通過環(huán)化2-(氨基乙氧基)苯甲酸衍生物制備3,4-二氫-1,4-苯并氧氮雜環(huán)庚三烯-5(2h ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了制備下式的化合物的方法，其為選擇性晚鈉電流抑制劑。本發(fā)明還提供了作為合成中間體的化合物。
【專利說明】
通過環(huán)化2-(氨基乙氧基)苯甲酸衍生物制備3，4-二氨-1,4- 苯并氧氮雜環(huán)庚Ξ稀-5( 2H)-酬衍生物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明總體設(shè)及有機合成方法領(lǐng)域，其用于制備稠合雜環(huán)的選擇性晚鋼電流抑制 劑，和由其制備的合成中間體。
【背景技術(shù)】
[0002] 晚鋼電流（I化L)是屯、肌細胞和神經(jīng)元的快速化+電流的持續(xù)組分。許多常見的神 經(jīng)和屯、臟病癥與異常（INaL)增強有關(guān)，其造成哺乳動物中電和收縮功能障礙的發(fā)病。參見， 例女日，Pathophysiology and Pharmacology of the Cardiac''Late Sodium Current''， Pharmacology and Therapeutics 119(2008)326-339。因此，在哺乳動物中選擇性地抑制 (INaL)的化合物在治療運樣的病狀中是有用的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 已知式XIIA的化合物為選擇性晚鋼電流抑制劑(W0 2013/006485)。本文公開了其 合適的制備方法。
[0006] 本文公開的方法使用式(I)的化合物或其鹽。
[0004] 在一個實施方案中，本發(fā)明提供了制備式(XIIA)的化合物或其鹽或溶劑合物的方 法：
[0005]
[0007]
[000引因此，在一個實施方案中，提供了制備式(XIIA)的化合物或其鹽的方法：
[0009]
[001日]包括W下步驟；
[0011] a)在足W提供式（1C)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（I)的化合物或其鹽與 式
的化合物或其棚酸醋接觸：
[0015] b)在足w提供式(XIIA)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(IC)的化合物或其鹽 與其中X為面素或-S(0)2R5的??
的化合物接觸，
[0016] 其中；
[0017] Ri為氨或面素;且R5選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中各環(huán)烷基、雜環(huán) 基、芳基和雜芳基任選被1至3個Ci-4烷基取代。
[0018] 在另一實施方案中，提供了制備式(XII)的化合物或其鹽的方法：
[0019]
[0020] 包括W下步驟：
[0021] a)在足W提供式(I)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(III)的化合物或其鹽環(huán) 化：
[0022]
[0023] b)在足W提供式(XII)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(I)的化合物或其鹽與 其中X為面素或-S (0) 2R5的式X-R7的化合物接觸，其中：
[0024] r1為氨或面素；
[0025] R2為氨或任選被芳基取代的烷基；
[00%] R3為氨或氮保護基；
[0027] R4為氨，或R3和R4連同它們連接的氮一起形成N-二苯基亞甲基胺或班巧酷亞胺； [002引 R5選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中各環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳 基任選被1至3個Ci-4烷基取代；
[0029] R7 為-Ci-6 亞烷基-R8、-kR8、A-Ci-6 亞烷基-R8、-Ci-6 亞烷基-kR8 或-Ci-6 亞烷基 A- Cl-6亞烷基-R8;
[0030] L 為-0-、-5-、-(：(0)-、-畑5(0)2-、-5(0)2畑-、-(：(0)畑-或-畑(：(0)-，條件是當護為- 心尺8或寸-〔1-6亞烷基-R8時，貝！JL不是-〇-、-S-、-N服(0)2-或-N肥(0)-;
[0031 ] R8為環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選 被1、2或3個獨立選自w下的取代基取代:Cl-6烷基、C2-4烘基、面素、-N02、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán) 基、雜芳基、-N(r2°)(r22)、-N(r2°)-S(0)2-R2°、-N(r2°)-C(0)-r22、-C(0)-r2°、-C(0)-〇r2°、-C (0) -n(rw)(r22)、-cn、氧代和-0-rw;其中所述Ci-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基任選 進一步被1、2或3個獨立選自W下的取代基取代：面素、-N02、Ci-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán) 基、雜芳基、-則1?20)妒2)、-(：(〇)-1?20、-(：(〇)-〇1?20、-(：(〇)-則1?20)(1?22)、-〔財口-〇-1?20;且其中所 述Ci-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基任選進一步被1、2或3個獨立選自W下的取代基 取代：面素、芳基、-N02、-C的、-N(r2°) (r22)、-C(0)-r2°、-C(0)-〇r2°、-C(0)-N(r2°) (r22)、-CN、- S(0)2-R2〇和-0-R2°;
[0032] RW為氨、面素、芳基、環(huán)烷基、環(huán)締基、雜環(huán)基或雜芳基，其中各芳基、環(huán)烷基、環(huán)締 基、雜環(huán)基或雜芳基任選被1至3個Rii取代；
[0033] 各r1i獨立地為面素、徑基、-N02、-CN、-CF3、-0CF3、-S i (C出)3、Ci-4烷基、Ci-3烷氧基、 C2-4締基、C2-4烘基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、酷基、簇基、簇基醋、酷基氨基、氨基、取 代的氨基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；
[0034] 當rW和R22連接至共同的氮原子時，R2呀日R22可連接W形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后 任選被1、2或3個獨立選自W下的取代基取代:徑基、面素、Ci-4烷基、芳烷基、芳基氧基、芳燒 基氧基、酷基氨基、-N02、-S (0) 2R26、-CN、Ci-3烷氧基、-C的、-0C的、芳基、雜芳基和環(huán)烷基;且
[0035] 各R26獨立地選自氨、Ci-4烷基、芳基和環(huán)烷基；其中所述Ci-4烷基、芳基和環(huán)烷基可 進一步被1至3個獨立選自W下的取代基取代:徑基、面素、Ci-4烷氧基、-C的和-0C的。
[0036] 還提供了制備式（I)的化合物或其鹽的方法。在一個實施方案中，提供了制備式 (1) 的化合物或其鹽的方法：
[0037]
[0038] 包括在足W提供式(I)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（III)的化合物或其鹽 環(huán)化：
[0039]
[0040] 其中：
[0041] ri為氨或面素；
[0042] R2為氨或任選被芳基取代的烷基；
[0043] R3為氨或氮保護基;且
[0044] R4為氨，或R3和R4連同它們連接的氮一起形成N-二苯基亞甲基胺或班巧酷亞胺。
[0045] 在另一實施方案中，提供了制備式(I)的化合物或其鹽的方法：
[0046]
[0047] 包括；
[0048] a)在足W提供式（II)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（III)的化合物或其鹽 脫保護：
[0052] b)在足W提供式（I)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（II)的化合物或其鹽環(huán) 化，其中：
[0053] R1為氨或面素；
[0054] R2為氨或任選被芳基取代的烷基；
[00對 R3為氮保護基;且
[0056] R4為氨，或R3和R4連同它們連接的氮一起形成N-二苯基亞甲基胺或班巧酷亞胺。
[0057] 在另一實施方案中，提供了制備式(I)的化合物或其鹽的方法：
[0化引
[0059] 包括在足W提供式（I)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(VI)的化合物或其鹽 與堿接觸：
[0060]
[0061 ]其中；
[00創(chuàng) ri為氨或面素；
[0063] X 為面素或-S(0)2R5;且
[0064] R5選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中各環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳 基任選被1至3個Ci-4烷基取代。
[0065] 在另一實施方案中，提供了制備式(I)的化合物或其鹽的方法：
[0066]
[0067]包括在足W提供式(II)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(VIII)的化合物或其 鹽與還原劑接觸：
[006引
[0069] 且將式(II)的化合物或其鹽環(huán)化W提供式(I)的化合物或其鹽，其中：
[0070] Ri為氨或面素;且
[0071 ] R2為氨或任選被芳基取代的烷基。
[0072] 在另一實施方案中，提供了制備式(I)的化合物或其鹽的方法：
[0073]
[0074] 包括在足W提供式（I)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（IX)的化合物或其鹽 與酸接觸：
[0075]
[0076] 其中；
[0077] Ri為氨或面素；
[007引 R6為氨或-S(0)2R5;且
[0079] R5選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中各環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳 基任選被1至3個Ci-4烷基取代。
[0080] 在另一實施方案中，提供了制備式(I)的化合物或其鹽的方法：
[0081]
[0082] 包括在足W提供式（I)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(XI)的化合物或其鹽 與氧化劑接觸：
[0083]
[0084]其中；
[00財 ri為氨或面素;且
[0086] R2為氨或任選被芳基取代的烷基。
[0087] 在另一實施方案中，提供制備式(IA)的化合物或其鹽的方法：
[008引
[0089] 包括在足W提供式(IA)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(IB)的化合物或其鹽 與化2接觸：
[0090]
[0091] 在其它實施方案中，本發(fā)明提供了可在本文所述方法中使用的中間體化合物。因 此，例如，一個實施方案為下式的化合物：
[0092]
[0093] 本發(fā)明在本文全篇描述。此外，本發(fā)明的具體實施方案如本文公開。
[0094] 發(fā)明詳述
[00巧]1.定義和通用參數(shù)
[0096] 如在本發(fā)明書中所使用的，W下單詞和短語通常意在具有如下闡明的含義，除非 使用運些單詞和短語的上下文另外指明。
[0097] 術(shù)語"燒堂'是指具有語20個碳原子，或語15個碳原子，或語10個碳原子，或語 8個碳原子，或1至6個碳原子，或1至4個碳原子的單價的支鏈或直鏈的飽和控鏈。該術(shù)語例 如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、異下基、叔下基、正己基、正癸基、十四烷基等基團。
[0098] 術(shù)語"取代的烷基"是指：
[0099] 1)如上定義的烷基，其具有選自W下的1、2、3、4或5個取代基(在一些實施方案中， 1、2或3個取代基）：締基、烘基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)締基、環(huán)烷氧基、環(huán)締基氧基、酷基、酷基 氨基、酷基氧基、氨基、取代的氨基、氨基幾基、烷氧基幾基氨基、疊氮基、氯基、面素、徑基、 酬基、硫代幾基、簇基、簇基烷基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環(huán)基硫基、琉基、烷基硫基、芳 基、芳基氧基、雜芳基、氨基橫酷基、氨基幾基氨基、雜芳基氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基氧基、徑 基氨基、烷氧基氨基、硝基、-s(o)-烷基、-s(o)-環(huán)烷基、-s(o)-雜環(huán)基、-s(o)-芳基、-s(o)- 雜芳基、-S(0)2-烷基、-S(0)2-環(huán)烷基、-S(0)2-雜環(huán)基、-S(0)2-芳基和-S(0)2-雜芳基。除非 另外通過定義限定，所有取代基可任選進一步被選自W下的1、2或3個取代基取代:烷基、締 基、烘基、簇基、簇基烷基、氨基幾基、徑基、烷氧基、面素、CF3、氨基、取代的氨基、氯基、環(huán)燒 基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和-S(0)nR3,其中R3為烷基、芳基或雜芳基且η為0、1或2;或
[0100] 2)如上定義的烷基，其中插入獨立選自W下的1-10個原子(例如1、2、3、4或5個原 子）：氧、硫和NR3,其中R3選自氨、烷基、環(huán)烷基、締基、環(huán)締基、烘基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基。 所有取代基可任選進一步被W下所取代:烷基、締基、烘基、簇基、簇基烷基、氨基幾基、徑 基、烷氧基、面素、CF3、氨基、取代的氨基、氛基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和-S(0)nR3,其 中R3為烷基、芳基或雜芳基且η為0、1或2;或
[0101] 3)如上定義的烷基，其具有1、2、3、4或5個如上定義的取代基且還插入了1-10個如 上定義的原子(例如1、2、3、4或5個原子）。
[0102] 術(shù)語"低級烷基"是指具有1、2、3、4、5或6個碳原子的單價支鏈或直鏈的飽和控鏈。 該術(shù)語例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、異下基、叔下基、正己基等基團。
[0103] 術(shù)語"取代的低級烷基"是指具有1至5個如取代的烷基所定義的取代基(在一些實 施方案中，為1、2或3個取代基)的如上所定義的低級烷基，或者其中插入了 1，2,3,4或5個如 取代的烷基所定義的原子的如上所定義的低級烷基基團，或者具有如上所定義的1，2,3,4 或5個取代基并且還插入了 1，2,3,4或5個如上所定義的原子的如上所定義的低級烷基基 團。
[0104] 術(shù)語"亞烷基"是指二價的支鏈或直鏈的飽和控鏈，在一些實施方案中，具有1至20 個碳原子(例如1-10個碳原子或1、2、3、4,5或6個碳原子）。該術(shù)語例如亞甲基(-(：出-)、亞乙 基(-C出C出-)、亞丙基異構(gòu)體(例如，-C出C出C出-和-CH( C出)C出-)等基團。
[0105] 術(shù)語"低級亞烷基"是指二價的支鏈或直鏈的飽和控鏈，在一些實施方案中，具有 1、2、3、4,5或6個碳原子。
