一種對二甲氨基苯甲酸乙酯中間體苯佐卡因的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及有機物制備的技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種對二甲氨基苯甲酸乙酯中間體苯佐卡因(4-氨基苯甲酸乙酯)的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]苯佐卡因(4-氨基苯甲酸乙酯)呈無色斜方形結(jié)晶，lg該品溶于約2500ml水、5ml乙醇、2ml氯仿、4ml乙醚或30-50ml杏仁油及橄欖油，也溶于稀酸。在空氣中穩(wěn)定，無臭，味苦。該品用途較廣，可作為局部麻醉藥，用于創(chuàng)面，潰瘍面及痔瘡的止痛，也是鎮(zhèn)咳藥退嗽的中間體，并且還可用于化妝品作紫外線吸收劑。
[0003]對于苯佐卡因的合成目前主要有兩種生產(chǎn)方法。一種方法是以對硝基苯甲酸為原料，以濃硫酸或陽離子交換樹脂為催化劑和脫水劑，與乙醇進(jìn)行酯化反應(yīng)得到對硝基苯甲酸乙酯，再經(jīng)過鐵粉還原得到苯佐卡因。另一種方法則是以對氨基苯甲酸乙酯為原料，使用氯化亞砜、三氯氧磷及濃硫酸，與乙醇酯化得苯佐卡因。兩種方法皆存在大量廢酸產(chǎn)生的問題，不僅對環(huán)境造成污染，并且對設(shè)備易存在腐蝕問題，得到的產(chǎn)品存在收率不高，色澤不好等問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]針對現(xiàn)有技術(shù)的上述技術(shù)問題，本發(fā)明的目的是提供一種對二甲氨基苯甲酸乙酯中間體苯佐卡因的制備方法，制得的產(chǎn)品純度和收率與傳統(tǒng)的方法相比有明顯的提高，并且全過程無廢酸液產(chǎn)生，溶劑可循環(huán)利用，體現(xiàn)環(huán)境友好要求，具有連續(xù)化生產(chǎn)應(yīng)用前景。
[0005]為達(dá)到上述目的，本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的:
一種苯佐卡因的制備方法，包括以下步驟:
(1)在帶有分水器的反應(yīng)容器中加入4-硝基苯甲酸、無水乙醇、固體催化劑和帶水劑，加熱至回流狀態(tài)回流1 _6h;
(2)放出分水器中的水分，補加乙醇，繼續(xù)回流分水至無水滴出現(xiàn)；
(3)反應(yīng)結(jié)束后，趁熱過濾，濾液放入加氫釜或通過固定床反應(yīng)器進(jìn)行加氫反應(yīng)；
(4)加氫完成后，體系熱濾除催化劑后，在N2保護(hù)下降至室溫過濾，烘干即得合格產(chǎn)品。
[0006]所述步驟(1)中的固體催化劑為稀土金屬氧化物。
[0007]所述的稀土金屬氧化物為三氧化二釹、三氧化二鉺或三氧化二鈥中的一種或幾種。
[0008]所述步驟(1)中加入的4-硝基苯甲酸與無水乙醇的摩爾比為1:(0.5-2)。
[0009]所述步驟(1)中的帶水劑為環(huán)己烷、甲苯、二甲苯或苯的一種或幾種，所述帶水劑與4-硝基苯甲酸的質(zhì)量比為1:1-1:10。
[0010]所述步驟(2)中補加乙醇量為初始加入乙醇量的0.1-1倍。
[0011]所述步驟(3)中加氫反應(yīng)的催化劑為5%的Pd/C催化劑，所述催化劑的用量為4-硝基苯甲酸用量的0.1%_5%。
[0012]所述步驟(4)中濾除的催化劑可套用10次以上，濾液在氮氣保護(hù)下降溫可使產(chǎn)品顏色更佳。
