōu)選C13-C17，或C1-C35烯基，優(yōu)選C10-C22，更優(yōu)選C12-C20，進(jìn)一步優(yōu)選C13-C17。
在本發(fā)明中，優(yōu)選的烷基呋喃為2位經(jīng)單取代的那些。因此，所述的烷基呋喃優(yōu)選為符合下面通式(1)的合成的或天然的2-烷基呋喃，其中R1、R2、R3代表氫原子，R4不代表如前述定義的除氫原子之外的基團(tuán)。
根據(jù)本發(fā)明一個優(yōu)選的變型，所述的烷基呋喃為天然2-烷基呋喃，特別是存在于鱷梨的呋喃非皂化物質(zhì)(furannic unsaponifiable matter ofavocado)中的，其符合下面通式(1)，其中R1、R2、R3代表氫原子，R4代表選自下列(*-R4)的基團(tuán) 在鱷梨的呋喃非皂化物質(zhì)中，以總重量計，2-烷基呋喃占這種非皂化物的30％至70重量％。以油的總重量計，鱷梨油可包含2至4重量％的2-烷基呋喃。
根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選的變型，使用鱷梨非皂化物的經(jīng)純化的呋喃組分制備用于預(yù)防和/或治療糖尿病，尤其是II型糖尿病的藥物，其中以所述組分的總重量計，經(jīng)純化的呋喃組分包含70至100重量％，優(yōu)選90至100重量％的2-烷基呋喃。
根據(jù)本發(fā)明的另一個優(yōu)選的變型，使用鱷梨非皂化物的經(jīng)純化的呋喃組分制備用于預(yù)防和/或治療肥胖癥的藥物，其中以所述組分的總重量計，經(jīng)純化的呋喃部分包含70至100重量％，優(yōu)選90至100重量％的2-烷基呋喃。
根據(jù)本發(fā)明的另一個優(yōu)選的變型，使用鱷梨非皂化物的經(jīng)純化的呋喃組分制備用于調(diào)節(jié)脂血和/或血糖和/或胰島素敏感性的藥物，其中以所述組分的總重量計，經(jīng)純化的呋喃組分包含70至100重量％，優(yōu)選90至100重量％的2-烷基呋喃。
所述非皂化物為在堿長時間作用后仍不溶在水中的脂肪部分，其可通過有機(jī)溶劑提取。在植物油的大多數(shù)非皂化物中主要存在五組物質(zhì)飽和的或不飽和烴、脂肪醇或萜醇、甾醇、生育酚、類胡蘿卜素和葉黃素顏料。鱷梨油的呋喃衍生物為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的化合物，描述在例如Farines.M等人，1995，J.of Am.Oil Chem.Soc.74；473中。對鱷梨的非皂化物質(zhì)(富含呋喃脂質(zhì))在制備具有對結(jié)締組織有益和治療作用的，尤其是用于治療炎癥疾病例如關(guān)節(jié)炎、牙周炎和硬皮癥的藥物中的用途已經(jīng)有所描述了。在本發(fā)明中，對于鱷梨的呋喃非皂化物質(zhì)而言，″烷基呋喃(類)″和″烷基脂質(zhì)(類)″兩種表述是相同的。
所述鱷梨通常選自下述種類哈斯(Hass)、Fuerte、Ettinger、Bacon、Nabal、Anaheim、Lula、Reed、Zutano、Queen、Criola Selva、Mexicana Canta、Region Dschang、Hall、Booth、Peterson、CollinsonRed，更優(yōu)選地，選自Hass、Fuerte和Reed種類。優(yōu)選地，選自Hass、Fuerte、Ettinger或Bacon種類。進(jìn)一步優(yōu)選為Hass和Fuerte類。
在鱷梨非皂化物的經(jīng)純化的呋喃部組分中，例如由LaboratoiresExpanscience(參照國際申請WO 01/21605)開發(fā)出的那種，2-烷基呋喃占該組分總重量的70至100重量％，每種確定的呋喃相對重量百分比在下表1中列出
表I在國際申請WO 01/21605中，Laboratoires Expanscience申請了一種特別的制備方法，使有該方法可以獲得呋喃脂質(zhì)含量超過80重量％，甚至接近100重量％的鱷梨呋喃脂質(zhì)的選擇性提取物。該制備方法包括以下步驟制備非皂化的鱷梨物質(zhì)，和使這種非皂化物質(zhì)經(jīng)過分子蒸餾的步驟，調(diào)節(jié)使用的溫度和壓力獲得主要包含鱷梨呋喃脂質(zhì)的餾出物質(zhì)。
優(yōu)選地，非皂化鱷梨物質(zhì)為在用油處理和皂化之前，由前述的經(jīng)加熱處理的果實制備的，特別地如在專利申請F(tuán)R-91 08301中描述的那樣。這種加熱處理包含在至少80℃的優(yōu)選溫度，優(yōu)選80至120℃的溫度，控制性干燥果實(優(yōu)選新鮮的果實)至少4小時，優(yōu)選24小時至48小時；溫度和干燥時間互相依賴。在將油皂化前，可以將其預(yù)先通過分離非皂化物質(zhì)的大部分成分(以濃縮物形式收集)的方式用非皂化物強(qiáng)化(riched)。可使用不同的方法冷凍結(jié)晶、液液萃取、分子蒸餾。特別優(yōu)選分子蒸餾，優(yōu)選在約180至約230℃進(jìn)行，保持壓力為10-3至10-2mmHg。然后，將如上得到的非皂化鱷梨物進(jìn)行分子蒸餾步驟。這種分子蒸餾步驟是通過利用將溫度調(diào)節(jié)至100至160℃的溫度方法和將壓力調(diào)節(jié)至10-3至5.10-2mmHg的壓力方法進(jìn)行的。特別地，溫度方法為將溫度調(diào)節(jié)到100至140℃，壓力方法為將壓力調(diào)節(jié)到10-3至5.10-2mmHg，以得到主要包含鱷梨呋喃脂質(zhì)的餾出物。
在國際申請WO04/016106中，Laboratoires Expanscience研發(fā)了一種以高收率獲得富含呋喃脂質(zhì)的非皂化鱷梨物的方法，即含有50％至80％，并且含有低含量的重產(chǎn)物(heavy products)和過氧化物。該方法包含下述連續(xù)步驟(1)將新鮮的或預(yù)先制備的鱷梨進(jìn)行控制脫水步驟，在-50℃至75℃的溫度進(jìn)行；(2)從脫水果實中提取油的提取步驟，(3)下述可選擇的步驟-a.在80至150℃的溫度內(nèi)加熱處理經(jīng)提取的油，任選地，在惰性氣體中進(jìn)行，然后將油濃縮成其非皂化組分，或