[0106] 術(shù)語"取代的亞烷基"是指具有1至5個如取代的烷基定義的取代基(在一些實施方 案中，1、2或3個取代基)的如上所定義的亞烷基基團。
[0107] 術(shù)語"芳烷基"是指與亞烷基共價相連的芳基，其中芳基和亞烷基如本發(fā)明中所定 義。"任選取代的芳烷基"是指與任選取代的亞烷基共價相連的任選取代的芳基。該芳烷基 例如為芐基、苯基乙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基等。
[0108] 術(shù)語"芳烷氧基"是指基團-0-芳烷基。"任選取代的芳烷氧基"是指共價連接任選 取代的亞烷基基團的任選取代的芳烷基基團。運樣的芳烷基基團例如苯甲氧基、苯基乙氧 基等。
[0109] 術(shù)語"締基"是指具有2至20個碳原子(在一些實施方案中，具有2至10個碳原子，例 如2至6個碳原子)并具有1至6個碳-碳雙鍵(例如1、2或3個碳-碳雙鍵)的單價支鏈或直鏈的 不飽和控基團。在一些實施方案中，締基基團包括乙締基(ethenyl或vinyl)，即-CH=C出）、 1-丙締基(或締丙基，即-C出CH=C出）、異丙締基(-C(C出）=C出)等。
[0110] 術(shù)語"低級締基"是指具有2至6個碳原子的如上定義的締基。
[0111] 術(shù)語"取代的締基"是指具有1至5個如取代的烷基定義的取代基(在一些實施方案 中，1、2或3個取代基)的如上所定義的締基基團。
[0112] 術(shù)語"亞締基"是指具有2至20個碳原子(在一些實施方案中，2至10個碳原子，例 如，2至6個碳原子)并具有1至6個碳-碳雙鍵(例如，1、2或3個碳-碳雙鍵)的二價的支鏈或直 鏈的不飽和控基團。
[0113] 術(shù)語"烘基"是指單價的不飽和控，在一些實施方案中，其具有2至20個碳原子(在 一些實施方案中，具有2至10個碳原子，例如，2至6個碳原子)并具有1至6個碳-碳皇鍵，例如 1、2或3個碳-碳皇鍵。在一些實施方案中，烘基基團包括乙烘基(-C^CH)、烘丙基（或丙烘 基，-C三CCH3)等。
[0114] 術(shù)語"取代的烘基"是指具有1至5個如取代的烷基定義的取代基(在一些實施方案 中，1、2或3個取代基)的如上所定義的烘基。
[0115] 術(shù)語"亞烘基"是指二價的不飽和控，在一些實施方案中，其具有2至20個碳原子 (在一些實施方案中，2至10個碳原子，例如，2至6個碳原子)并具有1至6個碳-碳皇鍵(例如， 1、2或3個碳-碳皇鍵）。
[0116] 術(shù)語"芐基"是指基團-C出-C6也。
[0117] 術(shù)語"徑基"是指基團-OH。
[0118] 術(shù)語"烷氧基"是指基團R-0-，其中R是烷基或-Y-Z，其中Y是亞烷基并且Z是締基或 烘基，其中烷基、締基和烘基如本文中所定義。在一些實施方案中，烷氧基基團是烷基-〇-， 并且包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正下氧基、叔下氧基、仲下氧基、正戊 氧基、正己氧基、1,2-二甲基下氧基等。
[0119] 術(shù)語"低級烷氧基"是指基團R-0-，其中R為任選取代的低級烷基。該術(shù)語例如基團 甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正下氧基、異下氧基、叔下氧基、正己基氧基，等。
[0120] 術(shù)語"取代的烷氧基"是指基團R-0-，其中R為取代的烷基或-Y-Z，其中Y為取代的 亞烷基且Z為取代的締基或取代的烘基，其中取代的烷基、取代的締基和取代的烘基如本文 所定義。
[0121] 術(shù)語乂 1-3面代烷基"是指具有1至3個共價連接1至7個，或1至6個，或1至3個面素的 碳原子的烷基基團，其中烷基和面素如本文中所定義。在一些實施方案中，Cl-3面代烷基包 括，例如，Ξ氣甲基、二氣甲基、氣甲基、2,2,2-立氣乙基、2,2-二氣乙基、2-氣乙基、3,3,3- Ξ氣丙基、3,3-二氣丙基、3-氣丙基。
[0122] 術(shù)語"環(huán)烷基"是指3至20個碳原子或3至10個碳原子的環(huán)狀烷基基團，其具有單環(huán) 或多稠環(huán)。運樣的環(huán)烷基基團包括例如單環(huán)結(jié)構(gòu)，如環(huán)丙基、環(huán)下基、環(huán)戊基、環(huán)辛基等，或 多環(huán)結(jié)構(gòu)，如金剛烷基和雙環(huán)[2.2.1]庚基，或與芳基基團稠合的環(huán)烷基基團，例如巧滿基 等，條件是連接點是通過環(huán)烷基基團。
[0123] 術(shù)語"環(huán)締基"是指具有單環(huán)或多稠環(huán)并具有至少一個雙鍵并且在一些實施方式 中具有1至2個雙鍵的3-20個碳原子的環(huán)狀烷基基團。
[0124] 術(shù)語"取代的環(huán)烷基"和"取代的環(huán)締基"是指具有1、2、3、4或5個選自W下的取代 基(在一些實施方案中，1、2或3個取代基）的環(huán)烷基或環(huán)締基:烷基、締基、烘基、烷氧基、環(huán) 烷基、環(huán)締基、環(huán)烷氧基、環(huán)締基氧基、酷基、酷基氨基、酷基氧基、氨基、取代的氨基、氨基幾 基、烷氧基幾基氨基、疊氮基、氯基、面素、徑基、酬基、硫代幾基、簇基、簇基烷基、芳基硫基、 雜芳基硫基、雜環(huán)基硫基、琉基、烷基硫基、芳基、芳基氧基、雜芳基、氨基橫酷基、氨基幾基 氨基、雜芳基氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基氧基、徑基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(0)-烷基、-S (〇)-環(huán)烷基、-s(0)-雜環(huán)基、-s(0)-芳基、-s(0)-雜芳基、-S(0)2-烷基、-S(0)2-環(huán)烷基、-S (0)2-雜環(huán)基、-S(0)2-芳基和-S(0)2-雜芳基。術(shù)語"取代的環(huán)烷基"還包括其中環(huán)烷基基團 的一個或多個環(huán)狀碳原子具有與其鍵合的氧代基團的環(huán)烷基基團。此外，環(huán)烷基或環(huán)締基 上的取代基可與取代的環(huán)烷基或環(huán)締基與6,7-環(huán)體系的連接處的相同碳原子連接，或可在 該相同碳原子的李位。除非另外通過定義限定，所有取代基可任選進一步被1、2或3個選自 W下的取代基取代:烷基、締基、烘基、簇基、簇基烷基、氨基幾基、徑基、烷氧基、面素、CF3、 氨基、取代的氨基、氯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和-S(0)nR3,其中R3為烷基、芳基或雜 芳基且η為0、1或2。
[0125] 術(shù)語。環(huán)烷氧基"是指基團環(huán)烷基-0-。
[0126] 術(shù)語"取代的環(huán)烷氧基"是指基團取代的環(huán)烷基-0-。
[0127] 術(shù)語"環(huán)締基氧基"是指基團環(huán)締基-0-。
[0128] 術(shù)語"取代的環(huán)締基氧基"是指基團取代的環(huán)締基-0-。
[0129] 術(shù)語"芳基"是指具有單環(huán)(例如苯基)或多環(huán)(例如聯(lián)苯基)或多稠環(huán)(稠合環(huán)）（例 如糞基、巧基和蔥基）的6至20個碳原子的芳香碳環(huán)基團。在一些實施方案中，芳基包括苯 基、巧基、糞基、蔥基等。
[0130] 除非通過定義對芳基取代基另外限定，否則運樣的芳基可W任選被1、2、3、4或5個 選自W下的取代基(在一些實施方案中，為1、2或3個取代基)取代:烷基、締基、烘基、燒氧 基、環(huán)烷基、環(huán)締基、環(huán)烷氧基、環(huán)締基氧基、酷基、酷基氨基、酷基氧基、氨基、取代的氨基、 氨基幾基、烷氧基幾基氨基、疊氮基、氯基、面素、徑基、酬基、硫代幾基、簇基、簇基烷基、芳 基硫基、雜芳基硫基、雜環(huán)基硫基、琉基、烷基硫基、芳基、芳基氧基、雜芳基、氨基橫酷基、氨 基幾基氨基、雜芳基氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基氧基、徑基氨基、烷氧基氨基、硝基、-s(o)-燒 基、-S(0)-環(huán)烷基、-S(0)-雜環(huán)基、-s(o)-芳基、-S(0)-雜芳基、-S(0)2-烷基、-S(0)2-環(huán)燒 基、-S(0)2-雜環(huán)基、-S(0)2-芳基和-S(0)2-雜芳基。除非另外通過定義限定，所有取代基可 任選進一步被1、2或3個選自W下的取代基取代:烷基、締基、烘基、簇基、簇基烷基、氨基幾 基、徑基、烷氧基、面素、CF3、氨基、取代的氨基、氯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和-S(0) nR3，其中R3為烷基、芳基或雜芳基且η為0、1或2。
[0131] 術(shù)語"芳基氧基"是指基團芳基-0-，其中芳基如上定義，且包括同樣如上定義的任 選取代的芳基。術(shù)語"芳基硫基"是指基團R-S-，其中喊日芳基所定義。
[0132] 術(shù)語"雜環(huán)基"、"雜環(huán)"或"雜環(huán)的"是指具有單環(huán)或多稠環(huán)的單價飽和基團，在環(huán) 內(nèi)具有1至40個碳原子和選自氮、硫、憐和/或氧的1至10個雜原子，和1至4個雜原子。在一些 實施方案中，"雜環(huán)基"、"雜環(huán)"或"雜環(huán)的"基團通過環(huán)內(nèi)的雜原子之一連接到分子的剩余 部分。
[0133] 除非通過定義對雜環(huán)取代基另外限定，否則運樣的雜環(huán)基團可W任選被1至5個選 自W下的取代基(在一些實施方案中，為1、2或3個取代基)取代:烷基、締基、烘基、烷氧基、 環(huán)烷基、環(huán)締基、環(huán)烷氧基、環(huán)締基氧基、酷基、酷基氨基、酷基氧基、氨基、取代的氨基、氨基 幾基、烷氧基幾基氨基、疊氮基、氯基、面素、徑基、酬基、硫代幾基、簇基、簇基烷基、芳基硫 基、雜芳基硫基、雜環(huán)基硫基、琉基、烷基硫基、芳基、芳基氧基、雜芳基、氨基橫酷基、氨基幾 基氨基、雜芳基氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基氧基、徑基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(0)-烷基、-S (〇)-環(huán)烷基、-s(0)-雜環(huán)基、-s(0)-芳基、-s(0)-雜芳基、-S(0)2-烷基、-S(0)2-環(huán)烷基、-S (0)2-雜環(huán)基、-S(0)2-芳基和-S(0)2-雜芳基。此外，雜環(huán)基上的取代基可與取代的雜環(huán)基與 6,7-環(huán)體系的連接處的相同碳原子連接，或可與在該相同碳原子的李位。除非另外通過定 義限定，所有取代基可任選進一步被1、2或3個選自W下的取代基取代:烷基、締基、烘基、簇 基、簇基烷基、氨基幾基、徑基、烷氧基、面素、CF3、氨基、取代的氨基、氯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、 芳基、雜芳基和-S(0)nR3,其中R3為烷基、芳基或雜芳基且η為0、1或2。雜環(huán)的的實例包括四 氨巧喃基、嗎嘟代、贓晚基等。
[0134] 術(shù)語"雜環(huán)烷基氧基"是指基團-0-雜環(huán)基。
[0135] 術(shù)語"雜芳基"是指包含單環(huán)或多環(huán)的基團，在至少一個環(huán)內(nèi)包含1至15個碳原子 和語4個選自氧、氮和硫的雜原子。術(shù)語"雜芳基"是術(shù)語"芳香族雜芳基"和"部分飽和的雜 芳基"的總稱。術(shù)語"芳香族雜芳基"是指其中至少一個環(huán)是芳香族的雜芳基，與連接點無 關(guān)。芳香族雜芳基的實例包括化咯、嚷吩、化晚、哇嘟、蝶晚。
[0136] 術(shù)語"部分飽和的雜芳基"是指結(jié)構(gòu)等同于基礎(chǔ)芳香族雜芳基且該基礎(chǔ)芳香族雜 芳基的芳香環(huán)中的一個或多個雙鍵被飽和的雜芳基。部分飽和的雜芳基的實例包括二氨化 咯、二氨化晚、色滿、2-氧代-1，2-二氨化晚-4-基等。
[0137] 除非通過定義對雜芳基取代基另外限定，否則運樣的雜芳基基團可W任選被1至5 個選自W下的取代基(在一些實施方案中，為1、2或3個取代基)取代:烷基、締基、烘基、燒氧 基、環(huán)烷基、環(huán)締基、環(huán)烷氧基、環(huán)締基氧基、酷基、酷基氨基、酷基氧基、氨基、取代的氨基、 氨基幾基、烷氧基幾基氨基、疊氮基、氯基、面素、徑基、酬基、硫代幾基、簇基、簇基烷基、芳 基硫基、雜芳基硫基、雜環(huán)基硫基、琉基、烷基硫基、芳基、芳基氧基、雜芳基、氨基橫酷基、氨 基幾基氨基、雜芳基氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基氧基、徑基氨基、烷氧基氨基、硝基、-s(o)-燒 基、-S(0)-環(huán)烷基、-S(0)-雜環(huán)基、-s(o)-芳基、-S(0)-雜芳基、-S(0)2-烷基、-S(0)2-環(huán)燒 基、-S(0)2-雜環(huán)基、-S(0)2-芳基和-S(0)2-雜芳基。除非另外通過定義限定，所有取代基可 任選進一步被選自W下的1、2或3個取代基取代:烷基、締基、烘基、簇基、簇基烷基、氨基幾 基、徑基、烷氧基、面素、CF3、氨基、取代的氨基、氯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和-S(0) nR3,其中R3為烷基、芳基或雜芳基且η為0、1或2。術(shù)該雜芳基可具有單環(huán)(例如化晚基或巧喃 基)或多稠環(huán)(例如嗎I嗦基、苯并嚷挫或苯并嚷吩基）。含氮雜環(huán)基和雜芳基的實例包括但不 限于化咯、咪挫、化挫、化晚、化嗦、喀晚、化嗦、嗎I嗦、異嗎I噪、嗎I噪、嗎I挫、嚷嶺、哇嗦、異哇 嘟、哇嘟、獻嗦、糞基化晚、哇喔嘟、哇挫嘟、增嘟、蝶晚、巧挫、巧嘟、菲晚、叮晚、鄰二氮菲、異 嚷挫、吩嗦、異囉挫、吩!囉嗦、吩嚷嗦、咪挫燒、咪挫嘟等W及含氮的Ν-烷氧基-雜芳基化合 物。
[0138] 語"雜芳基氧基"是指基團雜芳基-0-。
[0139] 術(shù)語"氨基"是指基團-Ν出。
[0140] 術(shù)語"取代的氨基"是指基團-NRR，其中每個財蟲立地選自氨、烷基、環(huán)烷基、芳基、 雜芳基W及雜環(huán)基，條件是兩個R基團不都是氨，或財蟲立地為基團-Υ-Ζ，其中Υ是任選取代 的亞烷基并且z是締基、環(huán)締基或烘基。除非通過定義另外限定，否則所有取代基可W任選 進一步被1、2或3個選自W下的取代基取代:烷基、締基、烘基、簇基、簇基烷基、氨基幾基、徑 基、烷氧基、面素、CF3、氨基、取代的氨基、氛基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和-S(0)nR3,其 中R3是烷基、芳基、或雜芳基并且η是0、1或2。
[0141 ]術(shù)語"烷基胺"是指R-N出，其中R為任選取代的烷基。
[0142] 術(shù)語"二烷基胺"是指R-NHR，其中各財蟲立地為任選取代的烷基。
[0143] 術(shù)語烷基胺"是指NR3，其中各財蟲立地為任選取代的烷基。
[0144] 術(shù)語"氯基"是指基團-CN。
[0145] 術(shù)語"疊氮基"是指基團
[0146] 術(shù)語"酬基"或"氧化'是指基團=0。
[0147] 術(shù)語"簇基"是指基團-C(0)-OH。
[0148] 術(shù)語"醋"或"簇基醋"是指-C(0)0R基團，其中R為烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜 環(huán)基，其可被烷基、烷氧基、面素、CF3、氨基、取代的氨基、氯基或-S(0)nR3任選進一步取代， 其中R3為烷基、芳基或雜芳基且η為0、1或2。
