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制備3-哌嗪基苯并異噻唑的方法

文檔序號:3523542閱讀:617來源:國知局
專利名稱:制備3-哌嗪基苯并異噻唑的方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及制備作為藥物制劑生產(chǎn)中間體的有用化合物3-哌嗪基苯并異噻唑的新方法。
就制備3-哌嗪基苯并異噻唑的衍生物而言,迄今已知主要有兩種方法。其中之一為按照下列反應(yīng)圖解(1)使3-鹵代-1,2-苯并異噻唑與哌嗪化合物反應(yīng)的方法
(JP-A 63-83067;JP-A 63-83085;EP-A 196096;J.Chem.Soc.,Perkin.Trans.,1(8),2141.1988;Ger.Offen.,3530089;J.Med.Chem.,29(3),359,1986),及其中另一方法為由本申請者在先申請,在JP-A 8-291134中公開的方法,它根據(jù)反應(yīng)圖解(2)
其中,X代表Cl或Br,R代表H,具有1-6個碳原子的烷基或具有1-6個碳原子的取代亞烷基,然而,上述公知技術(shù)需要大大過量的哌嗪及非常長的反應(yīng)時間并導(dǎo)致很低的收率,因而,認(rèn)為它們不是工業(yè)化有效的方法。
同樣,使用任何公知的方法,難于在工業(yè)上有效地制備3-哌嗪基苯并異噻唑。
因此,本發(fā)明的目的是提供用于制備3-哌嗪基苯并異噻唑的工業(yè)上有效的方法。
通過下列說明,上述目的及其它目的和本發(fā)明的優(yōu)點對于本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員是顯而易見的。
鑒于上述情況,本發(fā)明者進(jìn)行了深入的研究,以便提供用于經(jīng)濟地和有效地制備3-哌嗪基苯并異噻唑的容易的方法。結(jié)果我們發(fā)現(xiàn),在通過使3-鹵代-1,2-苯并異噻唑或2-氰基苯硫基鹵化物與哌嗪化合物反應(yīng)制備3-哌嗪基苯并異噻唑的反應(yīng)中,當(dāng)該反應(yīng)在亞烷基二醇衍生物的存在下進(jìn)行時,可以顯示例如所用哌嗪的量降低、收率提高和反應(yīng)時間縮短的優(yōu)點。
其反應(yīng)機理還不清楚,但可能是由于所述亞烷基二醇衍生物顯示相轉(zhuǎn)移催化劑樣活性并增加所述哌嗪化合物在反應(yīng)體系中的溶解度的緣故。
從而,根據(jù)這些新發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明,并提供用于制備由通式(IV)代表的3-哌嗪基苯并異噻唑的經(jīng)濟和有效的方法
其中,R1代表氫或各具有1-6個碳原子的烷基或取代亞烷基,該方法包括使由通式(I)代表的3-鹵代-1,2-苯并異噻唑或由通式(V)代表的2-氰基苯硫基鹵化物在由通式(III)代表的亞烷基二醇衍生物的存在下,與由通式(II)代表的哌嗪化合物反應(yīng),
所述式(I)如下
其中,X代表Cl或Br,所述式(V)如下
其中,X的定義同上,所述式(II)如下
其中,X的定義同上,所述式(III)如下
其中,R2和R3各代表氫或具有1-4個碳原子的線性或支鏈烷基,和n代表2-4。
下面將詳細(xì)介紹本發(fā)明。
用于本發(fā)明中的3-鹵代-1,2-苯并異噻唑由通式(I)表示,其實例為3-氯-1,2-苯并異噻唑、3-溴-1,2-苯并異噻唑等。
除了上述3-鹵代-1,2-苯并異噻唑以外,可以用于本發(fā)明中的2-氰基苯硫基鹵化物類化合物由通式(V)表示,并按照由本申請人所申請的JP-A 8-291134中所介紹的方法,通過使2-氰基苯硫代衍生物鹵化,可以容易地獲得,其實例為2-氰基苯硫基氯化物、2-氰基苯硫基溴化物等。
用于本發(fā)明中的哌嗪化合物由通式(II)表示,其實例為哌嗪,1-烷基-哌嗪如1-甲基-哌嗪、1-乙基哌嗪、1-正丁基哌嗪等,1-取代亞烷基哌嗪如1-亞氨基亞丁基哌嗪、1-氨基亞丁基哌嗪、1-((5-吲哚)亞乙基)-哌嗪等。特別優(yōu)選使用哌嗪。
所述哌嗪化合物的用量相對于1摩爾由通式(I)表示的3-鹵代-1,2-苯并異噻唑或由通式(V)表示的2-氰基苯硫基鹵化物,為1-10摩爾,優(yōu)選2-4摩爾。