-b.將油濃縮成其非皂化組分，然后在80至150℃溫度內(nèi)加熱處理，任選地，在惰性氣體進(jìn)行，然后(4)非皂化物的皂化和提取步驟。
在該方法步驟(1)中的脫水通常指本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的所有可從化合物中提取水的技術(shù)。在這些技術(shù)中，優(yōu)選在通風(fēng)的干燥器中在薄層上和通入熱氣體流的情況下干燥，干燥溫度為70至75℃，干燥8至36小時。在步驟(3)a.或(3)b.中應(yīng)用的加熱處理步驟可在含有或不含有酸性催化劑，優(yōu)選酸性氧化鋁的情況下進(jìn)行。在步驟(3)a.或(3)b.中的濃縮步驟可使用冷凍干燥或分子蒸餾。
或者，包含烷基呋喃的鱷梨非皂化物組分的制備可使用從鱷梨油提取物方法中得到的副產(chǎn)物作為原料。特別是從新鮮果實中提取得到的油類，沒有預(yù)先將果實干燥。在這些副產(chǎn)物中，非詳盡地包括i)脂肪相，和ii)從所謂的離心法中得到的水相，或從所謂的“酶”的方法中得到的那些，該酶的方法特別地包含果肉植物細(xì)胞的酶預(yù)消化步驟以便于脂質(zhì)從果實中釋放出來。脫去粗油類后的離心固體殘余物(離心沉積物)也可用作某些用途的原料。而且，再次可選擇地，可使用以前剝皮的冷凍果肉和結(jié)籽果實。類似地，對來自鱷梨油的除臭釋放物也可作為鱷梨非皂化物質(zhì)和烷基呋喃的來源。同樣，在果實(新鮮的或干燥的)機(jī)械冷壓過程中共生產(chǎn)的鱷梨餅或使用溶劑進(jìn)行的鱷梨油液-液提取過程中形成的鱷梨餅也可作為另外的原料。最后，盡管鱷梨種子具有低油含量，其也可作為鱷梨脂質(zhì)的原料，尤其是烷基呋喃的原料。
在本發(fā)明中，優(yōu)選地，經(jīng)純化的烷基呋喃的使用比例為占藥物總重量的0.001至100重量％，優(yōu)選總重的0.5至60％，進(jìn)一步優(yōu)選占2％至25重量％。本發(fā)明藥物的給藥量取決于受治療疾病的嚴(yán)重度，和其發(fā)病的時間。顯然，醫(yī)師也可根據(jù)患者調(diào)節(jié)劑量。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選變型，本發(fā)明烷基呋喃的每日治療劑量有利地為10mg至30g/天，優(yōu)選為60mg/g至10g/天，更特別地為100mg/天至6g/天，或約0.160至500mg/kg/天，優(yōu)選1mg/kg/天至160mg/kg/天，更優(yōu)選16mg/kg/天至100mg/kg/天。
可使用能與本發(fā)明的藥物聯(lián)合使用，并優(yōu)選具有協(xié)同作用的降血脂治療劑，例如甾醇螯合劑(考來烯胺)、氯貝特類(非諾貝特PPAR-α激動劑)、hmg-coA還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀)、EPA/DHA(包含ω3的魚油、EPA＝二十碳五烯酸、DHA＝二十二碳六烯酸)，基因治療，針對多種起源的高膽固醇血癥(原發(fā)的、單基因的、多基因的、α-脂蛋白血癥)的治療劑，用于混合型高脂血癥的治療劑，用于高三酸甘油脂血癥的治療劑、用于血脂異常癥的治療劑。通常使用的治療劑可以是營養(yǎng)物(地中海式飲食(Mediterranean diet)和控制攝入)、通過離子交換樹脂的藥物、氯貝特類、他汀類、魚油、抗氧化劑、植物固醇或甾烷醇。
可使用能與本發(fā)明的藥物聯(lián)合使用，并有利地具有協(xié)同作用的抗糖尿病治療劑，例如口服糖尿病治療劑、針對II型糖尿病的胰島素治療劑和/或各種治療劑，例如葡萄糖捕獲劑(glucose captors)和人工胰腺。作為口服糖尿病治療劑的實例，可提及的包括刺激胰島素分泌劑(降血糖藥磺酰胺)或類似藥物(甲苯磺丁脲、氨磺丁脲、格列齊特、格列美脲、格列吡嗪、二甲雙胍的衍生物、苯氟雷司)、抑制α-糖苷酶的藥物(阿卡波糖和米格列醇)、胰島素抗性的治療劑(噻唑烷二酮類或噻唑烷二酮類)例如羅格列酮和吡格列酮，或肥胖癥的治療劑，例如5-羥色胺攝取抑制劑(西布曲明)、脂質(zhì)消化抑制劑(奧利司他)、腎上腺素β3受體激動劑(增加脂解和熱生成)或者增加葡萄糖的外周應(yīng)用(減少脂肪酸的氧化)，或增加胰島素分泌劑，包含GPI、普蘭林肽、IGFI和釩的衍生物、格列萘類。
可使用能與本發(fā)明的藥物聯(lián)合使用的，并優(yōu)選具有協(xié)同作用的可用于治療心血管疾病(動脈的、冠狀的和大腦高血壓和繼發(fā)的動脈病)和/或支氣管肺的和風(fēng)濕病性并發(fā)癥，癌癥、肝損傷的藥物。
以下物質(zhì)可與本發(fā)明的藥物聯(lián)合使用，并優(yōu)選具有協(xié)同作用降血糖植物或食物、微量元素尤其是有機(jī)鉻(chromium pidolate)、抗氧化劑、PPAR激動劑—無論是否是天然的、甾醇非皂化物或可能包含同樣物質(zhì)的產(chǎn)品(植物油非皂化物，尤其是大豆油非皂化物、植物奶油或奶油非皂化物及其混合物、天然蠟的非皂化物、油提取物的非皂化物、工業(yè)油副產(chǎn)物的非皂化物、動物脂肪提取物的非皂化物、海產(chǎn)油的非皂化物、乳化脂肪提取物的非皂化物、從單細(xì)胞生物體中提取的脂質(zhì)的非皂化物、從藻類和海產(chǎn)生物體中提取得到的脂質(zhì)的非皂化物，等)、甾醇類、甾烷醇(stanols)、植物甾醇類、植物甾烷醇(phytostanols)、維生素E類、向日葵濃縮物、油菜籽和/或棕櫚油、ω3、6或9脂肪酸、防胖營養(yǎng)素?！扮薮肌狈窃砘餅槠渲戌薮?、甲基甾醇和三萜醇含量范圍為占非皂化物總重量20至95％重量，優(yōu)選45-65％重量的非皂化物。在本發(fā)明中，可與烷基呋喃聯(lián)合使用的降血糖植物優(yōu)選選自葫蘆巴(fenugreek)(Trigonella graenum)、科羅索酸(corosolic acid)(大葉紫薇(Lagestroemia speciosa)樹葉子的活性化合物)、匙羹藤(Gymnemasylvestra)、苦瓜果實(Momormodica charantia)的汁液、桉樹(eucalyptis)(藍(lán)桉(Eucalyptus globulus))、人參(Panax ginseng)、藍(lán)莓葉(blueberryleaves)(越桔(Vaccinium myrtillus))。