[0013]本發(fā)明的有益效果如下:
本發(fā)明苯佐卡因的制備方法，通過采用的固體催化劑、帶水劑帶水，促使反應(yīng)向酯化反應(yīng)方向進(jìn)行，使得反應(yīng)轉(zhuǎn)化率在99.5%以上。而且本發(fā)明無廢酸及廢鹽水產(chǎn)生，酯化后氫化過程采用非均相貴金屬催化劑，在氫氣氛圍中進(jìn)行還原反應(yīng)，為一條綠色制備路線，徹底解決以往方法中存在的環(huán)保問題。
[0014]步驟(3)中加氫采取非均相貴金屬催化劑，不但在反應(yīng)釜中可以完成，而且非常適于固定床反應(yīng)器中進(jìn)行，使操作更佳簡便，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0015]下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于此。
[0016]實施例1
本實施例1苯佐卡因的制備方法，具體的步驟如下:在裝有攪拌、溫度計的250mL四口瓶中，加入33.4g 4-硝基苯甲酸、9.3g無水乙醇、lg三氧化二釹、150mL甲苯，在350rpm攪拌速度下，加熱回流3h，開始分水。分水后補加無水乙醇2g，回流反應(yīng)lh后，分盡水后，熱濾除固體催化劑，濾液進(jìn)入250mL加氫反應(yīng)釜中。再加入5% Pd/C 1.9g，在80_100°C下進(jìn)行加氫反應(yīng)2h。熱濾除催化劑后，氮氣保護(hù)下冷卻至室溫，過濾干燥，得到30.4g白色苯佐卡因粉末(GC含量 2 99.5%)。
[0017]實施例2
采用與實施例1同樣的投料方式和投料量，并套用回收的三氧化二釹和Pd/c催化劑，反應(yīng)結(jié)束得到30.3g苯佐卡因粉末(GC含量? 99.5%)。
[0018]實施例3
在裝有攪拌、溫度計的2L四口瓶中，加入267.2g 4-硝基苯甲酸、74.4g無水乙醇、8g三氧化二釹、1.2L甲苯，在350rpm攪拌速度下，加熱回流4h，開始分水。分水后補加無水乙醇16g，回流反應(yīng)2h后，分盡水后，熱濾除固體催化劑，濾液進(jìn)入2 L加氫反應(yīng)釜中。再加入5%Pd/C 15.2g，在80-100°C下進(jìn)行加氫反應(yīng)2h。熱濾除催化劑后，氮氣保護(hù)下冷卻至室溫，過濾干燥，得到245.8g白色苯佐卡因粉末(GC含量? 99.5%)。
[0019]本發(fā)明一種對二甲氨基苯甲酸乙酯中間體苯佐卡因(4-氨基苯甲酸乙酯)的制備方法，在帶有分水器的反應(yīng)容器中加入4-硝基苯甲酸、無水乙醇、固體催化劑、帶水劑，反應(yīng)容器上裝有分水器、回流冷凝管和溫度計，加熱回流分水，反應(yīng)至無分層出現(xiàn)為止。反應(yīng)液熱過濾后放入加氫釜用Pd/C直接進(jìn)行加氫反應(yīng)，加氫至體系不吸氫為止，再保溫lh。過濾冷卻，析出白色固體即為產(chǎn)品苯佐卡因，含量99.5%以上，是一條純綠色路線，不但避免酯化反應(yīng)過程產(chǎn)生的大量廢酸，并且溶劑和催化劑皆可重復(fù)套用，方法簡便，條件溫和，兩步反應(yīng)還可連續(xù)進(jìn)行，在工業(yè)上有很好的應(yīng)用前景。
[0020]上述實施例僅用于解釋說明本發(fā)明的發(fā)明構(gòu)思，而非對本發(fā)明權(quán)利保護(hù)的限定，凡利用此構(gòu)思對本發(fā)明進(jìn)行非實質(zhì)性的改動，均應(yīng)落入本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項】