此外,用于本發(fā)明中的亞烷基二醇衍生物由通式(III)表示,其實例為乙二醇、丙二醇、乙二醇一甲基醚、乙二醇一乙基醚等。特別優(yōu)選使用乙二醇。
所用乙二醇衍生物的用量相對于1份(重量)由通式(I)表示的3-鹵代-1,2-苯并異噻唑或由通式(V)表示的2-氰基苯硫基鹵化物,為0.1-10份(重量),優(yōu)選0.5-5份(重量)。
當(dāng)所述亞烷基二醇衍生物的用量低于該范圍時,其作用顯示不出來,而當(dāng)其用量高于該范圍時,其作用不再顯示,反過來導(dǎo)致對反應(yīng)操作不利的作用。
作為本發(fā)明的最終產(chǎn)品的3-哌嗪基苯并異噻唑由通式(IV)表示,其實例為3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑、3-(4-乙基-1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑、3-(4-正丁基-1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑、3-(4-環(huán)己基-1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑等。另一方面,這些化合物可以在鹽酸、硫酸或諸如此類存在的酸性條件下,以無機酸鹽的形式分離,如鹽酸鹽和硫酸鹽。
在制備所述3-哌嗪基苯并異噻唑的過程中的反應(yīng)溫度一般以約70-約150℃范圍內(nèi),優(yōu)選約100-約130℃。當(dāng)其反應(yīng)溫度低于70℃時,其反應(yīng)速度變慢。另一方面,當(dāng)其反應(yīng)溫度高于150℃時,出現(xiàn)副反應(yīng),引起收率下降。
盡管所述反應(yīng)可以在溶劑中進(jìn)行,但是溶劑對于反應(yīng)不是必需的,優(yōu)選使用非溶劑的反應(yīng)條件。在此情況下,所用溶劑的實例為烴類例如環(huán)已烷和庚烷,芳族烴例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯和三氯苯,極性溶劑例如N,N-二甲基甲酰胺和二甲亞砜。一般其用量為(但不加以限制)相對于1份(重量)的由通式(I)表示的3-鹵代-1,2-苯并異噻唑或由通式(V)表示的2-氰基苯硫基鹵化物,0.1-10份(重量)。
由此得到的由通式(IV)表示的3-哌嗪基苯并異噻唑可以按照常規(guī)方法例如結(jié)晶等,從反應(yīng)混合物中容易地分離和純化出來。
通過使用本發(fā)明的方法,可以意想不到地以相當(dāng)于原有方法的約1/2-1/12的反應(yīng)時間,約1/2-1/6哌嗪化合物用量及高于原有方法約20%-50%的收率得到作為最終產(chǎn)物的3-哌嗪基苯并異噻唑。
實施例下列實施例進(jìn)一步解釋本發(fā)明,而且不認(rèn)為是對其范圍的限制。實施例1將215.4g(2.50mol)的哌嗪,50.0g氯苯,100.0g乙二醇置于帶有攪拌器、溫度計、滴液漏斗和冷凝器的1000ml四頸燒瓶中,在攪拌下,用1小時,于約120℃下滴加熔融狀態(tài)的169.5g(1.00mol)的3-氯-1,2-苯并異噻唑,然后再攪拌2小時,以便完成反應(yīng)。在用水除去過量的哌嗪后,用鹽酸使該反應(yīng)混合物成為酸性,提取進(jìn)入水層,再用氫氧化鈉水溶液使其成為堿性,得到202.4g(m.p.89-90℃)的3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑結(jié)晶。由3-氯-1,2-苯并異噻唑的收率為92.4%。實施例2將215.4g(2.50mol)的哌嗪,50.0g氯苯,100.0g乙二醇置于帶有攪拌器、溫度計、滴液漏斗和冷凝器的1000ml四頸燒瓶中,在攪拌下,用1小時,于約120℃下滴加熔融狀態(tài)的214.1g(1.00mol)的2-氰基苯硫基氯化物,然后再攪拌2小時以完成該反應(yīng)。用水除去過量的哌嗪后,用鹽酸使該反應(yīng)混合物成為酸性,提取進(jìn)入水層,再用氫氧化鈉水溶液使其成為堿性,得到199.5g(m.p.89-90℃)的3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑結(jié)晶。由2-氰基苯硫基氯化物的收率為91.1%。