可使用與烷基呋喃聯(lián)合使用的，并優(yōu)選具有協(xié)同作用的高糖食品或修復(fù)血糖平衡的治療劑，例如抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、IFN-α、性甾醇、THS、藥丸(the pill)、生長激素、逆交感神經(jīng)劑、心血管藥物、利尿劑、β-受體阻斷劑、鈣抑制劑、精神藥物。
可使用與烷基呋喃聯(lián)合使用的，并優(yōu)選具有協(xié)同作用的能引起體重增加的高脂血癥藥物或食物，從而降低其整體的危險，和/或與降血脂藥物或食物聯(lián)合使用以降低體重，并對血糖起作用，獲得更寬的功效范圍。
粘質(zhì)植物(Mucilage plants)在治療高血糖癥中起重要作用，因為他們對超重和胰腺過量分泌具有良好的功效。粘質(zhì)纖維的親水性，(通過形成凝膠)減少了碳水化合物和脂質(zhì)的攝取。
在本發(fā)明中，與烷基呋喃聯(lián)合使用的微量元素選自鎂、鉻、硒或其混合物。在本發(fā)明中，與烷基呋喃聯(lián)合使用的抗氧劑優(yōu)選選自鋅、硫辛酸(單獨使用或與維生素B12聯(lián)合使用)、維生素C、黃酮類(綠茶…)、β胡蘿卜素、番茄紅素或葉黃素、抗糖化物質(zhì)例如肌肽、N-乙?；?半胱氨酸、大豆異黃酮、大豆蛋白。
已通過多種機(jī)制證明糖尿病患者體內(nèi)由血糖水平增加誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激的增加。此外，一般認(rèn)為氧化應(yīng)激的增加促進(jìn)了糖尿病并發(fā)癥，例如大血管和小血管的損害(大血管病和微血管病)的發(fā)生。
包含磺酰脲和格列萘類的藥物有助于胰腺生成更多的胰島素。磺酰脲增加胰島素水平達(dá)幾小時。在進(jìn)餐同時攝取的格列萘類使胰島素增加的時間比磺酰脲短。低血糖為這些治療的一種可能效果。包含α-糖苷酶抑制劑的藥物降低了淀粉和糖的消化和吸收，導(dǎo)致餐后血糖降低。
在這些治療的常見副作用中，可提及氣體和腸胃氣脹；然而，可逐漸增加劑量以降低這些副作用。包含雙胍(甲福明)的藥物主要對肝起作用。他們實質(zhì)上阻止了肝在不必要時生成新糖。雙胍藥物可引起副作用，最常見的是胃痛和惡心。為了降低這些副作用，可適當(dāng)?shù)卦谶M(jìn)餐過程中攝取雙胍。
包含胰島素敏感度激活劑或PPAR激動劑噻唑烷二酮類(TZD、吡格列酮、羅格列酮)的藥物是新類型的治療劑。這種口服治療的新類型被稱為胰島素敏感度激活劑或TZD。這些藥物治療胰島素抗性(這是引起糖尿病的一個主要原因)。胰島素抗性(insulin resistance)為身體不能適當(dāng)?shù)厥褂闷渖傻囊葝u素的一種病癥。TZD通過降低胰島素抗性，使胰島素(無論是生成的還是給藥的)更加有效的起作用，從而有助于降低存在危險的血糖增加。在TZDs引起的可能的副作用中，可提及的包括體重增加、生成水腫(水分滯留)和輕微貧血。
在本發(fā)明中，可與烷基呋喃聯(lián)合使用的降血脂藥優(yōu)選選自他汀類或貝特類(PPARα激動劑)降血脂藥。在本發(fā)明中，可與烷基呋喃聯(lián)合使用的減肥藥物優(yōu)選選自奧利司他(Xenical)和西布曲明(Reductyl)或Sibutral)。不再使用以前的食欲抑制劑藥物(苯異丙胺、芬氟拉明)，因為他們有太多的副作用。在法國，僅有兩種用于治療肥胖的藥物被授權(quán)可銷售，它們是奧利司他((Xenical)和西布曲明(Reductyl或Sibutral)。奧利司他(Xenical)具有阻止在消化道中負(fù)責(zé)脂肪吸收的酶的效果，因此，其阻止了約30％食物脂肪(甘油三酯)的吸收，其相當(dāng)于每天攝取1800卡路里時減少150至200卡路里/天。未吸收的脂肪由糞便排出。西布曲明(Reductyl或Sibutral)是對腦神經(jīng)遞質(zhì)起作用的分子，該腦神經(jīng)遞質(zhì)在控制食物攝取中起作用。其具有加強(qiáng)飽脹感和減少食物攝取的性質(zhì)。
在本發(fā)明中，可與烷基呋喃聯(lián)合使用，并優(yōu)選具有協(xié)同作用的防胖營養(yǎng)劑(anti-fat nutrients)優(yōu)選選自阻斷脂肪吸收的營養(yǎng)劑，例如殼聚糖，其為從介蟲的外骨骼提取得到的纖維、能增加熱生成的營養(yǎng)素(″脂肪燃燒劑″)例如麻黃堿(中藥麻黃)、咖啡因、茶素和柑桔酪氨酸、CLA(共軛的亞油酸，優(yōu)選衍生白紅花油)、富含ω3的魚油、仙人掌中得到的脂質(zhì)、能調(diào)節(jié)食欲的營養(yǎng)素的干燥提取物(“食欲抑制劑”)例如L-苯丙氨酸和L-酪氨酸、能調(diào)節(jié)血糖的營養(yǎng)劑例如礦物，例如鉻、釩、鎂或天然草藥匙羹藤(Gymnena sylvestra)、脂肪生成抑制劑例如從藤黃果(Garcinia cainbogia)中提取的羥基檸檬酸和能運輸脂肪的物質(zhì)，例如L-肉毒堿。
本發(fā)明的另一個主題是包含一種或多種天然的或合成的烷基呋喃的美容組合物和/或營養(yǎng)組合物在美容處理與超重有關(guān)的疾病中的用途.
