一種氯噻酮藥物中間體2-（3-氨基-4-氯苯甲酰）苯甲酸的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種氯噻酮藥物中間體2?(3?氨基?4?氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，通過2?(3?硝基?4?氯苯甲酰)苯甲酸與氯化亞銅和碘化鉀反應(yīng)后，再經(jīng)過洗滌、抽濾、脫水得到2?(3?氨基?4?氯苯甲酰)苯甲酸，整個(gè)反應(yīng)時(shí)間可以控制在8小時(shí)以內(nèi)，反應(yīng)收率可以達(dá)到90％以上，同時(shí)本發(fā)明提供了一種新的合成路線，為進(jìn)一步提升反應(yīng)收率打下了良好的基礎(chǔ)。
【專利說明】
-種氯噻酮藥物中間體2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合 成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，尤其涉及一種氯噻 酮藥物中間體2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 噻酮藥物主要用于治療充血性心力衰竭、肝硬化腹水、腎病綜合征、急慢性腎炎水 月中、慢性腎功能衰竭早期、腎上腺皮質(zhì)激素和雌激素治療所致的鈉滯留?？蓡为?dú)或與其他降 壓藥聯(lián)合應(yīng)用，主要用于治療原發(fā)性高血壓?？诜詹煌耆?，主要與細(xì)胞內(nèi)碳酸酐酶結(jié) 合，而與血漿蛋白結(jié)合很少，嚴(yán)重貧血時(shí)與血漿蛋白（主要是白蛋白）的結(jié)合增多。口服2小 時(shí)起作用，達(dá)峰時(shí)間為2小時(shí)，作用持續(xù)時(shí)間為24~72小時(shí)，半衰期為35~50小時(shí)，本藥半衰 期和作用持續(xù)時(shí)間顯著長于其他噻嗪類藥物的原因，是由于本藥主要與紅細(xì)胞碳酸酐酶結(jié) 合，故排泄和代謝均較慢。主要以原形從尿中排泄，部分在體內(nèi)被代謝，由腎外途徑排泄，膽 道不是主要的排泄途徑。本類藥物作用機(jī)制主要抑制遠(yuǎn)端小管前段和近端小管(作用較輕） 對氯化鈉的重吸收，從而增加遠(yuǎn)端小管和集合管的Na離子與K離子交換，K離子分泌增多。本 類藥物都能不同程度地抑制碳酸酐酶活性，故能解釋其對近端小管的作用。本類藥還能抑 制磷酸二酯酶活性，減少腎小管對脂肪酸的攝取和線粒體氧耗，從而抑制腎小管對Na離子、 C1離子的主動(dòng)重吸收。除利尿排鈉作用外，可能還有腎外作用機(jī)制參與降壓，可能是增加胃 腸道對Na離子的排泄。對腎血流動(dòng)力學(xué)和腎小球?yàn)V過功能的影響，由于腎小管對水，Na離子 重吸收減少，腎小管內(nèi)壓力升高，以及流經(jīng)遠(yuǎn)曲小管的水和Na離子增多，刺激致密斑通過 管-球反射，使腎內(nèi)腎素、血管緊張素分泌增加，引起腎血管收縮，腎血流量下降，腎小球入 球和出球小動(dòng)脈收縮，腎小球?yàn)V過率也下降。2-( 3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸作為氯噻酮藥 物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意 義。
[0003] 王忠漢（王忠漢氯噻酮合成工藝改進(jìn)[J].醫(yī)藥工業(yè)，1982,04:20-21.)采用硝化、 還原等反應(yīng)合成2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸，該方法在2-(3-硝基-4-氯苯甲酰)苯甲酸 及乙醇放入反應(yīng)瓶后，加入水合肼以及活性鎳催化，反應(yīng)過夜后，過濾干燥得到2-(3-氨基-4_氯苯甲酰)苯甲酸，文獻(xiàn)收率可以達(dá)到91 %以上。但該反應(yīng)時(shí)間超長，一般超過16小時(shí)，反 應(yīng)收率仍有待提高，因此，有必要提出一種新的合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 基于【背景技術(shù)】存在的技術(shù)問題，本發(fā)明提出了一種氯噻酮藥物中間體2-(3-氨基-4_氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法。
[0005] -種氯噻酮藥物中間體2_( 3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，按照以下步 驟進(jìn)行：
[0006] A、在反應(yīng)容器中加入2-(3-硝基-4-氯苯甲酰）苯甲酸（2)0.23mol，硝酸鈉溶液 300ml，碳酸鉀溶液500ml，升高溶液溫度至60-65°C，加入2-氨基-5-氯苯甲酸溶液1.3L， 氯化亞銅0.31mol，碘化鉀0.2mol，控制攪拌速度160-190rpm，升高溶液溫度至70-76 °C， 回流3-4h;
[0007] B、降低溶液溫度至20---26°C，過濾，濾餅用亞硫酸氫鈉溶液洗滌，合并洗滌液，升 高溶液溫度至50-55°C，加入300ml氯化銨溶液，充分?jǐn)嚢?0-130min;
[0008] C、降低溶液溫度至10-15°C，抽濾，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，得2-(3-氨基-4-氯 苯甲酰)苯甲酸(1)。
[0009] 優(yōu)選的，所述的硝酸鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-37%。