1.一種對二甲氨基苯甲酸乙酯中間體苯佐卡因的制備方法，其特征在于包括以下步驟: (1)在帶有分水器的反應(yīng)容器中加入4-硝基苯甲酸、無水乙醇、固體催化劑和帶水劑，加熱至回流狀態(tài)回流1 _6h; (2 )放出分水器中的水分，補加乙醇，繼續(xù)回流分水至無水滴出現(xiàn)； (3)反應(yīng)結(jié)束后，趁熱過濾，濾液放入加氫釜或通過固定床反應(yīng)器進(jìn)行加氫反應(yīng)； (4)加氫完成后，體系熱濾除催化劑后，在N2保護(hù)下降至室溫過濾，烘干即得合格產(chǎn)品。2.如權(quán)利要求1所述對二甲氨基苯甲酸乙酯中間體苯佐卡因的制備方法，其特征在于:所述步驟(1)中的固體催化劑為稀土金屬氧化物。3.如權(quán)利要求2所述對二甲氨基苯甲酸乙酯中間體苯佐卡因的制備方法，其特征在于:所述的稀土金屬氧化物為三氧化二釹、三氧化二鉺或三氧化二鈥中的一種或幾種。4.如權(quán)利要求1所述對二甲氨基苯甲酸乙酯中間體苯佐卡因的制備方法，其特征在于:所述步驟(1)中加入的4-硝基苯甲酸與無水乙醇的摩爾比為1:(0.5-2)。5.如權(quán)利要求1所述對二甲氨基苯甲酸乙酯中間體苯佐卡因的制備方法，其特征在于:所述步驟(1)中的帶水劑為環(huán)己烷、甲苯、二甲苯或苯的一種或幾種，所述帶水劑與4-硝基苯甲酸的質(zhì)量比為1:1-1:10。6.如權(quán)利要求1所述對二甲氨基苯甲酸乙酯中間體苯佐卡因的制備方法，其特征在于:所述步驟(2)中補加乙醇量為初始加入乙醇量的0.1-1倍。7.如權(quán)利要求1所述對二甲氨基苯甲酸乙酯中間體苯佐卡因的制備方法，其特征在于:所述步驟(3)中加氫反應(yīng)的催化劑為5%的Pd/C催化劑，所述催化劑的用量為4-硝基苯甲酸用量的0.1%-5%。8.如權(quán)利要求1所述對二甲氨基苯甲酸乙酯中間體苯佐卡因的制備方法，其特征在于:所述步驟(4)中濾除的催化劑可套用10次以上，濾液在氮氣保護(hù)下降溫可使產(chǎn)品顏色更佳。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種對二甲氨基苯甲酸乙酯中間體苯佐卡因（4-氨基苯甲酸乙酯）的制備方法，具體步驟如下：在帶有分水器的反應(yīng)容器中加入4-硝基苯甲酸、無水乙醇、固體催化劑、帶水劑，反應(yīng)容器上裝有分水器、回流冷凝管和溫度計，加熱回流分水，反應(yīng)至無分層出現(xiàn)為止。反應(yīng)液熱過濾后放入加氫釜用Pd/C直接進(jìn)行加氫反應(yīng)，加氫至體系不吸氫為止，再保溫1h。過濾冷卻，析出白色固體即為產(chǎn)品苯佐卡因，含量99.5%以上。本發(fā)明是一條純綠色路線，不但避免酯化反應(yīng)過程產(chǎn)生的大量廢酸，并且溶劑和催化劑皆可重復(fù)套用，方法簡便，條件溫和，兩步反應(yīng)還可連續(xù)進(jìn)行，在工業(yè)上有很好的應(yīng)用前景。
【IPC分類】C07C229/60, C07C227/04
【公開號】CN105481707
【申請?zhí)枴緾N201510891805
【發(fā)明人】吳佳春, 朱曉東, 施根祥
【申請人】浙江優(yōu)創(chuàng)材料科技股份有限公司
【公開日】2016年4月13日
【申請日】2015年12月8日