本發(fā)明的另一個目的是包含一種或多種天然的或合成的烷基呋喃的美容組合物和/或營養(yǎng)組合物在美容處理蜂窩組織中的用途。
在本發(fā)明中，超重的特征在于相對于非病理學(xué)“理想體重”而言的體重超過。本發(fā)明的美容性處理可減少或消耗局部過量脂肪，但不能認(rèn)為這是治療處理。
已證實局部應(yīng)用包含一種或多種天然的或合成的烷基呋喃的美容組合物對孕婦或分娩小于6個月的婦女特別有效。本發(fā)明還有一個方面是促進(jìn)減肥的美容性處理方法，尤其是對抗孕婦或分娩小于6個月的婦女的局部超重。本發(fā)明范圍內(nèi)所用組合物的一個優(yōu)點是不需要用醇來制劑，因為其具有的毒性對孕婦或授乳婦女是禁忌的?？Х纫颍?dāng)前經(jīng)常使用的減肥制劑，需要醇來增溶，因此本發(fā)明避免使用。
在本發(fā)明中，″減肥″或″對抗局部超重″指可預(yù)防或至少減少皮下脂肪形成的作用，如上所述。特別地，這一作用可理解為減少難看的過量或貯備的脂肪、理解為使體型苗條、理解為加速消除過量脂肪、理解為較好地限制身體外形或重塑體型。在本發(fā)明中，″美容處理以對抗局部超重″意思是指明顯可用其目測上述作用的美容處理的應(yīng)用。例如，將根據(jù)本發(fā)明使用的包含一種或多種合成的或天然的烷基呋喃的局部美容組合物應(yīng)用在有可能形成這些脂肪局部蓄積的皮膚區(qū)域，即這些蓄積已經(jīng)形成或正在形成的區(qū)域。
在本發(fā)明中，在美容和/或營養(yǎng)組合物中作為活性成分使用的所述烷基呋喃為例如前述定義的那些。
在本發(fā)明中，烷基呋喃的使用比例優(yōu)選占美容組合物總重的0.001至25重量％，進(jìn)一步優(yōu)選占1至10重量％。
食品補(bǔ)充劑可包含0.001至100重量％的本發(fā)明烷基呋喃。在食品中，可使用的純烷基呋喃的含量為占食品總重的0.001至10重量％。
本發(fā)明的美容和/或營養(yǎng)組合物也可與下列物質(zhì)聯(lián)合使用并且優(yōu)選具有協(xié)同作用降血糖植物、微量元素、抗氧化劑、防胖營養(yǎng)素、甾醇非皂化物或包含相同物質(zhì)的產(chǎn)品、甾醇、甾烷醇、植物甾醇、植物甾烷醇、維生素E類、向日葵濃縮物、油菜籽和/或棕櫚油、ω3、6或9脂肪酸，例如如上描述的那些。
本發(fā)明的藥物和美容組合物也可配制成適于口服或局部給藥的多種制劑形式。本發(fā)明的營養(yǎng)組合物可配制成適于口服給藥的多種制劑形式，或食品形式。
當(dāng)藥物、美容組合物或營養(yǎng)組合物經(jīng)口給藥時，他們可以以與本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的適用于藥用、美容用或食品用賦形劑混合的單元劑量或多劑量形式給藥。合適的劑型特別地包含片劑、任選經(jīng)刻痕的片劑、膠囊、粉末、顆粒和口服溶液或懸浮液。合適的多劑量形式特別地包含可飲用滴狀物、乳劑和糖漿劑。當(dāng)制備片劑時，將本發(fā)明的烷基呋喃與可接受的賦形劑例如明膠、滑石、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、阿拉伯膠或它們的類似物混合。片劑可任選地經(jīng)包衣，即，用多層各種物質(zhì)例如蔗糖包衣，以使它們更容易被攝取或更便于貯存。片劑也可以是具有較大或較小復(fù)雜性(complexity)的制劑，目的在于調(diào)節(jié)活性物質(zhì)的釋放速率。根據(jù)想要得到的吸收，可加速、減慢或延遲所述片劑活性物質(zhì)的釋放。通過混合本發(fā)明的烷基呋喃與稀釋劑可得到膠囊制劑。將得到的混合物灌注于軟和硬膠囊中。糖漿形式的制劑可包含本發(fā)明的烷基呋喃和甜味劑(優(yōu)選不含卡路里的)、調(diào)味劑和合適的著色劑。水分散粉末或顆?？砂景l(fā)明的烷基呋喃與分散劑或潤濕劑、懸浮劑例如聚乙烯吡咯烷酮或甜味劑或味道矯正劑的混合物。
根據(jù)本發(fā)明的一個變型，所述藥物和美容組合物可用于外部局部應(yīng)用。他們也可包含藥學(xué)或美容可接受的賦形劑。本發(fā)明的藥物或美容組合物可以采用任意一種通常用于外部局部應(yīng)用的蓋侖形式(galenic forms)。有利地，根據(jù)本發(fā)明，藥物或美容組合物可以采用以下形式水、含水酒精或油溶液、水包油乳劑或油包水乳劑或多重乳劑、水或油凝膠、液體、糊劑或固體無水產(chǎn)品、或油利用球狀物在水相中的分散液，所述球狀物可以是聚合物納米顆粒，例如納米球，和納米膠囊或甚至較好地為離子或非離子類型的脂質(zhì)顆粒。藥物和美容組合物可以包含大量或少量液體，形式為白色或彩色乳膏、軟膏、乳狀物、洗劑、油膏劑、漿劑、糊劑、泡沫劑、氣霧劑或棒狀物(stick)。
本發(fā)明的藥物和美容組合物也可包含通常用于藥物和/或美容領(lǐng)域的添加劑，例如親水或親脂的膠凝劑、親水或親脂的活性成分、防腐劑、抗氧化劑、溶劑、香料、填充劑、化學(xué)或礦物過濾劑(filters)、顏料、螯合劑、氣味吸附劑、礦泉水和著色劑。這些不同添加劑的量為常規(guī)用于藥物和/或美容品的量，例如占藥物和美容組合物總重的0.01至20重量％。根據(jù)他們的類型，這些添加劑可被加入到脂肪相、脂質(zhì)載體和/或納米顆粒中。
當(dāng)本發(fā)明的藥物和美容組合物為乳劑時，脂肪相的比例可以為占組合物總重的5至80重量％，優(yōu)選5％至50重量％。以乳劑形式用在組合物中的油、乳化劑、輔助乳化劑可選自在本領(lǐng)域考慮范圍內(nèi)那些常規(guī)使用的物質(zhì)；組合物中乳化劑和輔助乳化劑的含量為占組合物總重的0.3％至30重量％，優(yōu)選0.5％至20重量％。在本發(fā)明可使用的油中，特別提及的包括礦物油、其它植物油(杏油、向日葵油、李子油)、動物源的油、合成油、硅氧烷化油和氟化油(全氟聚醚)。脂肪醇例如十六烷醇(ketyl alcohol)，脂肪酸或蠟類例如蜂蠟也可用作本發(fā)明的脂肪。在本發(fā)明可使用的乳化劑和輔助乳化劑中，特別提及的是脂肪酸酯和聚乙二醇酯，例如PEG-40硬脂酸酯或PEG-100硬脂酸酯，脂肪酸和多元醇酯例如硬脂酸甘油酯和三硬脂酸山梨醇酯。在本發(fā)明可使用的親水膠凝劑中，特別提及的包括羧基乙烯基共聚物(卡泊姆)，丙烯酸共聚物例如丙烯酸酯/烷基丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺、多糖、天然樹膠和粘土。在親脂性凝膠劑中，特別提及的是改性粘土，例如膨潤土、脂肪酸金屬鹽、疏水性二氧化硅和聚乙烯。
