一種2-氨基-4-（乙磺?；┍椒拥暮铣煞椒?br>【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種2-氨基-4-(乙磺?；?苯酚的合成 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 2-氨基-4-(乙磺?；?苯酚，又名2-氨基-4-(乙基磺酰)苯酚，2-氨基-4-乙基磺酰 基苯酸，英文名稱(chēng)2-Amin〇-4_(ethylsuIfonyl)phenol，分子量為201 · 24，CAS#: 43115-40-8,分子式為H2NC6H3(S〇2C2H5)OH，具有如式I結(jié)構(gòu)所示，
[0003] I 〇
[0004] 2-氨基-4-(乙磺?；┍椒邮且环N重要的化工中間體，廣泛應(yīng)用于染料、醫(yī)藥、農(nóng) 藥、橡膠助劑、感光材料及其它領(lǐng)域。在醫(yī)藥領(lǐng)域中，該產(chǎn)品主要用于消炎鎮(zhèn)痛類(lèi)藥物，抗生 素以及聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑等新藥的合成。
[0005] 然而目前，關(guān)于2-氨基-4-(乙磺酰基）苯酚的合成方法僅有一篇日本專(zhuān)利 JPH01149762A報(bào)道，它公開(kāi)的方法是以4-氯苯乙硫醚為原料，經(jīng)過(guò)水解，雙氧水氧化，硝化 和硝基氫化還原等4步反應(yīng)后制備2-氨基-4-乙磺?；椒?。但根據(jù)有機(jī)化學(xué)的原理，由于 對(duì)位給電子基團(tuán)乙硫醚基的存在，使得4-氯苯乙硫醚的氯原子水解成酚羥基會(huì)十分困難。 相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道也表明該類(lèi)反應(yīng)條件應(yīng)十分苛刻，需要強(qiáng)堿，約140~160°C的高溫，長(zhǎng)時(shí)間 反應(yīng)，且反應(yīng)收率不高，而且整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生很多雜質(zhì)，影響總收率和產(chǎn)物純度。進(jìn)一 步實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，該步水解反應(yīng)在105°C，50%氫氧化鈉溶液中常壓反應(yīng)12小時(shí)，幾乎不能進(jìn) 行；在高壓釜中升溫至160°C，反應(yīng)也不完全，實(shí)驗(yàn)收率在60%左右。另外如該專(zhuān)利所描述 的，按該路線(xiàn)合成所得終產(chǎn)品為褐色，純度在95%左右。因此，現(xiàn)有的制備路線(xiàn)無(wú)論從有機(jī) 化學(xué)的理論和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證結(jié)果來(lái)看，其缺陷非常明顯，反應(yīng)過(guò)程苛刻，安全性差，生產(chǎn)成本高， 所得產(chǎn)品質(zhì)量差。
[0006] 因此，如何得到一種反應(yīng)條件溫和，適于大批量工業(yè)化生產(chǎn)的合成方法，已成為本 領(lǐng)域前沿學(xué)者亟待解決的主要問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供一種2-氨基-4-(乙磺?；?苯酚的 合成方法，本發(fā)明提供的合成方法反應(yīng)條件溫和，合成路線(xiàn)簡(jiǎn)單，易于實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)，而 且具有較高的產(chǎn)率，得到的2-氨基-4-(乙磺?；?苯酚也具有較高的純度。
[0008] 本發(fā)明提供了一種2-氨基-4-(乙磺?；?苯酚的合成方法，包括以下步驟：
[0009] a)將4-乙磺酰基-2-硝基-氯苯與堿在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)后，得到4_(乙磺?；?-2_ 硝基-苯酸；
[0010] b)將上述步驟得到4-(乙磺?；?-2-硝基-苯酚經(jīng)過(guò)還原后，得到2-氨基-4-(乙磺 酰基)苯酚。