[0149] 術(shù)語"酷基"表示基團-C(0)R，其中R是氨、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。除 非通過定義另外限定，否則所有取代基可W任選進一步被1、2或3個選自W下的取代基取 代:烷基、締基、烘基、簇基、簇基烷基、氨基幾基、徑基、烷氧基、面素、CF3、氨基、取代的氨 基、氯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和-S(0)nR3,其中R3是烷基、芳基或雜芳基并且η是0、 1或2。
[0150] 術(shù)語"簇基烷基"是指-c(o)o-烷基或-C(0)0-環(huán)烷基基團，其中烷基和環(huán)烷基為本 發(fā)明所定義，且可被烷基、締基、烘基、簇基、簇基烷基、氨基幾基、徑基、烷氧基、面素、CF3、 氨基、取代的氨基、氯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和-S(0)nR3任選地進一步取代，其中 R3為烷基、芳基或雜芳基且η為0、1或2。
[0151] 術(shù)語"氨基幾基"是指基團-C (0) NRR，其中每個R獨立地是氨、烷基、環(huán)烷基、芳基、 雜芳基或雜環(huán)基，或其中兩個R基團連接形成雜環(huán)基團（例如，嗎嘟代）。除非通過定義另外 限定，否則所有取代基可W任選進一步被1、2或3個選自W下的取代基取代:烷基、締基、烘 基、簇基、簇基烷基、氨基幾基、徑基、烷氧基、面素、CF3、氨基、取代的氨基、氯基、環(huán)烷基、雜 環(huán)基、芳基、雜芳基和-S(0)nR3,其中R3是烷基、芳基或雜芳基并且η是0、1或2。
[0152] 術(shù)語"酷氧基"是指-0C(0)-R基團，其中R為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。 除非通過定義另外限制，所有取代基可被1、2或3個取代基任選地進一步取代，所述取代基 選自烷基、締基、烘基、簇基、簇基烷基、氨基幾基、徑基、烷氧基、面素、CF3、氨基、取代的氨 基、氯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和-S (0) nR3，其中R3為烷基、芳基或雜芳基，且η為0、1 或2。
[0153 ]術(shù)語"酷氨基"是指基團-NRC (0) R，其中每個R獨立地是氨、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜 芳基或雜環(huán)基。除非通過定義另外限定，否則所有取代基可W任選進一步被1、2或3個選自 W下的取代基取代:烷基、締基、烘基、簇基、簇基烷基、氨基幾基、徑基、烷氧基、面素、CF3、 氨基、取代的氨基、氯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和-S(0)nR3,其中R3是烷基、芳基或雜 芳基，并且η是0、1或2。
[0154]術(shù)語"烷氧基幾基氨基"是指基團-N(Rd)C(0)0R，其中R是烷基，并且Rd是氨或烷基。 除非通過定義另外限定，否則每個烷基可W任選進一步被1、2或3個選自W下的取代基取 代:烷基、締基、烘基、簇基、簇基烷基、氨基幾基、徑基、烷氧基、面素、CF3、氨基、取代的氨 基、氯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和-S(0)nR3,其中R3是烷基、芳基或雜芳基，并且η是 0、1或2。
[01對術(shù)語"氨基幾基氨基"指基團-NRec(0)NRR，其中r是氨或烷基，并且每個R是氨、燒 基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。除非通過定義另外限定，否則所有取代基可W任選進一 步被1、2或3個選自W下的取代基取代:烷基、締基、烘基、簇基、簇基烷基、氨基幾基、徑基、 烷氧基、面素、CF3、氨基、取代的氨基、氛基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和-S(0)nR3,其中 R3是烷基、芳基或雜芳基，并且η是0、1或2。
[0156] 術(shù)語"琉基"是指基團-SH。
[0157] 術(shù)語"硫代幾基"是指基團=S。
[0158] 術(shù)語"烷基硫基"是指基團-S-烷基。
[0159] 術(shù)語"取代的烷基硫基"是指基團-S-取代的烷基。
[0160] 術(shù)語"雜環(huán)基硫基"是指基團-S-雜環(huán)基。
[0161] 術(shù)語"芳基硫基"是指基團-S-芳基。
[0162] 術(shù)語"雜芳基琉基"是指基團-S-雜芳基，其中如上定義的雜芳基包括也如上定義 的任選取代的雜芳基。
[0163] 術(shù)語"亞諷"是指基團-S(0)R，其中R為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。"取代 的亞諷"是指基團-S(0)R，其中R為取代的烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、取代的芳基 或取代的雜芳基，如本文所定義。
[0164] 術(shù)語"諷"是指基團-S(0)2R，其中R為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。"取代 的諷"是指基團-S(0)2R，其中R為取代的烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、取代的芳基或 取代的雜芳基，如本文所定義。
[0165] 術(shù)語"氨基橫酷基"是指基團-S(0)2NRR，其中各R獨立地為氨、烷基、環(huán)烷基、芳基、 雜芳基或雜環(huán)基。除非另外通過定義限定，所有取代基可任選進一步被1、2或3個選自W下 的取代基取代:烷基、締基、烘基、簇基、簇基烷基、氨基幾基、徑基、烷氧基、面素、CF3、氨基、 取代的氨基、氯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和-S(0)nR3,其中R3為烷基、芳基或雜芳基 且η為0、1或2。
[0166] 術(shù)語"徑基氨基"是指基團-ΝΗ0Η。
[0167] 術(shù)語"烷氧基氨基"是指基團-Ν冊R，其中R為任選取代的烷基。
[0168] 術(shù)語"面素'或"卸'是指氣、漠、氯和艦。
[0169] "任選的"或"任選地"是指隨后描述的事件或情況可能發(fā)生或可能不發(fā)生并且該 描述包括其中所述事件或情況發(fā)生W及其中它不發(fā)生二者。
[0170] "取代的"基團包括其中單價取代基連接至取代的基團的單個原子（例如形成支 鏈)的實施方案，也包括其中取代基可W使鍵連至取代的基團的兩個相鄰原子的二價橋接 基團，從而在取代的基團上形成稠合環(huán)的實施方案。
[0171] 當在本發(fā)明中描述給定的基團（部分)連接到第二基團且未明確連接位點時，該給 定基團可W在給定基團的任何可用位點處與第二基團的任何可用位點相連。例如，當連接 位點未明確時，"低級烷基-取代的苯基"可w在低級烷基的任何可用位點處與苯基的任何 可用位點相連。關(guān)于運一點，"可用位點"是該基團的一個位點，在本發(fā)明中該基團的氨可被 取代基取代。
[0172] 應(yīng)理解在所有上述取代的基團中，并不旨在涵蓋通過限定被進一步取代的取代基 的取代基為其本身（例如取代的芳基的取代基為取代的芳基，而該取代基本身又被取代的 芳基所取代，等等)而獲得的聚合物。也不涵蓋無限數(shù)量的取代基，不論取代基相同或不同。 在該情況中，該取代基的最大數(shù)目為Ξ個。因而上述各定義均受到限制，例如，取代的芳基 限于-取代的芳基-(取代的芳基)-取代的芳基。
[0173] 給定通式的化合物旨在涵蓋本發(fā)明化合物，W及該化合物的藥學上可接受的鹽、 可藥用醋、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物、同位素、水合物、多晶型物和前藥，除非上下文另 有暗示。此外，本發(fā)明化合物可具有一個或多個不對稱中屯、，并可作為外消旋混合物或作為 單獨的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體產(chǎn)生。在任何給定的化學式的給定化合物中存在的立體 異構(gòu)體的數(shù)目取決于存在的不對稱中屯、的數(shù)目（存在2"種可能的立體異構(gòu)體，其中η是不對 稱中屯、的數(shù)目）。單獨的立體異構(gòu)體可W通過拆分處于合成的某一合適階段的中間體的外 消旋或非外消旋混合物、或通過常規(guī)方式拆分化合物來獲得。單獨的立體異構(gòu)體(包括單獨 的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體)W及立體異構(gòu)體的外消旋和非外消旋混合物包括在本發(fā)明 的范圍內(nèi)，除非另有明確指明，否則所有運些旨在通過本說明書的結(jié)構(gòu)來描述。
[0174] "異構(gòu)體"是具有相同分子式的不同的化合物。異構(gòu)體包括立體異構(gòu)體、對映異構(gòu) 體和非對映異構(gòu)體。
[0175] "立體異構(gòu)體"是僅原子的空間排列方式不同的異構(gòu)體。
[0176] "對映異構(gòu)體"是一對彼此不能重疊的鏡像的立體異構(gòu)體。一對對映異構(gòu)體的1:1 混合物是"外消旋"混合物。在適當?shù)那闆r下，術(shù)語"（± )"用來表示外消旋混合物。
[0177] "非對映異構(gòu)體"是運樣的立體異構(gòu)體，其具有至少兩個不對稱原子，但其彼此不 是鏡像。
[0178] 絕對立體化學是按照順序規(guī)則系統(tǒng)（C址η Ingold Prelog R S system)規(guī)定的。 當化合物是純對映異構(gòu)體時，可W用R或S來指定在每個手性碳處的立體化學。其絕對構(gòu)型 未知的拆分化合物依賴于它們在鋼D線的波長處旋轉(zhuǎn)偏振光的平面的方向（右旋-或左旋） 指定為(+)或(-)。
[0179] 一些化合物可W作為互變異構(gòu)體存在?；プ儺悩?gòu)體彼此處于平衡。例如，含酷胺的 化合物可與亞胺酸互變異構(gòu)體平衡存在。無論顯示何種互變異構(gòu)體，且無論互變異構(gòu)體間 平衡的性質(zhì)如何，本領(lǐng)域技術(shù)人員均理解該化合物為同時包含酷胺和亞胺酸互變異構(gòu)體， 因而，含酷胺的化合物被理解為包括其亞胺酸互變異構(gòu)體。類似地，含亞胺酸的化合物被理 解為包括其酷胺互變異構(gòu)體。含酷胺和含亞胺酸的互變異構(gòu)體的非限制性實例示于W下：
[0180]
[0181]術(shù)語"多晶型物"是指結(jié)晶化合物的不同晶體結(jié)構(gòu)。不同的多晶型物可在晶體堆積 方面(堆積多晶型）產(chǎn)生區(qū)別或在相同分子的不同構(gòu)象異構(gòu)體間在堆積方面(構(gòu)象多晶型） 產(chǎn)生區(qū)別。
[0182] 術(shù)語"溶劑合物"是指通過組合化合物和溶劑形成的復合物。
[0183] 術(shù)語"水合物"是指通過組合化合物和水形成的復合物。
[0184] 術(shù)語"前藥"是指包含化學基團的化合物，該化學基團在體內(nèi)可被轉(zhuǎn)化和/或從分 子的其余部分斷離W提供活性藥物、其藥學上可接受的鹽或其生物活性代謝產(chǎn)物。
[0185] 本文中給出的任何通式或結(jié)構(gòu)，還旨在表示化合物的未標記形式W及同位素標記 的形式。同位素標記的化合物具有由本文中給出的通式所述的結(jié)構(gòu)，除了一個或多個原子 被具有選定的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子代替?？蒞結(jié)合到本發(fā)明化合物中的同位素的實例 包括氨、碳、氮、氧、憐、氣和氯的同位素，如，但不限于2h(気，d)、3h(氣）、iic、i 3c、i4c、i5n、"f 、畔、3申、355、36口和1叫。本發(fā)明的各種不同同位素標記的化合物，可包括例如其中滲入了放 射性同位素如化和1化的那些。運樣的同位素標記的化合物可W用在代謝研究、反應(yīng)動力學 研究、檢測或成像技術(shù)中，例如正電子斷層成像術(shù)(PET)或單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù) (SPECT)，包括藥物或底物組織分布測定，或用在患者的放射性治療中。
[0186] 本發(fā)明還包括W下化合物，其中連接碳原子的1至η個氨被気替代，其中η是分子中 氨的數(shù)量。運樣的化合物可呈現(xiàn)出提高的代謝抗性，并且因此，可用于提高預期用于哺乳動 物的化合物的半衰期。參見，例如，F(xiàn)oster/'Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism,Trends Pharmacol. Sci . 5(12): 524-527( 1984)。運樣的化合物通過本領(lǐng) 域公知的方法來合成，例如，通過使用其中一個或多個氨原子已經(jīng)被気替代的起始原料。
[0187] 気標記或取代的治療化合物可具有改善的DMPK(藥物代謝及藥代動力學)性質(zhì)，設(shè) 及分布、代謝W及排泄(ADME)。用較重的同位素如気取代可W提供因更高的代謝穩(wěn)定性而 產(chǎn)生的某種治療優(yōu)點，例如，體內(nèi)半衰期的增加、所需劑量的減少和/或治療指數(shù)的改善。1中 標記的化合物對PET或SPECT研究是有用的。
[0188] 本發(fā)明的同位素標記的化合物通常能夠通過W下制備:實施在如下所述的反應(yīng)方 案或?qū)嵤├齏及制備例中公開的操作，用容易獲得的同位素標記的試劑代替非同位素標記 的試劑。應(yīng)當理解，在本文中的気被認為是在化合物中的取代基。
[0189] 運樣的較重同位素(尤其是気)的濃度能夠通過同位素富集因子來定義。在本發(fā)明 化合物中，任何沒有明確指明為具體同位素的原子是指該原子的任何合適的同位素。除非 另外指明，當一個位置明確指明為巧"或"氨"時，該位置被理解為具有的氨為其天然豐度同 位素組成。因此，在本發(fā)明化合物中，任何被明確指明為気(D)的原子是指気。
[0190] 在許多情況中，本發(fā)明化合物借助于氨基和/或簇基基團或與其類似基團的存在 能夠形成酸加成鹽和/或堿加成鹽。在一些情況下，給定化合物的"鹽"為藥學上可接受的 鹽。給定化合物的術(shù)語"藥學上可接受的鹽"是指運樣的鹽，其保留給定化合物的生物有效 性和性質(zhì)，并且在生物學上或在其它方面不是不期望的。
[0191] 堿加成鹽可W由無機堿和有機堿來制備。衍生自無機堿的鹽包括(僅例如)鋼、鐘、 裡、錠、巧和儀鹽。衍生自有機堿的鹽包括但不限于伯胺、仲胺W及叔胺的鹽，如烷基胺、二 烷基胺、Ξ烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、Ξ(取代的烷基)胺、締基胺、二締基 胺、Ξ締基胺、取代的締基胺、二（取代的締基）胺、Ξ(取代的締基）胺、環(huán)烷基胺、二（環(huán)燒 基)胺、Ξ(環(huán)烷基)胺、取代的環(huán)烷基胺、二取代的環(huán)烷基胺、Ξ取代的環(huán)烷基胺、環(huán)締基胺、 二(環(huán)締基)胺、Ξ(環(huán)締基)胺、取代的環(huán)締基胺、二取代的環(huán)締基胺、Ξ取代的環(huán)締基胺、芳 基胺、二芳基胺、Ξ芳基胺、雜芳基胺、二雜芳基胺、Ξ雜芳基胺、雜環(huán)基胺、二雜環(huán)基胺、Ξ 雜環(huán)基胺，混合的二胺和Ξ胺，其胺上取代基的至少兩個不同且選自烷基、取代的烷基、締 基、取代的締基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)締基、取代的環(huán)締基、芳基、雜芳基、雜環(huán)等。還包 括其中兩個或Ξ個取代基與氨基氮一起形成雜環(huán)或雜芳基的胺。胺為通式結(jié)構(gòu)N(rW)(R3i) (R32)，其中單取代的胺的氮上立個取代基(RW、R3哺R32)中的2個為氨，二取代的胺的氮上立 個取代基(RW、R3哺R32)中的1個為氨，而立取代的胺的氮上立個取代基(RW、R 3哺R32)中都 不為氨。RW、R3哺R32選自多種取代基，如氨、任選取代的烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)締 基、雜環(huán)基等。上述胺是指W下化合物，其中氮上1、2或3個取代基如名稱中所列。例如，術(shù)語 "環(huán)締基胺"是指環(huán)締基-N出，其中"環(huán)締基"如本文所定義。術(shù)語"二雜芳基胺"是指NH(雜芳 基)2,其中"雜芳基"如本文所定義，等等。合適的胺的具體實例包括，僅例如，異丙基胺、Ξ 甲胺、二乙胺、Ξ(異丙基）胺、Ξ(正丙基）胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、氨下Ξ醇、賴氨 酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、哈胺、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、 可可堿、嚷嶺、贓嗦、贓晚、嗎嘟、N-乙基贓晚，等。