[0010] 優(yōu)選的，所述的碳酸鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20-26%。
[0011]優(yōu)選的，所述的2-氨基-5-氯苯甲酸溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40-45%。
[0012]優(yōu)選的，所述的亞硫酸氫鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50-56%。
[0013]優(yōu)選的，所述的氯化銨溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35-39%。
[0014] 優(yōu)選的，所述的鹽溶液為溴化鉀、硫酸鈉中的任意一種。
[0015] 優(yōu)選的，所述的脫水劑為無水硫酸鎂、無水硫酸鈣中的任意一種。
[0016] 整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0017]
[0018] 相比于【背景技術(shù)】公開的合成方法，本發(fā)明提供的氯噻酮藥物中間體2-(3-氨基-4_氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，反應(yīng)時(shí)間大大縮短，反應(yīng)收率也有提高，同時(shí)本發(fā)明提供 了一種新的合成路線，為進(jìn)一步提升反應(yīng)收率打下了良好的基礎(chǔ)。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 實(shí)施例1:
[0020] -種氯噻酮藥物中間體2_( 3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，按照以下步 驟進(jìn)行：
[0021] A、在反應(yīng)容器中加入2-(3-硝基-4-氯苯甲酰）苯甲酸（2)0.23mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 35 %硝酸鈉溶液300ml，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為24 %碳酸鉀溶液500ml，升高溶液溫度至60 °C，加入質(zhì)量 分?jǐn)?shù)為42%的2-氨基-5-氯苯甲酸溶液1.31^，氯化亞銅0.31111〇1，碘化鉀0.2 111〇1，控制攪拌速 度160rpm，升高溶液溫度至70°C，回流3h;
[0022] B、降低溶液溫度至20°C，過濾，濾餅用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為52%的亞硫酸氫鈉溶液洗滌，合 并洗滌液，升高溶液溫度至50 °C，加入300ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37 %的氯化銨溶液，充分?jǐn)嚢?90min；
[0023] C、降低溶液溫度至10°C，抽濾，溴化鉀溶液洗滌，無水硫酸鎂脫水劑脫水，得2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸60.30g，收率95 %。
[0024] 實(shí)施例2:
[0025] -種氯噻酮藥物中間體2-( 3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，按照以下步 驟進(jìn)行：
[0026] A、在反應(yīng)容器中加入2-(3-硝基-4-氯苯甲酰)苯甲酸（2)0.23mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 33 %硝酸鈉溶液300ml，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為24 %碳酸鉀溶液500ml，升高溶液溫度至63 °C，加入質(zhì)量 分?jǐn)?shù)為42%的2-氨基-5-氯苯甲酸溶液1.31^，氯化亞銅0.31111〇1，碘化鉀0.2 111〇1，控制攪拌速 度170rpm，升高溶液溫度至73°C，回流3h;
[0027] B、降低溶液溫度至23°C，過濾，濾餅用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為53%的亞硫酸氫鈉溶液洗滌，合 并洗滌液，升高溶液溫度至52 °C，加入300ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37 %的氯化銨溶液，充分?jǐn)嚢?llOmin；
[0028] C、降低溶液溫度至13°C，抽濾，溴化鉀溶液洗滌，無水硫酸鈣脫水劑脫水，得2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸59.03g，收率93 %。
[0029] 實(shí)施例3:
[0030] -種氯噻酮藥物中間體2_( 3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，按照以下步 驟進(jìn)行：
[0031] A、在反應(yīng)容器中加入2-(3-硝基-4-氯苯甲酰）苯甲酸（2)0.23mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 37 %硝酸鈉溶液300ml，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為26 %碳酸鉀溶液500ml，升高溶液溫度至65 °C，加入質(zhì)量 分?jǐn)?shù)為45 % 2-氨基-5-氯苯甲酸溶液1.3L，氯化亞銅0.3 lmo 1，碘化鉀0.2mol，控制攪拌速度 190rpm，升高溶液溫度至76°C，回流4h;