[0011]優(yōu)選的，所述堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀，氫氧化鋰、氫氧化鋇、氫氧化銫、碳酸鈉、 碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀中的一種或多種;所述溶劑為水或低級(jí)醇的水溶液。
[0012]優(yōu)選的，所述4-乙磺?；?2-硝基-氯苯與堿的摩爾比為1: (1~10);
[0013] 所述反應(yīng)的溫度為50~100°C，所述反應(yīng)的時(shí)間為2~10小時(shí)。
[0014] 優(yōu)選的，所述還原方式包括無(wú)機(jī)還原劑還原或催化加氫還原；
[0015] 所述還原的溶劑包括甲醇、甲醇溶液、乙醇、乙醇溶液、異丙醇、異丙醇溶液、四氫 呋喃和四氫呋喃溶液中的一種或多種。
[0016] 優(yōu)選的，所述無(wú)機(jī)還原劑包括鐵粉、氯化亞錫和硫代硫酸鈉中的一種或多種；
[0017] 所述催化加氫還原包括鈀碳催化加氫、鉑碳催化加氫和雷尼鎳催化加氫中的一種 或多種。
[0018] 優(yōu)選的，所述雷尼鎳催化加氫中，所述雷尼鎳與4-(乙磺?；?-2-硝基-苯酚的質(zhì) 量比為(0.01~0.06):1;所述雷尼鎳催化加氫的溫度為10~80°C，所述雷尼鎳催化加氫的 時(shí)間為2~36小時(shí)。
[0019]優(yōu)選的，所述4-乙磺?；?2-硝基-氯苯由以下步驟制備得到：
[0020] 1)將4-氯苯乙硫醚進(jìn)行氧化反應(yīng)后，得到4-乙磺?；?氯苯；
[0021 ] 2)將上述步驟得到的4-乙磺?；?氯苯進(jìn)行硝化反應(yīng)后得到。
[0022]優(yōu)選的，所述氧化反應(yīng)的氧化劑為雙氧水;所述氧化反應(yīng)的催化劑為鎢酸鈉和/或 二水合鎢酸鈉;所述氧化反應(yīng)的溶劑為甲醇，乙醇，甲酸，乙酸，乙酸乙酯，乙酸異丙酯和甲 基四氫咲喃中的一種或多種。
[0023]優(yōu)選的，所述雙氧水的質(zhì)量濃度為10%~50% ;所述催化劑與所述4-氯苯乙硫醚 的質(zhì)量比為(0.0001~0.03):1;
[0024] 所述氧化反應(yīng)的溫度為20~80°C，所述氧化反應(yīng)的時(shí)間為2~10小時(shí)。
[0025] 優(yōu)選的，所述硝化反應(yīng)的硝化試劑為濃硝酸、硝酸鈉和硝酸鉀中的一種或多種;所 述硝化反應(yīng)的溶劑為乙酸和/或硫酸；
[0026]所述硝化反應(yīng)的溫度為10~60°C。
[0027]本發(fā)明提供了一種2-氨基-4-(乙磺?；?苯酚的合成方法，包括以下步驟，首先將 4-乙磺?；?2-硝基-氯苯與堿在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)后，得到4-(乙磺酰基)-2-硝基-苯酚;然 后將上述步驟得到4-(乙橫?；? -2_硝基-苯酸經(jīng)過(guò)還原后，得到2-氨基_4_(乙橫?；┍?酚。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明設(shè)計(jì)了一種新的合成路線(xiàn)，將4-乙磺?；?2-硝基-氯苯進(jìn)行堿 性水解反應(yīng)，此時(shí)氯的對(duì)位基團(tuán)已是吸電子的乙磺?；?，并在氯的鄰位引入了另一個(gè)強(qiáng)吸 電子基團(tuán)硝基。從而使氯碳鍵活性大大增強(qiáng)，使堿水解反應(yīng)很容易發(fā)生。因而，本發(fā)明提供 的反應(yīng)過(guò)程不再需要高溫高壓，反應(yīng)條件溫和且具有較高的反應(yīng)收率和產(chǎn)物純度，從而降 低了該產(chǎn)品的生產(chǎn)成本，提高了產(chǎn)品質(zhì)量，使其制備工藝更加合理，易于大批量工業(yè)化生 產(chǎn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明上述氯的水解反應(yīng)收率在95 %左右，產(chǎn)物純度可達(dá)到98 %以上， 最終2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚的純度超過(guò)99.8%。
【附圖說(shuō)明】
[0028]圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的4_(乙磺酰基)-2_硝基-苯酚的MS圖；
[0029]圖2為本發(fā)明實(shí)施例1制備的4_(乙磺酰基)-2_硝基-苯酚的液相色譜圖；