[0192] 酸加成鹽可W由無機酸和有機酸來制備。從其可W衍生鹽的無機酸包括鹽酸、氨 漠酸、硫酸、硝酸、憐酸等。從其可W衍生鹽的有機酸包括醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酬酸、草酸、 蘋果酸、丙二酸、下二酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、巧樣酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲橫酸、 乙橫酸、對甲苯橫酸、水楊酸等。
[0193] 術(shù)語"反應(yīng)條件"旨在表示化學反應(yīng)進行的物理和/或環(huán)境條件。反應(yīng)條件的實例 包括，但不限于，W下的一個或多個:反應(yīng)溫度、溶劑、pH、壓力、反應(yīng)時間、反應(yīng)物的摩爾比、 堿或酸的存在或催化劑、福射等。可W在特定化學反應(yīng)之后命名反應(yīng)條件(其中使用了該條 件），如，偶聯(lián)條件、氨化條件、酷化條件、還原條件等。大部分反應(yīng)的反應(yīng)條件通常是本領(lǐng)域 技術(shù)人員已知的或可W從文獻容易地獲得。可W在全文中，并且特別地，在W下的實施例 中，找到足W用于進行本文中提供的化學轉(zhuǎn)化的示例性反應(yīng)條件。除了特定反應(yīng)中所列的 那些W外，還考慮了反應(yīng)條件可W包括試劑。
[0194] 術(shù)語"還原劑"是指將氨添加至分子上的試劑。示例性還原劑包括氨氣化2)和氨化 物試劑，如氨棚化物、氨化侶裡、二異下基氨化侶(DIBAL-H)和超級氨化物。
[01%]術(shù)語"氮保護基團"是指添加至胺官能團并且之后從胺官能團去除的化學部分，W 在隨后的化學反應(yīng)中獲得化學選擇性。術(shù)語"脫保護"是指去除氮保護基團。合適的氮保護 基團包括節(jié)氧幾基(通過氨解作用去除）、對甲氧基芐基幾基(Moz或MeOZ)(通過氨解作用去 除）、叔-下氧基幾基(Boc)(通過濃強酸去除，如HC1或Ξ氣乙酸，或通過加熱去除）、9-巧基 甲氧基幾基(FM0C)(通過堿去除，如贓晚）、乙酷基(Ac)(通過用堿處理去除）、苯甲酯基(Bz) (通過用堿處理去除，最常見是用含水或氣態(tài)氨或甲胺）、芐基(Bn)(通過氨解作用去除）、氨 基甲酸醋基(通過酸和弱加熱去除），對甲氧基芐基(PMB)(通過氨解作用去除），3,4-二甲氧 基芐基(DMPM)(通過氨解作用去除）、對甲氧基苯基(PMP)(通過硝酸姉(IV)錠去除）、班巧酷 亞胺（即，環(huán)狀酷亞胺）（通過用堿處理去除）、甲苯橫酷基(Ts)(通過濃酸和強還原劑去除） 和其他橫胺類(Nosyl和化s)(通過艦化衫、Ξ下基氨化錫等去除）。
[0196]術(shù)語"班巧酷亞胺"是指環(huán)狀酷亞胺，并且可W是單環(huán)、雙環(huán)（例如，鄰苯二甲酯亞 胺)或多環(huán)，并且可W進一步被任選取代。非限制性實例包括N-鄰苯二甲酯亞胺、N-二氯鄰 苯二甲酯亞胺、N-四氯鄰苯二甲酯亞胺、N-4-硝基鄰苯二甲酯亞胺、N-二硫代班巧酷亞胺、 N-2，3-二苯基馬來酷亞胺和N-2，3-二甲基馬來酷亞胺。
[0197]術(shù)語"催化劑"是指與其他可能的情況相比，能夠使化學反應(yīng)在通常較快的速率下 或在不同條件下(如，在較低溫度下)進行的化學物質(zhì)。
[019引此外，本文中所用的縮寫具有如下的各自含義：
[0199]
[0200]
[0201]
[0202] 2.方法
[0203] 如W上概括描述的，在一些實施方案中，本發(fā)明提供了制備通式I的化合物的方 法。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了制備式(I)的化合物或其鹽的方法：
[0204]
[0205] 包括在足W提供式(I)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（III)的化合物或其鹽 環(huán)化：
[0206]
[0207]其中；
[020引 ri為氨或面素；
[0209] R2為氨或任選被芳基取代的烷基；
[0210] R3為氨或氮保護基;且
[0211] R4為氨，或R3和R4連同它們連接的氮一起形成N-二苯基亞甲基胺或班巧酷亞胺。
[0212] 在一個實施方案中，式(III)的化合物為肥1鹽。在另一實施方案中，Ri為漠。
[0213] 在一個實施方案中，所述反應(yīng)條件包括將式（III)的化合物脫保護W提供式（II) 的化合物：
[0214]
[0215] 在某些實施方案中，所述反應(yīng)條件包括選自W下的堿:氨化鋼、甲胺、Ni，Ni-二甲基 丙烷-1，3-二胺、^乙胺、二異丙基乙胺、化晚、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]^-7-締、四氨巧 喃、2-甲基四氨巧喃、六甲基二娃基氨基鋼和甲醇鋼(C曲0化）。在一些實施方案中，所述反 應(yīng)條件包括甲苯、苯或二甲苯，和溫度為約60°C至約150°C，約95°C至約150°C，約125°C至約 130°C 或約 75°C 至約 85°C。
[0216] 在一個實施方案中，提供了制備式(II)的化合物或其鹽的方法：
[0217]
[0218] 包括在足W提供式（II)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（III)的化合物或其 鹽脫保護：
[0219]
[0220] 其中；
[0221] R1為氨或面素；
[0222] R2為氨或任選被芳基取代的烷基；
[0。引R3為氮保護基;且
[0224] R4為氨，或R3和R4連同它們連接的氮一起形成N-二苯基亞甲基胺或班巧酷亞胺。
[0225] 在一個實施方案中，Ri為漠。在某些實施方案中，R3和R4連同它們連接的氮一起形 成班巧酷亞胺。
[0226] 在一個實施方案中，提供了制備式(I)的化合物或其鹽的方法：
[0227]
[022引包括；
[0229] a)在足W提供式（II)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（III)的化合物或其鹽 脫保護：
[0233] b)在足W提供式（I)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（II)的化合物或其鹽環(huán) 化，其中：
[0234] R1為氨或面素；
[0235] R2為氨或任選被芳基取代的烷基；
[0236] R3為氮保護基;且
[0237] R4為氨，或R3和R4連同它們連接的氮一起形成N-二苯基亞甲基胺或班巧酷亞胺。
[0238] 在一個實施方案中，R3為酷基、締丙基、-C(0)0-烷基或芐基;且R4為氨。在另一實施 方案中，R3為-C(〇)〇-烷基;且R4為氨。在另一實施方案中，R3為酷基;且R 4為氨。
[0239] 在某些實施方案中，所述脫保護步驟包括選自HC1、曲P〇4、此S〇4、S氣乙酸和甲苯 橫酸的酸，和選自W下的溶劑：甲醇、乙醇、異丙醇、甲基叔下基酸、四氨巧喃和乙酸。
[0240] 在一個實施方案中，Ri為漠。在某些實施方案中，R3和R4連同它們連接的氮一起形 成班巧酷亞胺。
[0241] 在某些實施方案中，所述反應(yīng)條件包括甲胺、Ni，Ni-二甲基丙烷-1,3-二胺、徑胺、 乙二胺、阱或阱衍生物。在一些實施方案中，步驟a)和b)的反應(yīng)條件包括乙醇、甲醇、異丙 醇、二甲基甲酯胺或乙臘，和溫度為約20°C至約100°C。
[0242] 在一個實施方案中，提供了制備式(III)的化合物或其鹽的方法：
[0243]
[0244] 包括在堿的存在下，在足W提供式（III)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(IV) 的化合物或其鹽與式(V)的化合物或其鹽偶聯(lián)：
[0245]
[0246] 其中；
[0247] R1為氨或面素；
[0248] R2為氨或任選被芳基取代的烷基；
[0249] R3為氮保護基；
[0250] R4為氨，或R3和R4連同它們連接的氮一起形成N-二苯基亞甲基胺或班巧酷亞胺；
[0巧 1] Y 為面素、-0C(0)0R5 或-0S(0)2R5;且
[0252] R5選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中各環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳 基任選被1至3個Ci-4烷基取代。
[025；3]在一個實施方案中，R3為酷基、締丙基、-C(0)0-烷基或芐基;且R 4為氨。在另一實施 方案中，R3為-"〇)〇-烷基;且R4為氨。在另一實施方案中，R3為酷基;且R 4為氨。在另一實施 方案中，R3和R4連同它們連接的氮一起形成班巧酷亞胺。
[0254] 在一個實施方案中，所述堿為有機堿、堿金屬堿、六甲基二娃烷基胺堿、碳酸鹽堿 或醇鹽堿。在某些實施方案中，所述堿為Ξ乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十 一-7-締、4-二甲基氨基化晚、氨化鋼、六甲基二娃基氨基鋼、六甲基二娃基氨基鐘、六甲基 二娃基氨基裡、CS2C〇3、化2〇)3或叔下醇鐘。在一些實施方案中，所述反應(yīng)條件包括二甲基亞 諷、二甲基甲酯胺、二甲基乙酷胺、四氨巧喃或N-甲基-2-化咯燒酬，和溫度為約30至約70°C 或約50至約55°C。
[0255] 在一個實施方案中，提供了制備式(I)的化合物或其鹽的方法：
[ο 巧 6]
[0257]包括在足W提供式（I)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(VI)的化合物或其鹽 與堿接觸：
[0巧引
[0巧9] 其中；
[0260] R1為氨或面素；
[0%1] X為面素或-S(0)2R5;且
[0262] R5選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中各環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳 基任選被1至3個Ci-4烷基取代。
[0263] 在某些實施方案中，所述堿為氨化鋼或六甲基二娃基氨基鋼。在一些實施方案中， 所述反應(yīng)條件還包括N，N-二甲基乙酷胺、二甲基甲酯胺、N-甲基-2-化咯燒酬或二甲基亞 諷，和溫度為約-1 〇°C至約40°C或約20°C至約25 °C。
[0264] 在一個實施方案中，提供了制備式(VI)的化合物或其鹽的方法：
[02 化]
[0266]包括在足W提供式(VI)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(VII)的化合物或其 鹽與1,2-二漠乙燒接觸：
[0%7]
[0%引 其中；
[0269] R1為氨或面素；
[0270] X 為面素或-S(0)2R5;且
[0271] R5選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中各環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳 基任選被1至3個Ci-4烷基取代。
[0272] 在某些實施方案中，所述反應(yīng)條件包括堿。合適的堿包括，例如，K2〇)3、Na2C〇3、 CS2〇)3、Ξ乙胺、氨化鋼或六甲基二娃基氨基鋼。
[0273] 在某些實施方案中，所述反應(yīng)條件還包括N，N-二甲基乙酷胺、二甲基甲酯胺、N-甲 基-2-化咯燒酬、四氨巧喃、甲基叔下基酸或二甲基亞諷，和溫度為約20°C至約60°C或約20 。(:至約 25°C。
[0274] 在一個實施方案中，提供了制備式(I)的化合物或其鹽的方法：
[0275]
[0276] 包括在足W提供式(II)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(VIII)的化合物或其 鹽與還原劑接觸：
[0277]
[0278] 且將式(II)的化合物或其鹽環(huán)化W提供式(I)的化合物或其鹽，其中：
[0279] R1為氨或面素;且
[0280] R2為氨或任選被芳基取代的烷基。
[0281] 在某些實施方案中，所述還原劑為阮內(nèi)儀和此、B曲-四氨巧喃、B出-二甲基硫酸、 NaBH4/CoCb、5-乙基-2-甲基-化晚棚燒復合物、Ξ叔下氧基氨化侶裡、二(2-甲氧基乙氧基） 氨化侶鋼、棚燒-N，N-二乙基苯胺復合物、二異下基氨化侶或9-棚雜雙環(huán)[3.3.1 ]壬燒。在一 些實施方案中，所述反應(yīng)條件還包括甲醇、乙醇、異丙醇、四氨巧喃或2-甲基四氨巧喃，和溫 度為約2(TC至約5(TC或約2(TC至約25Γ。在一些實施方案中，所述方法在壓力下進行。
[0282] 在一個實施方案中，提供了制備式(II)的化合物或其鹽的方法：
[0283]
[0284] 包括在足W提供式(II)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(VIII)的化合物或其 鹽與還原劑接觸：
[0285]
[0286] 其中；
[0287] R1為氨或面素;且
[0288] R2為氨或任選被芳基取代的烷基。
[0289] 在某些實施方案中，所述還原劑為氨氣。在某些實施方案中，該還原劑包括任選的 催化劑。該催化劑可為任何合適的催化劑，如鈕/碳、銷/碳或錠/碳。該反應(yīng)還可包括HCl、 此S〇4、皿r或曲P〇4。在一些實施方案中，所述還原劑為棚燒-四氨巧喃、棚燒-二甲基硫酸或 棚氨化鋼。反應(yīng)條件可進一步包括甲醇、乙醇或異丙醇。
[0290] 在一個實施方案中，式(VIII)的化合物或其鹽通過W下制備：
[0291]
[0292] 在足W提供式(VIII)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（IV)的化合物與其中X 為面素的式XC出CN化合物接觸，，
[0293]
[0294] 其中；
[0295] Ri為氨或面素;且
[0296] R2為氨或任選被芳基取代的烷基。
[0297] 在某些實施方案中，所述反應(yīng)條件包括堿。在一些實施方案中，所述堿為K2C03、 化2〇)3、CS2C〇3、Ξ乙胺、氨化鋼或六甲基二娃基氨基鋼。在某些實施方案中，所述反應(yīng)條件 還包括二甲基乙酷胺、二甲基甲酯胺、N-甲基-2-化咯燒酬、二甲基亞諷、四氨巧喃或甲基叔 下基酸，和溫度為約20°C至約50°C或約20°C至約25°C。
[0298] 在一個實施方案中，Ri為漠。在另一實施方案中，X為C1。
[0299] 在一個實施方案中，提供了制備式(I)的化合物或其鹽的方法：
[0300]
[0301] 包括在足W提供式（I)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（IX)的化合物或其鹽 與酸接觸：
[0302]
[0303] 其中；
[0304] r1為氨或面素；
[0305] R6 為氨或-S(0)2R5;且
[0306] R5選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中各環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳 基任選被1至3個Ci-4烷基取代。