本發(fā)明化合物和組合物的給藥方法、劑量和最佳的蓋侖形式可以通過適用于病人或動物的用于確定藥用、獸醫(yī)、美容用或營養(yǎng)治療時的常用標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行確定，例如患者或動物的年齡或體重、他們一般狀況、治療的耐受性、遇到的副作用、皮膚類型。
根據(jù)本發(fā)明組合物的一個變型，本發(fā)明的烷基呋喃可不受任何限制地加入到食品、飲料和營養(yǎng)制品中，包括乳制品(乳酪、奶油、牛奶和牛奶飲料、包含牛奶產(chǎn)品的果醬(spreads)、冰淇淋和酸乳酪)、脂肪基產(chǎn)品(人造奶油、果醬、蛋黃醬、烹調(diào)油、油炸油(frying oils)和油醋汁(vinaigrettes))、包含谷物的谷類基產(chǎn)品例如面包、面團(tuán)(無論這些食品是否經(jīng)制備的、烘箱烘焙的或加工的)、糕餅(巧克力、糖、口香糖、點心、糖漿、冰糕、上光劑和其它糖漿)、醇類或非醇類飲料(蘇打和其它非醇類飲料、果汁、食品補(bǔ)充劑、飲料形式的膳食取代物例如以商品名BOOStTM和EnsureTM出售的那些)和多種產(chǎn)品(雞蛋、經(jīng)加工的食物例如湯、用于面團(tuán)的即用調(diào)味料、即用菜品和其它相同類型的產(chǎn)品)。本發(fā)明的組合物可采用如下技術(shù)直接且不需要任何其它改變地加入到食品、營養(yǎng)品或飲料中，所述技術(shù)為例如共混、輸注、注射、混合、吸收、捏合和噴霧。對消耗者而言，也可在食品或飲料消耗前，直接將組合物應(yīng)用至其中。這些給藥方式容易且經(jīng)濟(jì)。
給出下述實施例意在闡述本發(fā)明，但其并不限制本發(fā)明的范圍。
實施例實施例1糖尿病患者去斑面部用美容品(總量100g)％水 64.83羽扇豆肽7鱷梨的呋喃非皂化物 2丁二醇 3十六烷醇6烷基乳酸酯C12-132礦物油 7鯨蠟硬酯醇醚-20(Ceteareth 20) 2硬脂酸 1白桑椹的提取物 1
維生素E0.50丙二醇 0.56EDTA二鈉 0.52三乙醇胺 0.80防腐劑 0.30檸檬酸 0.25尼泊金甲酯 0.11硬脂醇醚-2 1焦亞硫酸鈉 0.05亞硫酸鈉 0.05尼泊金丙酯 0.03實施例2用于糖尿病患者皮膚護(hù)理的乳膏(總量100g)％醫(yī)用凡士林 6.00氫化棕櫚油 4.00辛基癸酸甘油酯 2.00(glycerol caprylo caprate)蔗糖酯7(Sucro ester 7) 6.00(二硬脂酸蔗糖酯)角鯊?fù)?1.00小燭樹蠟 2.00蔗糖酯11(硬脂酸蔗糖酯) 0.502-烷基呋喃 2.00向日葵濃縮物 2.00甘油 5.00葡萄糖糊精(Glucodextrin) 1.00氨基丁三醇(Tromethamine) 0.01黃原膠 0.20羥甲基甘氨酸酯A0.60
檸檬酸 0.32環(huán)狀聚二甲基硅氧烷(Cyclomethiconol) 5.00神經(jīng)酰胺/膽固醇 0.60純凈水 5.00實施例3用于糖尿病患者皮膚的保護(hù)性乳膏(總量100g)％角鯊?fù)? 1.00硝酸戊四醇酯 4.00癸基戊酸酯 4.00十六烷基糖苷 2.00月桂基醚23OE 1.00Cutina CBSV 1.00蜂蠟 0.50肉豆蔻基肉豆蔻酸酯 1.00防腐劑 0.30稠凡士林 5.00膠化的角鯊?fù)?3.00鱷梨的呋喃油 10.00純凈水 56.51苯氧乙醇 0.80EDTA鈉 0.10檸檬酸 0.14山梨酸鉀 0.45甘油 5.00增稠劑 0.50氫氧化鈉 0.30聚丙烯酰胺凝膠60° 1.00維生素E醋酸酯35°0.50香料 0.50
羽扇豆肽1.00環(huán)狀聚二甲基硅氧烷 7.00二氧化硅T1021.00染料木黃酮85％ 0.10PEG 300 0.90實施例4足部乳膏(總量100g)％Montanov68.3氨苯唑K 0.50Miglyol 812 6防腐劑 0.30乳木果油(Shea butter) 1鱷梨的呋喃油12-烷基呋喃 5Na2EDTA0.10檸檬酸 0.01防腐劑 0.40丁二醇 1膠凝劑 0.25氫氧化鈉0.4葡糖酸錳0.05鋅鹽0.10純凈水 至終體積實施例5調(diào)節(jié)血糖和高膽固醇血癥的制劑 高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥非諾貝特200mg鱷梨的呋喃非皂化物 100mg用于帶狀(banded)膠囊的賦形劑至終體積
調(diào)節(jié)體重增加和血糖的營養(yǎng)軟膠囊多不飽和魚脂肪酸1000mg鱷梨的呋喃油500鉻 1菠蘿50蘋果膠質(zhì)50賦形劑 至終體積 降血脂藥和抗糖尿病藥阿伐他汀10至40mg2-烷基呋喃 33至100mg賦形劑 至終體積 肥胖癥的治療劑粘質(zhì)(海藻酸鈉) 500mg魚油500mg鱷梨的呋喃非皂化物 100mg鋅鹽1mg雞腳參 325mg巖藻50mg用于軟膠囊的賦形劑 至終體積實施例6營養(yǎng)粉末(總量100g)吸附于環(huán)糊精上的鱷梨的呋喃非皂化物50.00淀粉1500 49.40硬脂酸鎂 0.60實施例7減肥乳膏(總量100mg)％丙稀酸脂交聚物(Carbopol Etd 2020) 0.6黃原膠0.15染料木黃酮85％0.1醇+咖啡因 3.6
NaOH0.001防腐劑 0.9鱷梨的非皂化物 2Glucodextrin2香料0.7二氧化硅0.3純凈水 至終體積實施例8用于糖尿病患者足部的擦劑(總量100g)％泊洛沙姆184 1.0000香料0.2000純凈水 91.1550PEG-32z 4.0000防腐劑 1.0000氯己定 0.1500苯氧乙醇0.1000尿囊素 0.20002-烷基呋喃 1.0000增溶劑 1.0000氨基丁三醇 0.1950實施例92-烷基呋喃對代謝的影響研究1)測試產(chǎn)品測試用非皂化鱷梨的純呋喃成份購自Laboratoires Expanscience，商品名為Avocadofurane(AV102)，包含98重量％的8-11-順式-順式-十七烷二烯基-2-呋喃。