比較實施例1將304.2g(3.53mol)哌嗪,7.5g氯苯,39.8g(0.235mol)3-氯-1,2-苯并異噻唑置于帶有攪拌器、溫度計、滴液漏斗和冷凝器的1000ml四頸燒瓶中,加熱,在約120℃攪拌20個小時。用水除去過量的哌嗪后,用鹽酸使該反應(yīng)混合物成為酸性,提取進(jìn)入水層,再用氫氧化鈉水溶液使其成為堿性,得到24.4g(m.p.89-90℃)的3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑結(jié)晶。由3-氯-1,2-苯并異噻唑的收率為47.4%。比較實施例2將86.2g(1.00mol)哌嗪和7.5g氯苯置于帶有攪拌器、溫度計、滴液漏斗和冷凝器的500ml四頸燒瓶中,攪拌下,用1小時,于約130℃下滴加熔融狀態(tài)的53.5g(0.25mol)的2-氰基苯硫基氯化物,然后再攪拌4小時以完成該反應(yīng)。用水除去過量的哌嗪后,用鹽酸使該反應(yīng)混合物成為酸性,提取進(jìn)入水層,再用氫氧化鈉水溶液使其成為堿性,得到40.9g(m.p.89-90℃)的3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑結(jié)晶。由2-氰基苯硫基氯化物的收率為74.7%。
權(quán)利要求
1.制備由通式(IV)表示的3-哌嗪基苯并異噻唑的方法
其中,R1代表氫或各具有1-6個碳原子的烷基或取代亞烷基,該方法包括使由通式(I)表示的3-鹵代-1,2-苯并異噻唑在由通式(III)表示的亞烷基二醇衍生物的存在下,與由通式(II)表示的哌嗪化合物反應(yīng),所述式(I)、(II)和(III)如下
其中,X代表Cl或Br,
其中,R1的定義同上,
其中,R2和R3各代表氫或具有1-4個碳原子的線性或支鏈烷基,及n代表2-4。
2.制備由通式(IV)表示的3-哌嗪基苯并異噻唑的方法
其中R1的定義與權(quán)利要求1中的相同,該方法包括使由通式(V)表示的2-氰基苯硫基鹵化物在由通式(III)表示的亞烷基二醇衍生物的存在下,與由通式(II)表示的哌嗪化合物反應(yīng),所述通式(V)、(II)、(III)如下
其中,X的定義與權(quán)利要求1中的相同,
其中,R1的定義與權(quán)利要求1中的相同,
其中,R2、R3和n的定義與權(quán)利要求1中的相同。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法,其中,所述由通式(II)表示的哌嗪化合物為哌嗪。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法,其中,所述由通式(II)表示的哌嗪化合物為哌嗪。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法,其中,由通式(IV)表示的3-哌嗪基苯并異噻唑為3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的方法,其中,由通式(IV)表示的3-哌嗪基苯并異噻唑為3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法,其中,所述由通式(III)表示的亞烷基二醇衍生物為乙二醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的方法,其中,所述由通式(III)表示的亞烷基二醇衍生物為乙二醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備3-哌嗪基苯并異噻唑的方法,它包括使規(guī)定的3-鹵代-1,2-苯并異噻唑或2-氰基苯硫基鹵化物在亞烷基二醇衍生物存在下反應(yīng)。本方法在工業(yè)上是有效的、簡便的和經(jīng)濟的,它可以為藥物制劑生產(chǎn)提供有用的中間體。
文檔編號C07D275/04GK1181379SQ9712110
公開日1998年5月13日 申請日期1997年10月10日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月11日
發(fā)明者五日博, 坂本純一, 坂上茂樹, 梶原栄, 東藤美紀(jì) 申請人:住友精化株式會社
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