[0307] 在某些實施方案中，所述酸為Ξ氯化棚、Ξ氣化棚、Ξ漠化棚或多聚憐酸。在一些 實施方案中，所述反應(yīng)條件還包括二氯甲燒或甲苯，和溫度為約20°C至約100°C或約20°C至 約 25°C。
[0308] 在一個實施方案中，Ri為漠。在一個實施方案中，R6為氨。在另一實施方案中，護為- S(0)2R己。
[0309] 在某些實施方案中，所述反應(yīng)條件包括堿，如化晚、Ξ乙胺或乙酸鋼。在一些實施 方案中，所述反應(yīng)條件還包括甲醇或乙醇，和溫度為約20°C至約80°C，或約75°C。
[0310] 在一個實施方案中，式(IX)的化合物或其鹽通過W下制備：
[0311]
[0312] 在足W提供式（IX)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(X)的化合物或其鹽與徑 胺或徑胺鹽酸鹽接觸，任選隨后與其中X為面素的式X-S(0)2R5的試劑接觸：
[0313]
[0314] 其中；
[0315] R1為氨或面素；
[0316] r6 為氨或-S(0)2R5;且
[0317] R5選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中各環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳 基任選被1至3個Ci-4烷基取代。
[0318] 在一個實施方案中，Ri為漠。在一個實施方案中，R6為氨。在另一實施方案中，護為- S(0)2R己。
[0319] 在某些實施方案中，所述反應(yīng)條件包括堿，如化晚、二異丙基乙胺或Ξ乙胺，例如。 在一些實施方案中，所述反應(yīng)條件還包括甲醇或乙醇，和溫度為約-20°C至約20°C或約0至 約 5〇C。
[0320] 在某些實施方案中，式X-S(0)2R5的試劑為甲橫酷氯或甲苯橫酷氯。
[0321] 在一個實施方案中，提供了制備式(I)的化合物或其鹽的方法：
[0322]
[0323] 包括在足W提供式（I)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(XI)的化合物或其鹽 與氧化劑接觸：
[0324]
[0325] 其中；
[cmw ri為氨或面素;且
[0327] R2為氨或任選被芳基取代的烷基。
[03%]在一些實施方案中，所述氧化劑為二氧化儘、N-漠代班巧酷亞胺、過氧化氨、亞氯 酸鋼、二氨二氯基釀或TEMPO。在某些實施方案中，所述反應(yīng)條件還包括DCM、甲基叔下基酸 或四氨巧喃。
[0329] 在一個實施方案中，式(XI)的化合物或其鹽通過W下制備：
[0330]
[0331] 在足W形成式(XI)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(VIII)的化合物或其鹽與 還原劑接觸：
[0332]
[0333] 其中；
[0334] R1為氨或面素;且
[0335] R2為氨或任選被芳基取代的烷基。
[0336] 在某些實施方案中，所述還原劑為BH3-二甲基硫酸、BH3-四氨巧喃、NaBH4或 化CNBH4?？墒褂萌魏魏线m的溶劑，如四氨巧喃、2-甲基四氨巧喃或甲基叔下基酸，且溫度為 約20至約80°C。
[0337] 在另一實施方案中，提供了制備式(ΙΑ)的化合物或其鹽的方法：
[033引
[0339] 包括在足W提供式(ΙΑ)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(ΙΒ)的化合物或其鹽 與化2接觸：
[0340]
[0341] 在一個實施方案中，提供了制備式(ΧΙΙΑ)的化合物或其鹽的方法：
[0；342]
[0；343]包括W下步驟：
[0344] a)在足W提供式（1C)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（I)的化合物或其鹽與
:的化合物或其棚酸醋接觸：
[0348] b)在足W提供式(XIIA)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(1C)的化合物或其鹽 與其中X為面素的J
]化合物接觸，
[0349] 其中；
[0350] R1為氨或面素;且
[0351 ] R2為氨或任選被芳基取代的烷基。
[0352] 在一個實施方案中，式(I)的化合物或其鹽由本文所述的任一方法提供。
[0353] 在一個具體實施方案中，提供了制備式(XIIA)的化合物或其鹽的方法：
[0354]
[0巧5]包括W下步驟：
[0356] a)在堿的存在下，在足W提供式（IIIA)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(VA) 的化合物或其鹽與式(IVA)的化合物或其鹽接觸；
[0357]
[0358] b)在足W提供式(IA)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（IIIA)的化合物或其鹽 脫保護和環(huán)化；
[0359]
[0360] c)在足W提供式（IC)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（ΙΑ)的化合物或其鹽， 與iS
;的化合物或其棚酸醋接觸;且
[0361]
[0362] d)在足W提供式(XIIA)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(1C)的化合物或其鹽 與其中X為面素的
9化合物接觸，。
[0363] 在一個實施方案中，提供了制備式(XII)的化合物或其鹽的方法：
[0364]
[03化]包括W下步驟：
[0366] a)在足W提供式(I)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(III)的化合物或其鹽環(huán) 化：
[0367]
[0368] b)在足W提供式(XII)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(I)的化合物或其鹽與 其中X為面素或-S (0) 2R5的式X-R7的化合物接觸，其中：
[0369] R1為氨或面素；
[0370] R2為氨或任選被芳基取代的烷基；
[0371] R3為氨或氮保護基；
[0372] R4為氨，或R3和R4連同它們連接的氮一起形成N-二苯基亞甲基胺或班巧酷亞胺；
[0373] R5選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中各環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳 基任選被1至3個Ci-4烷基取代；
[0374] 護為-Ci_6亞烷基-R8、-kR8、A-Ci-6亞烷基-R8、-Cl-6亞烷基-kR 8或-Cl-6亞烷基 A- Cl-6亞烷基-R8;
[03 巧]L 為-0-、-5-、-(：(0)-、-畑5(0)2-、-5(0)2畑-、-(：(0)畑-或-畑(：(0)-，條件是當護為- 心尺8或寸-〔1-6亞烷基-R8時，貝！JL不是-〇-、-S-、-N服(0)2-或-N肥(0)-;
[0376] R8為環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選 被1、2或3個獨立選自w下的取代基取代:Cl-6烷基、C2-4烘基、面素、-N02、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán) 基、雜芳基、-N(r2°)(r22)、-N(r2°)-S(0)2-R2°、-N(r2°)-C(0)-r22、-C(0)-r2°、-C(0)-〇r2°、-C (o)-n(rw)(r22)、-cn、氧代和-0-rw;其中所述Ci-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基任選 進一步被1、2或3個獨立選自W下的取代基取代：面素、-N02、Ci-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán) 基、雜芳基、-則1?20)妒2)、-(：(〇)-1?20、-(：(〇)-〇1?20、-(：(〇)-則1?20)(1?22)、-〔財口-〇-1?20;且其中所 述Ci-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基任選進一步被1、2或3個獨立選自W下的取代基 取代：面素、芳基、-N02、-C的、-N(r2°) (r22)、-C(0)-r2°、-C(0)-〇r2°、-C(0)-N(r2°) (r22)、-CN、- S(0)2-R2〇和-0-R2°;
[0377] RW為氨、面素、芳基、環(huán)烷基、環(huán)締基、雜環(huán)基或雜芳基，其中各芳基、環(huán)烷基、環(huán)締 基、雜環(huán)基或雜芳基任選被1至3個Rii取代；
[037引各r1i獨立地為面素、徑基、-N02、-CN、-CF3、-0CF3、-Si (C出)3、Ci-4烷基、Ci-3烷氧基、 C2-4締基、C2-4烘基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、酷基、簇基、簇基醋、酷基氨基、氨基、取 代的氨基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；
[0379] 當rW和R22連接至共同的氮原子時，R2呀日R22可連接W形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后 任選被1、2或3個獨立選自W下的取代基取代:徑基、面素、Ci-4烷基、芳烷基、芳基氧基、芳燒 基氧基、酷基氨基、-N02、-S (0) 2R26、-CN、Ci-3烷氧基、-C的、-0C的、芳基、雜芳基和環(huán)烷基;且
[0380] 各R26獨立地選自氨、Ci-4烷基、芳基和環(huán)烷基；其中所述Ci-4烷基、芳基和環(huán)烷基可 進一步被1至3個獨立選自W下的取代基取代:徑基、面素、Ci-4烷氧基、-C的和-0C的。
[0381] 在一個實施方案中，Ri為漠。在一個實施方案中，R2為甲基。在一些實施方案中，Rii 為芳基，其任選被-C的或-0C的取代。
[0382] 3.化合物
[0383] 在其它實施方案中，本發(fā)明提供了可用于本發(fā)明方法中的中間體化合物。因此，例 如，一種實施方案為下式的化合物：
[0384]
或其鹽。在某些實施方案中，該化合物為肥1鹽。
[0385] 在另一實施方案中，提供了下式的化合物：
[0386] 或其鹽。 ，
[0387] 在另一實施方案中，提供了下式的化合物：
[038引
或其鹽。
[0389]在另一實施方案中，提供了下式的化合物：
[0390]
或其鹽。 實施例
[0391] 本發(fā)明的化合物可W使用本文中公開的方法、因本文公開而顯而易見的其常規(guī)修 改W及本領(lǐng)域中公知的方法來制備。除了本文中的教導之外，可W使用常規(guī)和公知的合成 方法。本文中所述的化合物的合成，可W如在W下實施例中所描述的那樣來完成。如果可 行，試劑可W通過商業(yè)途徑購買，例如購自Sigma Aldrich或其他的化學品供應(yīng)商。除非另 外指出，用于W下反應(yīng)的起始材料可獲自商業(yè)來源。
[0392] 實施例1:制備化合物(IA)的方法
[0394] 活化2-(2-徑基乙基)異二氨日引噪-1,3-二酬W形成VA
[0395]
[0396] 在低于約25°C向可商購的2-(2-?基乙基）異二氨嗎I噪-1,3-二酬（8.8g，1.00當 量)和Ξ乙胺(5.8g，1.25當量)在二氯甲燒(69mL)中的混合物中滴加苯橫酷氯(9.3g，1.05 當量）。將混合物在室溫攬拌直到反應(yīng)完成，如通過HPLC所測定。反應(yīng)混合物用碳酸氨鋼水 溶液洗涂。有機溶液在減壓下濃縮且通過將己燒(83mL)添加至殘余物而將產(chǎn)物沉淀。VA通 過過濾分離（15.1g，99%產(chǎn)率）。4 NMR(400MHz，DMS0-d6):S7.77-7.82(m，4H)，7.71(d，J = 8.0,2H)，7.52(t J = 8.0,1H) ,7.41(tJ = 8.0,2H)，4.29(tJ = 4.0,2H)，3.81 (tj = 4.0， 2H)。
[0397] 然而，也可W使用代替W上公開那些的替代試劑和反應(yīng)條件。例如，代替苯橫酷 氯，可W使用其他芳香族橫酸醋基團、面素或碳酸醋。此外，可W用另一種胺保護基團來保 護氮，如氨基甲酸叔下醋(N-Boc)、芐基、締丙基，或作為亞胺，如N-二苯基亞甲基胺。此外， 可W使用多種有機堿(例如，iPnNet、D腳、DMAP)、堿金屬堿(例如，化H)或六甲基二娃烷基 胺堿(例如，化HMDS、KHMDS、LiHMDS)。還可W使用替代溶劑(如其他有機溶劑，如，甲苯、THF) 或極性非質(zhì)子溶劑(例如，DMF、DMA)，并且可W使用約0至約40°C的溫度范圍。
[0398] ￥4和1￥4偶聯(lián)為111八
[0399]
[0400] 將IVA(9g，1.0當量)和￥4(14.8邑，1.15當量)在0150巧41^)中的混合物中加入1(2(：〇3 (10.7g，2.0當量）。將混合物加熱至50至55°C且通過HPLC監(jiān)測直到反應(yīng)完成。將混合物冷卻 至約30°C且用E：t0Ac(108mL)稀釋并進一步冷卻至20°C。通過緩慢加入濃HC1(13.5g，C〇2放 出且高度放熱）將pH調(diào)節(jié)至pH 5-6，保持內(nèi)部溫度低于約30°C。有機溶液用水(45mL)洗涂。 最終有機溶液在減壓下濃縮W最小化體積。加入己燒(108mL)且攬拌所得漿液。過濾漿液且 在約50°C真空干燥W得到 14.9g IIIA(95%產(chǎn)率）</H NMR(400MHz，DMS0-d6):S7.81-7.88 (m，4H)，7.62-7.65(m，2H)，7.12-7.14(m，lH)，4.28(t，J = 8.0,2H)，3.95(t，J = 4.0,2H)， 3.56(s，3H)。
[0401] 然而，也可W使用代替W上公開那些的替代試劑和反應(yīng)條件。例如，可使用多種 堿，如有機堿(例如，iPn肥t，DBU，DMAP)，堿金屬堿（例如，NaH)，六甲基二娃烷基胺堿（例 如，Na，K，LiHMDS)，碳酸鹽堿(例如，Cs2C〇3,化2C〇3)，或醇鹽(例如，叔下醇鐘）。也可使用替 代極性非質(zhì)子溶劑，如DMF、DMA或NMP，可使用約30至約75 °C范圍的溫度。
[0402] 脫保護IIIA的鄰苯二甲酯胺為IIA且環(huán)化為IA
[0403]
[0404] 將在EtOH(69mL)中的IIIA( 13.7g，1.00當量）中加入40%MeN出水溶液（8.8mL， 3.00當量）。混合物在環(huán)境溫度攬拌直到大多數(shù)固體溶解，然后加熱至回流（約85°C)并老 化，直到通過HPLC分析確定反應(yīng)完成。將混合物濃縮W最小化體積。添加二氯甲燒(96mL)和 化細水洛液（5wt% ,53mL)且攬拌混合物。分罔兩相混合物。向有機層加入水(37mL)且用濃 肥1將pH調(diào)節(jié)至抑2-3。有機層用水(37mL)洗涂兩次且用化2S化干燥。過濾混合物且溶液在 減壓下濃縮W最小化體積。添加己燒(66mL)且漿液在約25°C攬拌約2小時。過濾漿液且固體 用己燒（lOmL)洗涂。固體真空干燥W得到6.7g IA，其為固體（82%產(chǎn)率KIA的iH應(yīng)R: (400MHz，DMS0-d6):S8.46(s，lH)，7.87(d，J = 4.0，lH)，7.57(dd，J = 2.0,8.0，lH)，6.95(d， J = 8.0，lH)，4.29(t，J = 4.0,2H)，3.33(dd，J = 4.0,8.0,2H)。
[0405] 中間體1:
[0406]