[0032] B、降低溶液溫度至26°C，過濾，濾餅用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為56%亞硫酸氫鈉溶液洗滌，合并 洗滌液，升高溶液溫度至55 °C，加入300ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為39 %氯化銨溶液，充分?jǐn)嚢?30min;
[0033] C、降低溶液溫度至15°C，抽濾，硫酸鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂脫水劑脫水，得2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸59 · 39g，收率92 %。
[0034] 實(shí)施例1-3的反應(yīng)時(shí)間均不超過6小時(shí)，且收率均高于85%，故本發(fā)明所提供的合 成方法比【背景技術(shù)】中的合成方法，反應(yīng)時(shí)間大大縮短，收率大大提高。
[0035] 下面將實(shí)施例4-13與實(shí)施例1進(jìn)行對比，研究反應(yīng)中各溶液的質(zhì)量百分比對收率 的影響。
[0036] 實(shí)施例4:
[0037]將實(shí)施例1中的硝酸鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)調(diào)節(jié)為20%、25%、28%、30%，其余制備條 件與原料配比與實(shí)施例1相同，所得收率分別為65%、73%、87%、93%。
[0038] 實(shí)施例5:
[0039]將實(shí)施例1中的硝酸鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)調(diào)節(jié)為37 %、39 %、42%、47 %，其余制備條 件與原料配比與實(shí)施例1相同，所得收率分別為93%、85%、78%、70%。
[0040]由實(shí)施例4和5可知，硝酸鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)過高或過低均會影響反應(yīng)收率，其與 反應(yīng)收率成正態(tài)分布，峰值出現(xiàn)在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-37 %。
[0041 ] 實(shí)施例6:
[0042]將實(shí)施例1中的碳酸鉀溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)調(diào)節(jié)為10%、15%、18%、20%，其余制備條 件與原料配比與實(shí)施例1相同，所得收率分別為68%、75%、83%、92%。
[0043] 實(shí)施例7:
[0044]將實(shí)施例1中的碳酸鉀溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)調(diào)節(jié)為26%、28%、33%、36%，其余制備條 件與原料配比與實(shí)施例1相同，所得收率分別為93%、82%、72%、67%。
[0045]由實(shí)施例6和7可知，碳酸鉀溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)過高或過低均會影響反應(yīng)收率，其與 反應(yīng)收率成正態(tài)分布，峰值出現(xiàn)在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20-26%。
[0046] 實(shí)施例8:
[0047]將實(shí)施例1中的2-氨基-5-氯苯甲酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)調(diào)節(jié)為30%、35%、38%、 40%，其余制備條件與原料配比與實(shí)施例1相同，所得收率分別為74%、79%、83%、91 %。 [0048] 實(shí)施例9:
[0049]將實(shí)施例1中的2-氨基-5-氯苯甲酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)調(diào)節(jié)為45 %、47 %、50 % 55 %， 其余制備條件與原料配比與實(shí)施例1相同，所得收率分別為93%、82%、76%、70%。
[0050] 由實(shí)施例8和9可知，2-氨基-5-氯苯甲酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)過高或過低均會影響反 應(yīng)收率，其與反應(yīng)收率成正態(tài)分布，峰值出現(xiàn)在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40-45%。
[0051] 實(shí)施例10:
[0052]將實(shí)施例1中的亞硫酸氫鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)調(diào)節(jié)為40%、45%、48%、50%，其余制 備條件與原料配比與實(shí)施例1相同，所得收率分別為67%、75%、83%、91 %。
[0053] 實(shí)施例11:
[0054]將實(shí)施例1中的亞硫酸氫鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)調(diào)節(jié)為56%、58%、61%、66%，其余制 備條件與原料配比與實(shí)施例1相同，所得收率分別為92%、85%、79%、72%。