2)試驗設(shè)計我們使用了用高脂肪/高糖飲食(HF/HS)養(yǎng)肥的雄性成年小鼠(6周齡)。小鼠6周齡后開始喂養(yǎng)HF/HS飲食，并在研究期間繼續(xù)按這種食物喂養(yǎng)。研究進(jìn)行兩輪
-預(yù)防一開始喂養(yǎng)HF/HS飲食就給藥產(chǎn)品-處理(治愈)在HF/HS飲食開始12周后給藥產(chǎn)品。
總處理時間(預(yù)防和治療)23周。
每個試驗組包含10只小鼠。對該試驗而言，設(shè)定8個試驗組-2個對照組·陰性對照給予小鼠正常飲食·陽性對照給予小鼠HF/HS飲食-2個標(biāo)準(zhǔn)組·HF/HS+TZD飲食(噻唑烷二酮類(羅格列酮-PPARα激動劑)10mg/kg/天·HF/HS飲食，然后在12周后以10mg/kg/天給藥TZD-2個處理組·HF/HS飲食+占飲食總量0.1wt.％的AV102·HF/HS飲食+重量含量為0.25％的AV102各個研究在D-7(即，在開始HF/HS飲食前7天)開始，通過對某些動物(n＝5)使用腹膜內(nèi)葡萄糖耐量試驗，或?qū)ζ渌鼊游?n＝5)進(jìn)行靜脈注射胰島素敏感度試驗進(jìn)行葡萄糖耐量分析。在D＝0，采集血樣，得到所有脂質(zhì)和脂蛋白參數(shù)的基礎(chǔ)狀況值，然后不考慮體重，隨機(jī)分配小鼠。每周兩次測定每只小鼠的體重和吸收的食物量。在第3、8、15和23周，禁食過夜后采集血樣。在第12和18周，某些動物(n＝5)接受腹膜內(nèi)葡萄糖耐量試驗，其它的(n＝5)接受靜脈注射胰島素敏感性試驗。在第19周，采集糞便物，分析脂質(zhì)組成(甘油三酯測定法)。在第14周(預(yù)防)和第20周(預(yù)防和治療)，對麻醉的動物進(jìn)行Dexascan分析來測定骨鹽密度、骨骼重量和脂肪含量。在第21和22周，通過間接測熱法來測定能量消耗。研究結(jié)束時(第23周)，處死動物，回收它們的肝、腸、脂肪組織和肌肉，稱重，冷凍，貯存在-80℃，用于另外的分析。準(zhǔn)備肝和脂肪組織也用于組織學(xué)分析。
在第3、8、15和23周，進(jìn)行下述血液測試血脂(總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白(HDL)″優(yōu)良″膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)″不良″膽固醇、游離脂肪酸)；葡萄糖和胰島素；瘦蛋白(leptin)、TNF-α；轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶(肝毒性)。隨后，進(jìn)行下述分析脂蛋白特征(通過分子篩色譜)；載脂蛋白A1；肝的脂質(zhì)組成(肝臟甘油三酯、膽固醇和游離脂肪酸)；肝和脂肪組織的組織學(xué)分析；肝中蓄積的脂質(zhì)的染色。
3)結(jié)果理論上被小鼠吸收的AV102劑量為0.1％AV102的160mg/kg/天(25g小鼠，進(jìn)食4g食物/天)和400mg/kg/天(25g小鼠，進(jìn)食4g食物/天)。在治療期和預(yù)防期可有效地被小鼠吸收的劑量在下表2中列出

表2小鼠攝入的AV102劑量(治療和預(yù)防)1.食物攝取和體重增加據(jù)證實，對正常喂養(yǎng)的小鼠而言，不同的治療劑沒有影響。也發(fā)現(xiàn)，用含有AV102(0.1％或0.25％)的HF/HS飲食喂養(yǎng)的小鼠體重減輕。結(jié)果在下表3中列出

表3進(jìn)行HF/HS飲食的小鼠的食物攝取-體重在下表4中，給出了進(jìn)行不同HF/HS飲食(正常飲食/僅HF/HS飲食/含有TZD的HF/HS飲食和含有0.1％或0.25％AV102的HF/HS飲食)的小鼠在處理20周后的體重與這些小鼠在處理前的體重的比例(預(yù)防0周，治療12周)。

表4進(jìn)行HF/HS飲食的小鼠體重食物攝取預(yù)防組觀察到進(jìn)行含0.1％AV102(±3.7克)HF/HS飲食的小鼠的消耗接近正常。在進(jìn)行含0.25％AV102的HF/HS飲食的小鼠中，觀察到正常消耗一直至D56，然后緩慢降低，在處理結(jié)束發(fā)現(xiàn)恢復(fù)到正常值，對結(jié)果沒有影響(平均消耗3G同上TZD)。
治療組發(fā)現(xiàn)活性成分特別是0.25％AV102(4g對照組，3g TZD0.1％AV102，2.5g 0.25％AV102)的影響，體重增加預(yù)防組在進(jìn)行含0.1％AV102的HF/HS飲食的小鼠中，發(fā)現(xiàn)所述小鼠體重降低11％；即，恢復(fù)到正常體重。在進(jìn)行含0.25％AV102的HF/HS飲食的小鼠中，發(fā)現(xiàn)所述小鼠體重降低32％；在治療結(jié)束時，這些小鼠的體重低于正常飲食小鼠的體重。
→濃度為0.25％的AV102對抗體重增加，可引起進(jìn)行HF/HS飲食小鼠體重的實質(zhì)性降低，早在治療第一天就開始起效。
治療組僅HF/HS飲食，小鼠體重增加12％。給食物中加入TZD不能引起超重小鼠體重減少。給食物中加入0.1％AV102引起體重降低11％，恢復(fù)至正常值。加入0.25％AV102使小鼠體重的降低提高至33％，即與正常相比，體重實質(zhì)上減輕了。
→在一定的劑量/時間(幾乎立即)作用下，AV102使最初超重小鼠體重減輕，其可引起小鼠體重實質(zhì)上減輕。
2.血液參數(shù)
·脂質(zhì)使用HPLC法分析各種膽固醇血液濃度和各種成分。

W＝周TG＝甘油三酯FFA＝游離脂肪酸表5預(yù)防組在用TZD處理3、8、15和23周后觀察到總膽固醇、HDL膽固醇水平的顯著降低。在該組中，LDL膽固醇水平也顯示出下降趨勢。在血漿脂蛋白特征中也發(fā)現(xiàn)了這種降低，其顯示在第8和15周時，HDL、LDL和VLDL(極低濃度脂蛋白)膽固醇成分減少。
用0.1％AV102處理小鼠3和15周后，和用0.25％AV120處理小鼠3、15和23周后，小鼠總膽固醇增加。在第8和15周，用兩種劑量的AV102處理的小鼠中，脂蛋白的特征顯示出HDL膽固醇成分增加，LDL和VLDL膽固醇成分減少。
用TZD和0.1％AV102處理8周后，發(fā)現(xiàn)血漿甘油三酯水平顯著降低，而在用這些產(chǎn)品處理15和23周后，沒有觀察到另外的降低。用0.25％AV102處理3、8、15和23周后，觀察到膽固醇水平的顯著降低。
游離脂肪酸水平?jīng)]有顯示出顯著的改變。