[0030]圖3為本發(fā)明實(shí)施例1制備的2-氨基-4-(乙磺?；?苯酚的液相色譜圖；
[0031]圖4為本發(fā)明實(shí)施例1制備的2-氨基-4-(乙磺?；?苯酚的液相色譜質(zhì)譜圖；
[0032]圖5為本發(fā)明實(shí)施例1制備的2-氨基-4-(乙磺?；?苯酚的核磁氫譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0033] 為了進(jìn)一步理解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行描述，但是 應(yīng)當(dāng)理解，這些描述只是為了進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)，而不是對(duì)發(fā)明權(quán)利要求的 限制。
[0034] 本發(fā)明所有原料，對(duì)其來(lái)源沒(méi)有特別限制，在市場(chǎng)上購(gòu)買(mǎi)的或按照本領(lǐng)域技術(shù)人 員熟知的常規(guī)方法制備的即可。
[0035] 本發(fā)明所有原料，對(duì)其純度沒(méi)有特別限制，本發(fā)明優(yōu)選采用分析純。
[0036]本發(fā)明提供了一種2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚的合成方法，包括以下步驟：
[0037] a)將4-乙磺?；?2-硝基-氯苯與堿在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)后，得到4_(乙磺?；?-2_ 硝基-苯酸；
[0038] b)將上述步驟得到4_(乙磺?；?-2_硝基-苯酚經(jīng)過(guò)還原后，得到2-氨基-4-(乙磺 ?；?苯酚。
[0039]本發(fā)明首先將4-乙磺酰基-2-硝基-氯苯與堿在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)后，得到4_(乙磺 酰基)_2_硝基-苯酸。
[0040] 本發(fā)明對(duì)所述4-乙磺酰基-2-硝基-氯苯?jīng)]有特別限制，以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的 4-乙磺?；?2-硝基-氯苯即可，本發(fā)明所述4-乙磺?；?2-硝基-氯苯優(yōu)選具有式IV結(jié)構(gòu)，
[0041] IV 〇
[0042] 本發(fā)明對(duì)所述4-(乙磺?；?-2-硝基-苯酚沒(méi)有特別限制，以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知 的4-乙磺?；?2-硝基-苯酚或4-乙磺?；?2-硝基-苯酚即可，本發(fā)明所述4-(乙磺?；?- 2-硝基-苯酚優(yōu)選具有式V結(jié)構(gòu)，
[0043] ￥ 〇
[0044] 本發(fā)明對(duì)所述堿沒(méi)有特別限制，以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的堿水解反應(yīng)的常用堿即 可，本發(fā)明優(yōu)選為無(wú)機(jī)堿，更優(yōu)選包括氫氧化鈉、氫氧化鉀，氫氧化鋰、氫氧化鋇、氫氧化銫、 碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀中的一種或多種，更優(yōu)選為氫氧化鈉、氫氧化 鉀，氫氧化鋰、氫氧化鋇、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，最優(yōu)選為氫氧化鈉;本發(fā)明 對(duì)所述堿的用量沒(méi)有特別限制，以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的堿水解反應(yīng)的常規(guī)用量即可，本 領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)情況、質(zhì)量要求以及產(chǎn)品要求進(jìn)行選擇和調(diào)整，本發(fā)明所 述4-乙磺?；?2-硝基-氯苯與堿的摩爾比優(yōu)選為1: (1~10)，更優(yōu)選為1: (2~8)，更優(yōu)選為 1: (3~7)，更優(yōu)選為1: (5~6)，最優(yōu)選為1: (1~4)。
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