[0407] iHMffi(400MHz，DMS0)S8.：M(brt，J = 5.0Hz，lH)，8.20(brd，J = 4.3Hz，lH)， 7.80(d，J = 2.5Hz，lH)，7.70(dd，J = 8.9,2.細z，lH)，7.49(s，4H)，7.20(d，J = 8.9Hz，lH)， 4.19(br t，J = 5.2Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.62(br d，J = 5.3Hz，2H)，2.71(d，J = 4.甜z，3H) .口C NMR(lOOMHz，DMS0)S168.98，168.94，165.37，157.23，136.67，136.54，136. ：M，133.32， 129.85,129.70,128.12,128.01,122.94,117.00,112.12,67.92,52.60,38.96,26.53。
[040引 中間體2:
[0409]
[0410] 1h 醒R(400MHz，dmso)δl3.5-12.5(br，lH)，8.40(t，J = 5.細z，lH)，7.78(dd，復 雜，2H)，7.71(dd，J = 8.9,2.6Hz，lH)，7.57(td，J = 7.5，1.3Hz，lH)，7.51(td，J = 7.6， 1.3Hz，lH)，7.45-7.37(m，lH)，7.20(t，J = 8.8Hz，lH)，4.17(t，J = 6.1Hz，2H)，3.77(s，3H)， 3.57(q，J = 5.9Hz，2H)。1化 NMR(101MHz，dmso)Sl68.92,167.81,164.91,156.65,138.:34, 135.85,132.79,131.22,130.55,129.24,127.54,122.58,116.50,111.65,67.16,52.17， 38.36。
[0411] 然而，也可W使用代替W上公開那些的替代試劑和反應(yīng)條件。例如，可使用其它 MeN出衍生物如Me2N(C此)3N此，或多種其它試劑，如阱或阱衍生物、徑胺或乙二胺。也可使用 其它水可混溶的有機溶劑(例如，甲醇、異丙醇、DMF、乙臘、2-甲基四氨巧喃或iPrOAc等），且 溫度范圍可為約60至約100°C。
[0412] 實施例2:制備IA的替代方法
[0416]向苯橫酸2-(叔下氧基幾基氨基）乙基醋（1.0當量)在DMF (5.4體積）中的溶液中加 入IVA(0.9當量）和碳酸鐘（2.0當量）。將混合物加熱至約35°C保持約24小時且反應(yīng)通過 HPLC監(jiān)測直到其完成。一旦反應(yīng)完成，將混合物冷卻至環(huán)境溫度且加入甲苯(3體積）。將混 合物冷卻至約20°C且加入水（10.8體積）。分離兩相混合物且有機溶液用水（1.2體積）、然后 鹽水(0.5體積)洗涂兩次。在約50°C將有機溶液濃縮W最小化體積。在環(huán)境溫度向IIIB (1.0 當量)在甲醇（1.6體積）中的溶液加入HC1在甲醇中的溶液(7.1 -7.5wt %溶液，3當量）。將反 應(yīng)老化直到反應(yīng)完成。在約45°C將反應(yīng)混合物濃縮直到形成稠的漿液。加入MTBE(4.7體積） 且漿液攬拌2小時。過濾漿液且濾餅用MT肥（1體積）洗涂。產(chǎn)物在約35°C真空干燥W得到 ΠΑ，其為HC1 鹽（典型純度為〉99%AN)</H 匪R(400MHz，dmso)S8.25(s，3H)，7.81(d，J = 2.6Hz，lH)，7.74(dd，J = 8.9,2.細z，lH)，7.22(d，J = 8.9Hz，lH)，4.28(t，J = 5.3Hz，2H)， 3.82(s，3H)，3.19(s，2H)〇UCNMR(101MHz，dmso)Sl64.69，156.17，136.07，132.94，122.75， 117.34，112.45,66.07,52.：34,38.11。
[0417] 然而，也可W使用代替W上公開那些的替代試劑和反應(yīng)條件。例如，對于0-烷基 化，可使用其它碳酸鹽堿(即Na2C〇3，Cs2〇)3)或有機堿(即Et3N)或金屬堿（即NaH，六甲基二娃 基氨基鋼）。也可使用替代溶劑，如DMS0，NMP，DMA或THF，且可使用約20至約50°C的溫度。此 夕h對于脫保護，可使用其它強布朗斯特酸，如出P化、此S化、Ξ氣乙酸或甲苯橫酸。也可使用 替代溶劑，如其它醇溶劑(例如，乙醇或異丙醇)或有機溶劑(例如，MTBE、THF或乙酸）。
[0418] 環(huán)化 ΠΑ 為 IA
[0419]
[0420] 在環(huán)境溫度將IIA(l.〇當量）、二甲苯(5體積)和Ξ乙胺(2.0當量)混合且加熱至約 130°C。反應(yīng)過程通過冊LC監(jiān)測。一旦反應(yīng)完成，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫且加入二氯甲燒 (10體積)和水(2體積）。通過添加肥1水溶液(6M，~0.1S)將混合物的抑調(diào)節(jié)至pH 2。分離兩 相混合物且水層用二氯甲燒（1體積)萃取。合并的有機溶液用水(2體積)和鹽水(2體積)洗 涂。有機溶液用炭(0.1S)處理且過濾漿液。濾餅用二氯甲燒（1.5體積)洗涂且濃縮濾液直到 蒸饋停止。加入己燒(6.6體積)且將所得漿液老化，過濾，且在真空烘箱在約40°C干燥W得 到IA，其為固體。
[0421] 然而，也可W使用代替W上公開那些的替代試劑和反應(yīng)條件。例如，其它鹽可形成 且用于隨后的步驟，如硫酸鹽、憐酸鹽、Ξ氣乙酸鹽或甲苯橫酸鹽?？墒褂闷渌鼔A，如其它有 機堿(例如，iPn肥t或DBU)或金屬堿(例如，化Η或六甲基二娃基氨基鋼）。而且，可使用其它 其它高沸點溶劑(例如，甲苯或苯），和約95至約150°C的溫度。
[0422] 實施例3:替代路線2
[0426]混合5-漠水楊酷胺（1. Og;4.6mmole)和DMA( 10ml)，然后添加 K2CO3(1.9g，3當量)和 1，2-二漠乙燒(0.8ml，2當量）。攬拌反應(yīng)混合物且通過LCMS檢測反應(yīng)完成。通過過濾去除固 體，然后用iPrOAc (20ml)清洗。濾液用水(20ml)、1M肥1水溶液（10ml)然后是鹽水（10ml)洗 涂，且有機層在真空濃縮至干。殘余物通過硅膠色譜法純化W得到VIA(522mg)，其為固體。 1h NMR(300MHz，CDCl3):S = 3.75(t，J = 5.3,2H)，4.42(t，J = 5.3,2H)，6.65(brs，lH)，6.80 (d，J = 9.4，lH)，7.52(dd，J = 9.4 2.3，lH)，7.73(brs，lHWP8.30(d，J = 2.3，lH);UCNMR (75MHz，CDCl3):S=29.2,68.6,114.0,114.4,123.0,135.3,135.8,155.2和165.6;LCMS:m/ z( % )=321.8(50) ,323.8( 100)和325.8(50)。
[0427] 然而，也可W使用代替W上公開那些的替代試劑和反應(yīng)條件。例如，可使用其它碳 酸鹽堿(例如，Na2〇)3或Cs2〇)3)，有機堿(例如，Ξ乙胺）或金屬堿(例如，化Η或六甲基二娃基 氨基鋼）。也可使用替代溶劑，如其它極性非質(zhì)子溶劑(例如，DMF，ΝΜΡ或DMS0)或酸溶劑(例 如，THF或ΜΤ?。?，取決于堿，且溫度范圍可為約20至約60°C，取決于所選的溶劑。
[0428] 環(huán)化 VIA 為 IA
[0429]
[0430] 向化H( 140mg; 60%在礦物油中，1當量)在DMA(2.5ml)中的懸浮液中緩慢添加 VIA (0.9g)在DMA(2.5ml)中的溶液，同時保持內(nèi)部溫度低于40°C。攬拌所得溶液且通過LCMS檢 測反應(yīng)完成。此時添加1M HC1水溶液（10ml)，然后用iPrOAc(lOmL)萃取。有機層相繼用1M HC1水溶液（10ml)和鹽水（10ml)洗涂，然后經(jīng)MgS化干燥且真空濃縮至干。殘余物通過硅膠 色譜法純化W得到IA(258mg)，其為固體。
[0431] 然而，也可W使用代替W上公開那些的替代試劑和反應(yīng)條件。例如，可使用其它金 屬堿(例如，六甲基二娃基氨基鋼）?？墒褂闷渌鼧O性非質(zhì)子溶劑(例如，DMF，NMP或DMS0)和 約-10至約40°C的溫度。
[0432] 實施例4:替代路線3
[0436] 向在DMA(50ml)中的5-漠水楊酸甲基醋IVA(5. Og)添加 K2CO3 (4.5g，1.5當量)和氯 乙臘（1.7ml，1.25當量）。將所得懸浮液攬拌過夜且通過LCMS檢測反應(yīng)完成。通過過濾去除 固體，然后用iPrOAc(100ml)清洗。濾液用水（100ml)、1M HC1水溶液（50ml)和水(50ml)洗 涂，且有機層用MgS〇4干燥，用活性炭(Darco G60)(250mg)處理，然后真空濃縮至干W得到 VIIIA(5.2g)，其為固體。該材料的小樣品（lOOmg)溶于熱庚燒且傾倒所得溶液W除去澄色 油狀殘余物。一旦冷卻的澄清無色溶液，VIIIA(50mg)作為固體分離。1h NMR(400MHz， CDCl3):S = 3.90(s，3H)，4.84(s，2H)，7.22(d，J = 8.6，lH)，7.63(dd，J = 8.3,2.3，lH)和 7.98(d，J = 2.3，lH);Uc NMR(100MHz，CDC!3):S = 52.6，55.9,114.7,116.4,118.5,123.9， 134.9,136.5,155.2和 164.3;LCMS:m/z(% )=270.0( 100)和272.0( 100).
[0437] 然而，也可W使用代替W上公開那些的替代試劑和反應(yīng)條件。例如，可使用替代燒 化劑，如其它面代乙臘（即，漠乙臘或艦乙臘）W及芳基橫酸醋化合物。此外，可使用其它碳 酸鹽堿(例如，Na2〇)3或Cs2〇)3)，有機堿(例如，Ξ乙胺）或金屬堿(例如，化Η或六甲基二娃基 氨基鋼）。可使用其它極性非質(zhì)子溶劑(例如，DMF，ΝΜΡ或DMSO)或酸溶劑（例如，THF或ΜΤΒΕ) 和約20至約50°C的溫度。
[0438] 還原和環(huán)化VIIIA臘為IA
[0439]
[0440] 向耐壓燒瓶加入VIIIA(1.174g)，Me0H(10ml)，飽和N出水溶液（1ml)和阮內(nèi)儀懸浮 液(~0.5ml)。將耐壓燒瓶用出填充Ξ次。所得懸浮液在約55PSI出攬拌。過濾去除催化劑然 后用MeOH清洗。濾液真空濃縮至干。殘余物通過氨基官能化的硅膠色譜法純化，使用己燒中 1%至100%化OAc的梯度。將包含產(chǎn)物的級分匯聚且濃縮至干W得到IA(220mg)，其為固體。
[0441] 然而，也可W使用代替W上公開那些的替代試劑和反應(yīng)條件。例如，可使用替代還 原劑，如基于棚燒的試劑（例如，B曲-THF、B曲-二甲基硫酸）、化BH4/CoCl2、5-乙基-2-甲基- 化晚棚燒復合物、LiA化(0tBu)3、Red-Al、棚燒-N，N-二乙基苯胺復合物、DIBAレH或9-BBN。 此外，可使用其它極性質(zhì)子溶劑(例如，化0H或異丙醇)或酸溶劑(例如，THF或2-MeTHF)，運 取決于還原劑，可使用較低或較高的出壓力（可能影響反應(yīng)速率)且溫度范圍可為約20至約 50 °C。
[0442] 實施例5:替代路線4
[0446] 向耐壓燒瓶加入￥1118(3.0邑）、16〇化3〇1111)，濃肥1水溶液(31111，2當量)和10%口(1/〔 (50%濕的，15〇111旨）。所得懸浮液排空且再填充此，然后在約55?51出攬拌且通過1〔15和冊1〔 監(jiān)測。一旦完成后，過濾去除催化劑然后用MeOH清洗。濾液真空濃縮至干。殘余物倒入MeCN 且再在真空濃縮至干。運得到ΠΒ HC1鹽(3.9g)，其為固體。1h NMR(300MHz，DMS0-d6):S = 3.18(m，2H)，4.27(t，J = 5.3Hz，2H)，7.07(dd，J = 8.2,7.4Hz，lH)，7.20(d，J = 8.2Hz，lH)， 7.54(ddd，J = 8.2,7.7，1.8Hz，lH)，7.67(dd，J = 7.7，1.8Hz，lHWP8.33(brm，3H);UCNMR (75MHz，DMS0-d6):S = 38.7,52.5,66.2,115.5,121.2,121.8,131.4,134.3,157.4和166.6; LCMS:m/z(% ) = 196(60)，164(100)。
[0447] 然而，也可W使用代替W上公開那些的替代試劑和反應(yīng)條件。例如，可使用其它非 均質(zhì)催化劑(例如，Pt/C或化/C)，其它還原劑(例如，冊3-THF或肌3-二甲基硫酸或化肌4，和/ 或添加劑，如其它布朗斯特酸（例如，出s化，皿r或曲P〇4)。此外，可使用其它極性質(zhì)子溶劑 (例如，EtOH或異丙醇)或較低或較高的出壓力。
[044引環(huán)化ΠΒ為IB
[0449]
[0450] 向 ΠΒ HC1鹽（2.75g，11.9mmole)在MeOH( 27.5ml)中的溶液中添加 MeOH中的 30wt %MeO化(2.7ml，23.7mmole)。所得懸浮液在約65°C攬拌且反應(yīng)通過LCMS監(jiān)測。將反應(yīng) 混合物冷卻至環(huán)境溫度且用iPr0Ac(55ml)稀釋，然后過濾且用iPrOAc清洗。將濾液真空減 少體積至干燥。所得懸浮液通過硅膠過濾且用iPrOAc沖洗。濾液真空濃縮至干W得到IB (814mg)，其為固體。lHNMR(400MHz，CDCl3):δ = 3.49(m，2H)，4.39(t，J = 4.9Hz，2H)，7.02 (d，J = 8.2Hz，lH)，7.1 3(dd，J = 8.2,7.4Hz，lH)，7.43(dd，J = 7.8,7.4Hz，lH)，7.94(d，J = 7.8Hz，lH)和8.38(brm，lH);Uc NMR(100MHz，CDCl3):S = 41.3,73.4,121.3,122.8,124.1， 131.6,133.4,155.3和 171.2;LCMS:m/z(% ) = 164(100)。
[0451] 然而，也可W使用代替W上公開那些的替代試劑和反應(yīng)條件。例如，可使用其它碳 酸鹽堿(例如，化2C03或Cs2C〇3)或有機堿(例如，郵晚或iPn肥t)。此外，可使用其它極性非質(zhì) 子溶劑(例如，DMF或DMA)或酸溶劑(例如，THF或2-MeTHF)，取決于所選的堿，且可使用較低 或較高溫度，取決于所選的溶劑。
[0452] 漠化 IB 至 IA
[0453]
[0454] 向 IB(813mg，5.0mmole)在 AcOH(4ml)中的溶液中添加化 2(28 化l，5.5mmole)。攬拌 反應(yīng)混合物且通過LCMS監(jiān)測反應(yīng)完成。然后添加水(20ml)且攬拌所得懸浮液。過濾收集固 體且用水沖洗，然后在約60°C在真空烘箱中干燥至恒定重量。該粗物質(zhì)IA(1.268g，105%) 固體然后通過硅膠色譜法進行純化。將包含產(chǎn)物的級分匯聚且真空濃縮至干W得到ΙΑ (1.02g)，其為固體。
[0455] 然而，也可W使用代替W上公開那些的替代試劑和反應(yīng)條件。例如，可使用其它漠 的源，如N-漠代班巧酷亞胺、PysHH化或二漠二甲基乙內(nèi)酷脈。此外，可使用其它其它無機酸 (即出S〇4，TFA)、溶劑(例如，DMF或DMA)或酸溶劑(例如，THF或2-MeTHF)，取決于所選的堿，W 及約0至約40 °C的溫度。
[0456] 實施例6:替代路線5
[0457]
[045引朽形成為IXA
[0459]
[0460] 向徑胺HCl (6.67g ; 96mmole)在R比晚（80ml)中的溶液中添加 6-漠色滿-4-酬 (9.08g;40mmole)。反應(yīng)在約75°C攬拌且通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫 且用化0Ac( 250ml)和水(650ml)稀釋。將其充分混合且分離有機層。水層用化0Ac( 100ml)萃 取。合并有機層且用20%NaHS化水溶液(300ml每次)洗涂兩次，且用鹽水(50ml每次)洗涂兩 次，然后經(jīng)化2S〇4干燥。溶液真空濃縮至干W得至UIXA(9.88g)，其為固體。iH醒R( 300MHz， CDCI3) :δ = 2.99(t，J = 6.2Hz，2H) ,4.24(t，J = 6.2Hz，2H)，6.80(d，J = 8.細z IH) ,7.34 (dd，J = 8.8Hz，2.3Hz，lHWP7.41(d，J = 2.3Hz，lH);i3CNMR(75MHz，CDCl3):S = 23.2,65.0， 114.0. 119.7.119.9.126.7.133.9.149.1 和 155.6 ;LCMS:m/z(% ) = 241.9(100)和 243.9 (100)。