治療組用TZD處理3周和11周后，觀察到總膽固醇、HDL和LDL膽固醇水平的降低。處理3周后，這些小鼠的脂蛋白特征也顯示出HDL和VLDL膽固醇成分的減少。
用兩種劑量的AV102處理的小鼠3周和11周后，總膽固醇趨向于增加。用0.25％AV102處理小鼠11周，其脂蛋白特征顯示出LDL膽固醇成分增加，HDL和VLDL膽固醇成分減少。
用0.25％AV102處理小鼠3周和11周，甘油三酯水平顯著降低。而用TZD和0.1％AV102處理，沒有觀察到甘油三酯水平的改變。
用兩種劑量的AV102處理10周后，游離脂肪酸的水平降低。
因此，鱷梨呋喃，特別地，0.25％的鱷梨呋喃·能預(yù)防性地或治療性地阻止甘油三酯的升高，引起其非常顯著的降低，·增加了總膽固醇、HDL，減少了LDL、VLDLTZD對TGs幾乎沒有或沒有作用，但其減少了總膽固醇。
·葡萄糖A-血糖分析預(yù)防組3周后，每組的葡萄糖水平都降低了。在第8、15和23周，用兩種劑量的AV102處理的小鼠中都能觀察到這種減少；另一方面，用TZD處理的小鼠中不再觀察到這種減少。
TZD減少“結(jié)構(gòu)型(constitutive)”高血糖癥，使其恢復(fù)到正常值。劑量為0.25％的AV102作用非常顯著，比TZD更有效。
與正常飲食組血糖相比，就各組中血糖在第3周和第23周的百分比變化而言，則所有的活性成分對油脂性飲食引起的高血糖癥都有作用。AV102為其劑量-效應(yīng)活性可以以非常明顯的方式保持整個研究期間都是如此的化合物。
治療組用TZD和0.25％AV102處理3周和11周后，葡萄糖水平明顯降低。
B-葡萄糖抗性(IPGTT)IPGTT＝腹膜內(nèi)葡萄糖抗性試驗(禁食)在肥胖兒童中可發(fā)現(xiàn)非常高的葡萄糖失調(diào)耐量(disturbed tolerance)占優(yōu)勢。而且，這種占優(yōu)勢的耐受性通常伴有胰島素抗性。
實驗設(shè)計-禁食小鼠，-測定T0時的血糖-腹膜內(nèi)注射葡萄糖-測定注射后15、30、45、60、90、120和180分鐘時的血糖-對預(yù)防組在1、12和18周和對治療組在第18周進(jìn)行動力學(xué)研究預(yù)防組IPGTT試驗結(jié)果顯示在第12和18周HF/HS飲食+0.25％AV102的小鼠的曲線下面積(AUC)減少。進(jìn)行含TZD的HF/HS飲食的小鼠的AUC沒有顯著性減少。
HF/HS飲食增加了葡萄糖耐量。TZD降低了葡萄糖耐量在第12周，AUC值介于HF/HS和正常飲食的中間值。在第18周，TZD完全抵償了HF/HS飲食的影響，恢復(fù)到正常動力學(xué)。在第12周和18周，與HF/HS相比，0.1％和0.25％AV102顯著降低了葡萄糖耐量，作用強(qiáng)于TZD。在這一天，曲線位于正常動力學(xué)下。
治療組IPGTT試驗的結(jié)果具有與在預(yù)防組觀察到的結(jié)果相同的特征觀察到用0.25％AV102處理6周的小鼠的AUC減少。
HF/HS飲食誘導(dǎo)較強(qiáng)的葡萄糖耐量。TZD對已經(jīng)建立的、飲食誘導(dǎo)的葡萄糖耐量沒有作用。0.1％和0.25％AV102對這種耐量最有效，具有劑量效應(yīng)。
C-胰島素敏感度(預(yù)防組)糖尿病患者患有會導(dǎo)致高血糖癥的胰島素抗性增加。使用的試驗為腹膜內(nèi)胰島素敏感性試驗-IPIST。
實驗設(shè)計-禁食小鼠，-測定T0時的血糖-腹膜內(nèi)注射葡萄糖-測定注射后0、15、30、45、60和90分鐘時的血糖-對預(yù)防組在1和12周進(jìn)行動力學(xué)研究HF/HS飲食減少了對胰島素的敏感度。TZD恢復(fù)對胰島素的敏感度(15分鐘)。在用0.1％和0.25％AV102處理的小鼠中觀察到敏感度顯著增加。
在下表6中概述了各種結(jié)果

W＝周表6葡萄糖對代謝的影響最后，(葡萄糖對代謝的影響)，可使用鱷梨二呋喃-降低預(yù)糖尿病小鼠的血糖，-治療由HF/HS飲食誘導(dǎo)的受損的葡萄糖耐量，和-恢復(fù)胰島素敏感度。
在預(yù)糖尿病和肥胖小鼠中，鱷梨呋喃對葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)比TZD更好。
·肝代謝轉(zhuǎn)氨酶(ALAT和ASAT)不能通過各種處理來改變。所有組中都可觀察到堿性磷酸酶(ALP)的增加。在0.25％AV102組中特別高。還注意的是，在對照組中，在整個研究過程中，ALP顯示出非常顯著地減少，毫無疑問，這反映出與動物衰老有關(guān)的骨轉(zhuǎn)化減少。
在TZD和AV102組中，可認(rèn)為血漿ALP的增加非常適度，沒有表現(xiàn)出肝毒性，因為其它的肝酶(ALAT和ASAT)沒有被各種處理改變。這種結(jié)果可能更多地與如Dexascan證實的骨密度減少相關(guān)。
3.脂肪預(yù)防組用AV102以314±72mg/kg/天(14和20周)和以136±24mg/kg/天(20周)處理后，動物體的脂肪指數(shù)顯著降低。TZD對這一參數(shù)沒有影響。用這兩種劑量的AV102也觀察到瘦蛋白減少。
治療組用AV102以183±42mg/kg/天處理8周后，體脂肪指數(shù)降低，但是以94±10mg/kg/天處理，不會降低。沒有觀察到對瘦蛋白有影響。
4.其它參數(shù)·骨密度在第14周和第20周，在預(yù)防組(兩種劑量)和治療組中(0.25％AV102)減少；·體溫預(yù)防組中沒有改變。用TZD和AV102的治療組中有少量升高。
·能量消耗(量熱法)沒有改變。
·甘油三酯用AV102，肝和肌肉中的甘油三酯顯著減少(預(yù)防組0.25％AV102，和治療組0.25％AV102)。在預(yù)防組中，糞便中含有的0.1％AV102增加。
5.組織重量預(yù)防組用AV102，觀察到棕色脂肪組織重量的顯著減少(＞TZD)(劑量依賴效果)，在絕對條件(absolute terms)下，觀察到肝重量沒有改變。同樣在絕對條件下，用TZD和AV102(AV102＞TZD)，觀察到肌肉重量減少。
治療組用0.25％AV102處理的小鼠中，觀察到棕色脂肪組織的重量顯著減少。在絕對條件下，觀察到肝重量沒有改變。如果比較肌肉質(zhì)量的絕對值，各組沒有顯著性不同。
6.組織學(xué)在預(yù)防組和治療組中，用0.25％AV102處理的小鼠的肝臟中觀察到脂質(zhì)蓄積的減少。