[0461] 然而，也可W使用代替W上公開那些的替代試劑和反應(yīng)條件。例如，可使用其它 堿，如立乙胺或化OAc。此外，可使用其它極性質(zhì)子溶劑(例如，MeOH或化0H)和約20至約80°C 的溫度。
[0462] 甲苯橫酷化IXA為IXB
[0463]
[0464] 向IXA(1.21 g ; 5mmo 1 e )在化晚（5ml)中的溶液中添加對甲苯橫酷氯（1.24g， 6.5mmole)。攬拌反應(yīng)混合物且通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)完成。然后添加水（10ml)且所得懸浮液在 約0°C攬拌。過濾得到固體且用水（10ml)洗涂，然后在真空烘箱干燥W得到IXB(2.0g)，其為 固體。1h NMR(300MHz，CDCl3):S = 2.45(s，3H)，2.97(d，J = 6.5Hz，2H)，4.19(d，J = 6.5Hz， 2H)，6.78(d，J = 8.7Hz，lH)，7.37-7.41(m，3H)，7.87(d，J = 2.3Hz，lHWP7.93(d，J = 8.2Hz， 2H) ;i3c 匪 R(75MHz，CDCl3):S = 21.8,24.6,64.4,114.0,117.3,119.9,127.5,129.0， 129.8.132.2.136.0. 145.5.155.8和 156.7;LCMS:m/z(% ) = 395.9(40)和397.9(40) ,223.9 (90)和225.9(90)，155(100)。
[0465] 然而，也可W使用代替W上公開那些的替代試劑和反應(yīng)條件。例如，可使用替代試 劑，如甲橫酷氯和/或其它堿，如iPn肥t或化3N。此夕h溫度范圍可為約-20至約20°C。
[0466] IXB 重排為 IA
[0467]
[0468] 向1《8(100111邑，0.25111111〇16)在0〔1(21111)中的溶液中添加甲苯中的謹6(：13(0.751111， 0.75mmole)。通過HPLC分析監(jiān)測反應(yīng)完成。然后添加飽和化肥化水溶液直到抑為約9。水層 用DCM萃取兩次(2x 20ml)。合并有機層且用鹽水(2x 20ml)洗涂且用化2S化干燥。所得溶液 真空濃縮至干。殘余物通過硅膠色譜法純化W得到IA，作為固體。
[0469] 然而，也可W使用代替W上公開那些的替代試劑和反應(yīng)條件。例如，可使用其它 酸，如Ξ氣化棚、Ξ漠化棚或多聚憐酸，頁可使用其它合適的溶劑，如甲苯。溫度范圍可為約 20至約100°C，取決于使用的酸。
[0470] 實施例7:替代路線6
[0471]
[0474] 向￥1114(2.9邑，10.8111111〇16)在1'冊（151111)中的溶液中添力陽15中的1]\16曲（431111， 43mmole)。將所得溶液在回流攬拌直到通過HPLC分析認為反應(yīng)完成。冷卻至環(huán)境溫度后，緩 慢添加 Me0H(6ml，148mmole)，其導致氣體排出。然后添加環(huán)戊基甲基酸中的3M HCl(60ml， ISOmmole)且將所得懸浮液攬拌。過濾得到固體且在真空烘箱在約40°C干燥W得到ΧΙΑ的 HC1 鹽，其為固體。1η 醒R(300MHz，DMS0-d6):S = 3.17(t，J = 5.0Hz，2H)，3.42(brs，3H)， 4.16(t，J = 5.0Hz，2H)，6.91(d，J = 8.8Hz，lH)，7.36(dd，J = 8.8和2.4Hz，lH)和7.47(d，J = 2.4Hz，1H); "C 醒R (7 5MHz，DMS0-d6 ):δ = 38.7,58.0,65.0，113.0，113.9，130.0，130.4， 134.2和 154.3;LCMS:m/z(% )=228.0( 100)和230.0( 100)。
[0475] 然而，也可W使用代替W上公開那些的替代試劑和反應(yīng)條件。例如，可使用其它還 原劑，如肌3-THF、化抓4或化CNBH4,還可W使用其它合適的溶劑，如2-MeTHF或MTBE。溫度范 圍可為約20至約80°C，取決于溶劑。
[0476] 氧化 XIA 為 IA
[0477]
[047引 向XIA HC1鹽（1.14g，4.3mmole)在DCM(aiml)中的懸浮液中添加1M K0H水溶液 (llmiaimmole)。將該混合物攬拌直到所有固體溶解，然后分離層。DCM層用MgS04干燥，然 后添加 Μη化（11.4g，131mmole)。所得懸浮液攬拌且通過LCMS監(jiān)測。此時該反應(yīng)完成且通過 過濾去除固體，然后用DCM清洗。將濾液的小樣品濃縮至干W用于分析。在真空中將大部分 濾液的溶劑交換為THF。向所得7-漠-2，3-二氨苯并[f ] [ 1，4]氧氮雜萃的THF溶液中添加2- 甲基-2-下締（4.6ml，43mmo 1 e)，然后添加化C1 〇2 (1.94g，21.5mmo 1 e)在 1M NaH2P〇4水溶液 (6.5ml，6.5mmole)中的溶液。攬拌反應(yīng)混合物且通過LCMS檢查。一旦反應(yīng)完成，反應(yīng)混合物 用化OAc稀釋且用10%化2S2O3水溶液洗涂兩次和用鹽水洗涂一次。所得化OAc溶液用MgS化 干燥且真空濃縮至干。殘余物通過硅膠色譜法純化W得到IA，其為固體。
[0479]然而，也可W使用代替W上公開那些的替代試劑和反應(yīng)條件。例如，可使用其它氧 化劑，如N-漠代班巧酷亞胺、過氧化氨、亞氯酸鋼、二氨二氯基釀或TEMPO,也可W使用其它 合適的溶劑，如THF或MT邸。
[0480] 實施例8:XIIA的合成
[0481]
[0484] 向反應(yīng)器加入IA(100g，1.0當量）和（4-(Ξ氣甲氧基）苯基）棚酸（89.3g，1.05當 量）。將內(nèi)含物惰性保護且加入脫氣的乙酸異丙醋溶液（lOOOmL)和脫氣的碳酸鐘水溶液 (165.6g，2.4M水溶液）。然后添加 PdCl2 (Amphos Μ 2.9g，0.01當量)且將內(nèi)含物惰性保護。將 非均質(zhì)混合物加熱至約60°C且攬拌直到通過HPLC分析確定反應(yīng)完成。一旦反應(yīng)完成，將混 合物冷卻至約45 °C且分離相。有機溶液先后用Iwt %化0H水溶液(500mL)和Iwt %化C1水溶 液(2x 500mL)洗涂。有機溶液在減壓下濃縮至約400mL，此時混合物變?yōu)榉蔷|(zhì)的。將混合 物攬拌且加熱至約55°C且緩慢加入正庚燒（1.2L)。漿液緩慢冷卻至約-10°C，過濾，且干燥 W提供ICc/H NMR(400MHz，DMS0-d6):S8.43(t，J = 8.0，lH)，8.05(d，J = 2.4，lH)，7.72-7.76 (m，3H)，7.41(dd，J = 1.0,8.0,2H)，7.09(d，J = 8.0，lH)，4.32(t，J = 4.0,2H) ,3.30-3.37 (m，2H)。
[0485] 然而，也可W使用代替W上公開那些的替代試劑和反應(yīng)條件。例如，可使用其它催 化劑。合適的催化劑包括金屬(例如，鈕)和配體(例如，1，Γ-二仁苯基麟基)二茂鐵]鈕、二 叔下基(4-二甲基氨基)苯基)麟，Ξ苯基麟，Ξ環(huán)己基麟，Ξ叔下基麟）的組合，或預形成的 金屬/配體復合物如1，Γ-二(二苯基麟基)二茂鐵]鈕，二(二-叔下基苯基)麟)二氯化鈕。此 夕h可使用堿，如碳酸鹽或憐酸鹽堿(例如，碳酸鋼，碳酸裡，碳酸飽或憐酸鐘），有機堿(例 如，化OtBu或化OEt)，氨氧化物堿（例如，Na0H，K0H或CsOH)，或氣化物堿（例如，KF)?？墒褂?多種溶劑和共溶劑。例如，甲苯、叔戊醇、異丙醇、2-甲基四氨巧喃或二嗯燒可與約3至約7體 積的水混合。溫度范圍可為約40至約80°C。
[04化]烷基化為XIIA
[0487]
[0488] 向 IC(50g，1.0 當量）、2-(氯甲基）喀晚鹽酸鹽（26.5g，1.2 當量）、Bu4NHS〇4(5.3g， 0.1當量)在甲苯(300血）中的懸浮液中W-定速率緩慢添加 25wt %化OH水溶液(200血），使 得內(nèi)部溫度低于30°C。將非均質(zhì)混合物溫熱至約45°C且攬拌直到通過HPLC分析認為反應(yīng)完 成。一旦反應(yīng)完成，反應(yīng)混合物用甲苯(200mL)稀釋且冷卻至約20°C。分離兩相混合物且有 機溶液用lOwt%鹽水（3x 250mL)洗涂。有機溶液在減壓下濃縮至約200mL。添加正庚燒 (250mL)直到混合物變渾濁。使?jié){液老化，且經(jīng)1-2小時緩慢添加另外的正庚燒(350mL)?；?合物緩慢冷卻至約〇°C (-5至5°C)，過濾，且干燥W提供ICc/H NMR(400MHz，DMS0-d6): δ8.78 (d，J = 4.8,2H)，7.99(d，J = 2.4，lH)，7.80(dd，J = 8.4,2.4，lH)，7.76(dd，J = 6.8,2.4， 2H)，7.42(d，J = 8.8,2H)，7.41(t，J = 4.8，lH)，7.15(d，J = 8.4，lH)，5.00(s，2H)，4.53(t，J = 4.4,2H)，3.78(t，J = 4.8,2H)DUc 匪R(l〇〇MHz，DMS〇-d6):Sl67.21，166.29，157.50， 154.00,147.70,138.26,133.00,131.20,129.43,128.20,125.86,122.05,121.43,121.38， 119.87,72.90,53.52,47.84。
[0489] 然而，也可W使用代替W上公開那些的替代試劑和反應(yīng)條件。例如，可使用其它相 轉(zhuǎn)移催化劑。實例包括四下基氯化錠，芐基（Ξ甲基）氯化錠，四下基漠化鱗和四下基艦化 錠。此外，可使用其它氨氧化物堿（例如，K0H或LiOH)，二（Ξ甲基甲娃烷基）胺堿（例如， 化麗DS，邸MDS或LiHMDS)，叔下醇鹽堿（例如，叔下醇鋼、叔下醇裡或叔下醇鐘），碳酸鹽堿 (例如，K2CO3或Cs2C〇3)。對于化0H水溶液，約15wt%至約50wt%的其它濃度也是可接受的。 可使用多種溶劑，包括2-甲基四氨巧喃或MTBE，且溫度范圍可為約20至約70°C。
[0490] 林本
[0491] 本發(fā)明不限于實施例中公開的特定實施方案的范圍，其旨在用來說明本發(fā)明的一 些實施方案，本發(fā)明也不限于本發(fā)明范圍內(nèi)功能等價的任何實施方案。實際上，除了本文中 顯示和描述的那些，本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚本發(fā)明的各種改變并且運些改變落入所附權(quán)利 要求的范圍之內(nèi)。為此，應(yīng)當注意到可W從所繪結(jié)構(gòu)省略一個或多個氨原子或甲基基團，與 運樣的有機化合物的公認簡化表示相一致，并且有機化學領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當容易地知曉 它們的存在。
【主權(quán)項】
1. 一種制備式(I)的化合物或其鹽的方法：包括在足以提供式（I)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（III)的化合物或其鹽環(huán) 化： 其中：R1為氫或鹵素； R2為氫或任選被芳基取代的烷基； R3為氫或氮保護基;且 R4為氫，或R3和R4連同它們連接的氮一起形成N-二苯基亞甲基胺或琥珀酰亞胺。2. 權(quán)利要求1的方法，其中式(I II)的化合物為HCl鹽。3. 權(quán)利要求1的方法，其中所述反應(yīng)條件包括選自以下的堿:氫化鈉、甲胺、N1J1-二甲 基丙烷-1，3-二胺、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、1，8_二氮雜雙環(huán)[5.4.0]^-7-烯、六甲 基二硅基氨基鈉和CH 3ONa。4. 權(quán)利要求1的方法，其中所述反應(yīng)條件包括甲苯、苯或二甲苯，和溫度為約60°C至約 150°C、約95°C 至約 150°C、約 125°C 至約 130°C或約75°C 至約85°C。5. -種制備式(I I)的化合物或其鹽的方法：包括在足以提供式（II)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（III)的化合物或其鹽脫 保護： 其中：R1為氫或鹵素； R2為氫或任選被芳基取代的烷基； R3為氮保護基;且 R4為氫，或R3和R4連同它們連接的氮一起形成N-二苯基亞甲基胺或琥珀酰亞胺。6. -種制備式(I)的化合物或其鹽的方法： 包括：a) 在足以提供式（II)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（III)的化合物或其鹽脫保 護： 和b) 在足以提供式（I)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（II)的化合物或其鹽環(huán)化，其 中： R1為氫或鹵素； R2為氫或烷基； R3為氮保護基;且 R4為氫，或R3和R4連同它們連接的氮一起形成N-二苯基亞甲基胺或琥珀酰亞胺。7. 權(quán)利要求1-6任一項的方法，其中R1為氫或溴。8. 權(quán)利要求1-7任一項的方法，其中R3為氫、?；⑾┍?、-C(O)O-烷基或芐基;且R4為 氫。9. 權(quán)利要求8的方法，其中R3為-C(O)O-烷基;且R4為氫。10. 權(quán)利要求8或9的方法，其中所述脫保護步驟包括此1、出?〇4、1123〇4、三氟乙酸或甲苯 磺酸，在選自以下的溶劑中進行：甲醇、乙醇、異丙醇、甲基叔丁基醚、四氫呋喃和乙酸。11. 權(quán)利要求6-10任一項的方法，其中R3和R4連同它們連接的氮一起形成琥珀酰亞胺。12. 權(quán)利要求11的方法，其中所述反應(yīng)條件包括甲胺、N11N1-二甲基丙烷-1，3-二胺、羥 胺、乙二胺、肼或肼衍生物。13. 權(quán)利要求11的方法，其中步驟a)和b)的反應(yīng)條件包括甲醇、乙醇、異丙醇、二甲基甲 酰胺、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或乙腈，和溫度為約60 °C至約100 °C。14. 一種制備式(I II)的化合物或其鹽的方法：包括在堿的存在下，在足以提供式（III)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(IV)的化 合物或其鹽與式(V)的化合物或其鹽偶聯(lián)： 其中：R1為氫或鹵素； R2為氫或任選被芳基取代的烷基； R3為氮保護基； R4為氫，或R3和R4連同它們連接的氮一起形成N-二苯基亞甲基胺或琥珀酰亞胺； Y 為鹵素、-OC(O)OR5 或-OS(O)2R5;且 R5選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中各環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選 被1至3個&-4烷基取代。15. 權(quán)利要求14的方法，其中R3為酰基、烯丙基、-C(O)O-烷基或芐基;且R4為氫。16. 權(quán)利要求15的方法，其中R3為-C (0) 0-烷基;且R4為氫。17. 權(quán)利要求14的方法，其中R3和R4連同它們連接的氮一起形成琥珀酰亞胺。18. 權(quán)利要求14的方法，其中所述堿為有機堿、堿金屬堿、六甲基二硅烷基胺堿、碳酸鹽 堿或醇鹽堿。19. 權(quán)利要求14的方法，其中所述堿為三乙胺、二異丙基乙胺、1，8_二氮雜雙環(huán)[5.4.0] 十一-7-稀、4-二甲基氨基吡啶、氫化鈉、六甲基二娃基氨基鈉、六甲基二娃基氨基鉀、六甲 基二硅基氨基鋰、Cs 2CO3、Na2CO3或叔丁醇鉀。20. 權(quán)利要求14的方法，其中所述反應(yīng)條件包括二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙 酰胺、四氫呋喃或N-甲基-2-吡咯烷酮，和溫度為約30至約70°C或約50至約55°C。