線粒體的標(biāo)記與HF/HS組比較，在所有處理組中觀察到顯示增加的標(biāo)記。在用0.25％AV102的治療組中，觀察到最強(qiáng)的效應(yīng)。
7.mRNAs的分析在肝中，使用實時Q-RT-PCR分析確定每組5只小鼠中8種基因的mRNA表達(dá)。結(jié)果在表7中給出。
ACO＝乙酰輔酶A氧化酶PEPCK＝磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶GSH-S-轉(zhuǎn)移酶＝谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶CYP7A1＝細(xì)胞色素P4507A1ME＝蘋果酸酶，F(xiàn)AS＝脂肪酸合成ACC＝乙酰輔酶A羧化酶


表7肝中mRNAs的分析0.25％AV102活化了體內(nèi)的PPARα和PPARγ激動劑。同TZD一樣，0.25％AV102也活化了PXR。最后，0.25％AV102增加了參與脂質(zhì)和葡萄糖代謝的酶的表達(dá)，使由HF/HS飲食誘導(dǎo)的病理學(xué)效應(yīng)正常化。
在棕色脂肪組織(BAT)和在肌肉中，使用實時Q-RTR-PCR分析確定每組5只小鼠中3種基因的mRNA表達(dá)。結(jié)果在表8中給出。
UCP-1-PGC-1＝解偶聯(lián)蛋白-1PGC-1＝輔助激活因子-1 PPARyMCPT-1＝肌肉型肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1

表8肌肉和BAT中mRNAs的分析0.25％AV102促進(jìn)了BAT中的β氧化。而且，肌肉中PGC-1的表達(dá)的增加可有助于肌肉中線粒體的增加。
4)結(jié)論AV102阻止了HF/HS飲食導(dǎo)致的體重增加，減少了進(jìn)行HF/HS飲食的肥胖小鼠的體重，減少了肝和肌肉中的TGs，減少了血糖，增加了葡萄糖耐量，對膽固醇有相反的作用，但增加了優(yōu)良膽固醇而減少了不良膽固醇，誘導(dǎo)肝和褐脂肪組織中靶向PPARα和γ基因的表達(dá)。在肌肉中，傾向于增加PGC-1，其解釋了肌肉中線粒體標(biāo)記的增加。而且，AV102具有良好耐受性。
結(jié)論為，高呋喃飲食可限制II型糖尿病和血脂異常癥中的超重和肥胖的危險；這將轉(zhuǎn)化為并發(fā)的心血管危險的降低。
在男性中，認(rèn)為可以使用的劑量為AV102約60mg/天，即約0.86mg/kg/天的AV102或約2.8.10-6摩爾/kg/天的AV102。
權(quán)利要求
1.一種或多種通式(I)所示的合成的或天然的烷基呋喃在制備用于預(yù)防和/或治療肥胖癥的藥物中的用途 其中R1、R2、R3和R4相同或不同，分別獨立地代表氫、C1-C35烷基，優(yōu)選C10-C22烷基，C1-C35鏈烯基，優(yōu)選C10-C22鏈烯基，或C1-35炔基，優(yōu)選C10-C22炔基，其中所述的烷基、鏈烯基和炔基可被一個或多個鹵素和/或被一個或多個選自下述的功能基取代環(huán)氧基、羥基(-OH)、硫醇(-SH)、醚(-OR5)、伯胺(-NH2)、仲胺(-NHR5)、叔胺(-NR5R6)、?；?-O-CO-R5)功能基，其中R5和R6互相獨立地代表氫，C1-C35烷基，優(yōu)選C10-C22烷基，或C1-C35鏈烯基，優(yōu)選C10-C22鏈烯基。
2.一種美容組合物和/或營養(yǎng)組合物用于美容性處理與超重有關(guān)病癥中的用途，所述組合物包含一種或多種通式(I)所示的合成的或天然的烷基呋喃 其中R1、R2、R3和R4相同或不同，分別獨立地代表氫、C1-C35烷基，優(yōu)選C10-C22烷基，優(yōu)選C12-C20烷基，C1-C35鏈烯基，優(yōu)選C10-C22鏈烯基，或C1-35炔基，優(yōu)選C10-C22炔基，其中所述的烷基、鏈烯基和炔基可被一個或多個鹵素和/或被一個或多個選自下述的功能基取代環(huán)氧基、羥基(-OH)、硫醇(-SH)、醚(-OR5)、伯胺(-NH2)、仲胺(-NHR5)、叔胺(-NR5R6)、酰基(-O-CO-R5)功能基，其中R5和R6互相獨立地代表氫，C1-C35烷基，優(yōu)選C10-C22烷基，或C1-C35鏈烯基，優(yōu)選C10-C22鏈烯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，其特征在于所述烷基呋喃為通式(I)所描述的2-烷基呋喃，其中R1、R2、R3代表氫，R4代表C1-C35烷基，優(yōu)選C10-C22烷基、C1-C35鏈烯基，優(yōu)選C10-C22鏈烯基，或C1-C35炔基，優(yōu)選C10-C22炔基，所述的烷基、鏈烯基和炔基可被一個或多個鹵素和/或被一個或多個選自下述的功能基取代環(huán)氧基、羥基(-OH)、硫醇(-SH)、醚(-OR5)、伯胺(-NH2)、仲胺(-NHR5)、叔胺(-NR5R6)、酰基(-O-CO-R5)功能基，其中R5和R6分別獨立地代表氫，C1-C35烷基，優(yōu)選C10-C22烷基，或C1-C35鏈烯基，優(yōu)選C10-C22鏈烯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，特征在于所述烷基呋喃為天然2-烷基呋喃，特別是存在于鱷梨呋喃非皂化物中的那些，如通式(I)所描述，其中R1、R2、R3代表氫，R4代表選自下述的基團(tuán)(*-R4)
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于所述天然2-烷基呋喃衍生自鱷梨非皂化物的經(jīng)純化的呋喃組分。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種或多種合成或天然烷基呋喃在制備用于預(yù)防和/或治療肥胖或超重的藥物中的用途。本發(fā)明也公開了一種或多種合成或天然呋喃烷基用于美容性處理局部超重的用途。所述烷基呋喃優(yōu)選符合通式(I)，其中R
文檔編號A61P3/00GK1960723SQ200580017372
公開日2007年5月9日 申請日期2005年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月28日
發(fā)明者A·皮奇里利, P·姆西卡, N·皮卡爾迪 申請人:科學(xué)發(fā)展實驗室