21. -種制備式(I)的化合物或其鹽的方法：包括在足以提供式（I)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(VI)的化合物或其鹽與堿 接觸：其中： R1為氫或鹵素； X為鹵素或-S(0)2R5;且 R5選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中各環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選 被1至3個&-4烷基取代。22. 權(quán)利要求21的方法，其中所述堿為氫化鈉或六甲基二硅基氨基鈉。23. 權(quán)利要求21的方法，其中所述反應(yīng)條件還包括N，N-二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、 N-甲基-2-吡咯烷酮或二甲基亞砜，和溫度為約-10°C至約40°C或約20°C至約25°C。24. -種制備式(VI)的化合物或其鹽的方法：包括在足以提供式(VI)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(VII)的化合物或其鹽與 1，2-二溴乙烷接觸：其中： R1為氫或鹵素； X為鹵素或-S(0)2R5;且 R5選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中各環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選 被1至3個&-4烷基取代。25. 權(quán)利要求24的方法，其中所述反應(yīng)條件包括K2⑶3、Na2C0 3、Cs2⑶3、三乙胺、氫化鈉或 六甲基二娃基氨基鈉。26. 權(quán)利要求24的方法，其中所述反應(yīng)條件還包括N，N-二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、 N-甲基-2-吡咯烷酮、四氫呋喃、甲基叔丁基醚或二甲基亞砜，和溫度為約20°C至約60°C或 約20°C至約25°C。27. -種制備式(I)的化合物或其鹽的方法：包括在足以提供式（II)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(VIII)的化合物或其鹽與 還原劑接觸：且將式(II)的化合物或其鹽環(huán)化以提供式(I)的化合物或其鹽，其中： R1為氫或鹵素;且 R2為氫或任選被芳基取代的烷基。28. 權(quán)利要求27的方法，其中所述還原劑為阮內(nèi)鎳和H2、BH3-四氫呋喃、BH3-二甲基硫 醚、NaBH4/C 〇Cl2、5-乙基-2-甲基-吡啶硼烷復合物、三叔丁氧基氫化鋁鋰、二(2-甲氧基乙氧 基)氫化鋁鈉、硼烷-N，N-二乙基苯胺復合物、二異丁基氫化鋁或9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷。29. 權(quán)利要求27的方法，其中所述反應(yīng)條件還包括甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃或2-甲 基四氫呋喃，和溫度為約20 °C至約50 °C或約20 °C至約25 °C。30. 權(quán)利要求27的方法，其中所述方法在壓力下進行。31. -種制備式(I I)的化合物或其鹽的方法：包括在足以提供式（II)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(VIII)的化合物或其鹽與 還原劑接觸：其中： R1為氫或鹵素;且 R2為氫或任選被芳基取代的烷基。32. 權(quán)利要求31的方法，其中所述還原劑為氫氣。33. 權(quán)利要求32的方法，其中所述方法還包括催化劑。34. 權(quán)利要求33的方法，其中所述催化劑為鈀/碳、鉬/碳或銠/碳。35. 權(quán)利要求33的方法，還包括HCl、H2S〇4、HBr或H3P〇4。36. 權(quán)利要求31的方法，其中所述還原劑為硼烷-四氫呋喃、硼烷-二甲基硫醚或硼氫化 鈉。37. 權(quán)利要求31的方法，其中所述反應(yīng)條件還包括甲醇、乙醇或異丙醇。38. 權(quán)利要求31的方法，其中式(VIII)的化合物或其鹽通過以下制備：在足以提供式(VIII)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（IV)的化合物與其中X為鹵 素的式XCH2CN的化合物接觸，其中： R1為氫或鹵素;且 R2為氫或任選被芳基取代的烷基。39. 權(quán)利要求38的方法，其中所述反應(yīng)條件包括堿。40. 權(quán)利要求39的方法，其中所述堿為K2⑶3、Na2C03 Xs2CO3、三乙胺、氫化鈉或六甲基二 娃基氣基納。41. 權(quán)利要求38的方法，其中所述反應(yīng)條件還包括二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲 基-2-吡咯烷酮、二甲基亞砜、四氫呋喃或甲基叔丁基醚，和溫度為約20 °C至約50 °C或約20 。(:至約 25°C。42. 權(quán)利要求38的方法，其中X為Cl。43. -種制備式(I)的化合物或其鹽的方法：包括在足以提供式（I)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（IX)的化合物或其鹽與酸 接觸： 其中：R1為氫或鹵素； R6為氫或-S(0)2R5;且 R5選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中各環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選 被1至3個&-4烷基取代。44. 權(quán)利要求43的方法，其中所述酸為三氯化硼、三氟化硼、三溴化硼或多聚磷酸。45. 權(quán)利要求43的方法，其中所述反應(yīng)條件還包括二氯甲烷或甲苯，和溫度為約20°C至 約100 °C或約20 °C至約25 °C。46. 權(quán)利要求43的方法，其中式（IX)的化合物或其鹽通過以下制備：在足以提供式（IX)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(X)的化合物或其鹽與羥胺或 羥胺鹽酸鹽接觸，任選隨后與其中X為鹵素的式x-s (O) 2R5的試劑接觸： 其中：R1為氫或鹵素； R6為氫或-S(0)2R5;且 R5選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中各環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選 被1至3個&-4烷基取代。47. 權(quán)利要求46的方法，其中R6為氫。48. 權(quán)利要求47的方法，其中所述反應(yīng)條件包括堿。49. 權(quán)利要求47的方法，其中所述堿為吡啶、三乙胺或乙酸鈉。50. 權(quán)利要求47的方法，其中所述反應(yīng)條件還包括甲醇或乙醇，和溫度為約20°C至約80 。(：，或約75°C。51. 權(quán)利要求46的方法，其中R6S-S(O)2R51352. 權(quán)利要求51的方法，其中所述反應(yīng)條件包括甲磺酰氯或甲苯磺酰氯。53. 權(quán)利要求52的方法，其中所述反應(yīng)條件包括堿。54. 權(quán)利要求53的方法，其中所述堿為吡啶、二異丙基乙胺或三乙胺。55. 權(quán)利要求51的方法，其中所述反應(yīng)條件還包括約-20 °C至約20 °C或約0至約5 °C的溫 度。56. -種制備式(I)的化合物或其鹽的方法：包括在足以提供式（I)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(XI)的化合物或其鹽與氧 化劑接觸：其中： R1為氫或鹵素;且 R2為氫或任選被芳基取代的烷基。57. 權(quán)利要求56的方法，其中所述氧化劑為二氧化錳、N-溴代琥珀酰亞胺、過氧化氫、亞 氯酸鈉、二氫二氰基醌或(2,2,6,6_四甲基哌啶-1-基)氧化物。58. 權(quán)利要求56的方法，其中所述反應(yīng)條件還包括二氯甲烷、甲基叔丁基醚或四氫呋 喃。59. 權(quán)利要求56的方法，其中式(XI)的化合物或其鹽通過以下制備：將式(VIII)的化合物或其鹽與還原劑接觸以形成式(XI)的化合物或其鹽：其中： R1為氫或鹵素;且 R2為氫或任選被芳基取代的烷基。60. 權(quán)利要求5 9的方法，其中所述還原劑為-二甲基硫醚、BH3 -四氫呋喃、NaBH4S NaCNBH4。61. 權(quán)利要求59的方法，其中所述反應(yīng)條件還包括四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或甲基叔 丁基醚，和溫度為約20至約80°C。62. -種制備式(IA)的化合物或其鹽的方法：包括在足以提供式(IA)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(IB)的化合物或其鹽與Br2 接觸：63. -種制備式(XIIA)的化合物或其鹽的方法： 包括以下步驟：a)在足以提供式（IC)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（I)的化合物或其鹽與式的化合物或其硼酸酯接觸：和b)在足以提供式(XIIA)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(I)的化合物或其鹽，與其 中X為鹵素的的化合物接觸， 其中： R1為氫或鹵素;且 R2為氫或任選被芳基取代的烷基。64. 權(quán)利要求6 3的方法，其中式（I)的化合物或其鹽，由包含權(quán)利要求1 -61任一項的方 法提供。65. -種制備式(XII)的化合物或其鹽的方法： 包括以下步驟：a)在足以提供式(I)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(III)的化合物或其鹽環(huán)化：13)在足以提供：1\、人11川、」'丨^日"切現(xiàn)興￡0、」;乂/^龍'1十丨、，付：^、1川、」'丨1百祕或其鹽，與其 中X為鹵素或-S (O) 2R5的式X-R7的化合物接觸，其中： R1為氫或鹵素； R2為氫或任選被芳基取代的烷基； R3為氫或氮保護基； R4為氫，或R3和R4連同它們連接的氮一起形成N-二苯基亞甲基胺或琥珀酰亞胺； R5選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中各環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選 被1至3個&-4烷基取代； R7為-Cl-6亞烷基-R8、-L-R 8、《1-6亞烷基-R8、_Cl-6亞烷基-L-R 8或-Cl-6亞烷基《1-6亞 烷基-R8; L 為-0-、-5-、-<：(0)-、-順5(0)2-、-3(0)2順-、-(：(0)順-或-順(：(0)-，條件是當1?7為-1^-1? 8 或-L-C1-6亞烷基-R8時，則L不是-O-、-S-、-NHS (O) 2-或-NHC (O)-; R8為環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基;其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選被1、2 或3個獨立選自以下的取代基取代:Cu烷基、C2-4炔基、鹵素、-NO2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜 芳基、-n(r 2°)(r22)、-n(r2°)-s(o)2-r2°、-n(r 2°)-c(o)-r22、-c(o)-r2°、-c(o)-or2°、-c(o)-n "，"，、-[仏氧代和^^其中所述&^烷基~環(huán)烷基~芳基^環(huán)基或雜芳基任選進一 步被I、2或3個獨立選自以下的取代基取代：鹵素、-NO2、Cu烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜 芳基、-N(R 2°) (R22)、-C(0)-R2°、-C(0)-0R2°、-C(0)-N(R 2°) (R22)、-CN和-O-R20;且其中所述Ci-6 烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基任選進一步被I、2或3個獨立選自以下的取代基取代： 鹵素、芳基、-N〇2、-CF3、-N(R 2°)(R22)、-C(0)-R2°、-C(0)-〇R2°、-C(0)-N(R 2°)(R22)、-CN、-S (O)2-R20 和-O-R20; R1t3為氫、鹵素、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜芳基，其中各芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜 環(huán)基或雜芳基任選被1至3個R11取代； 各 R11 獨立地為鹵素、羥基、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-S i (CH3) 3、C1-4 烷基、C1-3 烷氧基、C2-4 烯 基、C2-4炔基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、酰基、羧基、羧基酯、?；被被?、取代的氨 基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基； 當R2t3和R22連接至共同的氮原子時，R2t3和R22可連接以形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后任選 被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代:羥基、鹵素、Ch烷基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧 基、?；被?、-NO2、-S (0) 2R26、-CN、&-3烷氧基、-CF3、-OCF 3、芳基、雜芳基和環(huán)烷基;且 各R26獨立地選自氣、Cl-4烷基、芳基和環(huán)烷基；其中所述Cl-4烷基、芳基和環(huán)烷基可進一 步被1至3個獨立選自以下的取代基取代:羥基、鹵素、&-4烷氧基、-CF3和-OCF 3。66. 權(quán)利要求63的方法，其中R11為芳基，其任選被-CF3或-OCF3取代。67. 權(quán)利要求1-61、63、65或66任一項的方法，其中R1為溴。68. 權(quán)利要求5-20、27-42、59-61、65或66任一項的方法，其中R2為甲基。69. 根據(jù)權(quán)利要求65的方法，其中使用適當取代的芳基硼酸或雜芳基硼酸試劑將R1被轉(zhuǎn) 化為R1()。70. -種制備式(XIIA)的化合物或其鹽的方法： 包括以下步驟：a) 在堿的存在下，在足以提供式（IIIA)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(VA)的化 合物或其鹽與式（IVA)的化合物或其鹽接觸：b) 在足以提供式(IA)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（IIIA)的化合物或其鹽脫保 護和環(huán)化；C)在足以提供式（IC)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（IA)的化合物或其鹽與式的化合物或其硼酸酯接觸;且d)在足以提供式(XIIA)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(I)的化合物或其鹽，與其 中X為鹵素的3的化合物接觸。71. 下式的化合物：或其鹽。72. 下式的化合物：或其鹽。
【文檔編號】C07C233/69GK106029654SQ201580008145
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2015年2月13日
【發(fā)明人】A.趙, 馮言樞, 高漢榮, J.A.克申, J.賴希魏因, K.薩爾馬, A.S.湯普森, 趙新俊
【申請人】吉利德科學公司