[0055]由實(shí)施例10和11可知，亞硫酸氫鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)過高或過低均會影響反應(yīng)收 率，其與反應(yīng)收率成正態(tài)分布，峰值出現(xiàn)在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50-56%。
[0056] 實(shí)施例12:
[0057]將實(shí)施例1中的氯化銨溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)調(diào)節(jié)為25%、30%、33%、35%，其余制備條 件與原料配比與實(shí)施例1相同，所得收率分別為63%、72%、80%、92%。
[0058] 實(shí)施例13:
[0059]將實(shí)施例1中的氯化銨溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)調(diào)節(jié)為39%、41 %、44%、49 %，其余制備條 件與原料配比與實(shí)施例1相同，所得收率分別為65%、79%、86%、93%。
[0060] 由實(shí)施例12和13可知，氯化銨溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)過高或過低均會影響反應(yīng)收率，其 與反應(yīng)收率成正態(tài)分布，峰值出現(xiàn)在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35-39%。
[0061] 以上實(shí)施例所述，僅為本發(fā)明較佳的【具體實(shí)施方式】，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局 限于此，任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù) 方案及其發(fā)明構(gòu)思加以等同替換或改變，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種氯噻酮藥物中間體2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，其特征在于，按 照以下步驟進(jìn)行： A、 在反應(yīng)容器中加入2-(3-硝基-4-氯苯甲酰)苯甲酸0.23mol，硝酸鈉溶液300ml，碳酸 鉀溶液500ml，升高溶液溫度至60-65 °C，加入2-氨基-5-氯苯甲酸溶液1.3L，氯化亞銅 0.31mol，碘化鉀0.2mol，控制攪拌速度160-190rpm，升高溶液溫度至70-76°C，回流3-4h; B、 降低溶液溫度至20-26°C，過濾，濾餅用亞硫酸氫鈉溶液洗滌，合并洗滌液，升高溶液 溫度至50-55 °C，加入300ml氯化銨溶液，充分?jǐn)嚢?0-130min; C、 降低溶液溫度至10_15°C，抽濾，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，得2-(3-氨基-4-氯苯甲 酰)苯甲酸。2. 如權(quán)利要求1所述的2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，其特征在于，硝酸 鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-37%。3. 如權(quán)利要求1所述的2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，其特征在于，碳酸 鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20-26%。4. 如權(quán)利要求1所述的2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，其特征在于，2-氨 基-5-氯苯甲酸溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40-45%。5. 如權(quán)利要求1所述的2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，其特征在于，亞硫 酸氫鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50-56%。6. 如權(quán)利要求1所述的2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，其特征在于，氯化 銨溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35-39%。7. 如權(quán)利要求1所述的2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，其特征在于，鹽溶 液為溴化鉀、硫酸鈉中的任意一種。8. 如權(quán)利要求1所述的2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，其特征在于，脫水 劑為無水硫酸鎂、無水硫酸鈣中的任意一種。9. 如權(quán)利要求1所述的2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，其特征在于，按照 以下步驟進(jìn)行： A、 在反應(yīng)容器中加入2-(3-硝基-4-氯苯甲酰)苯甲酸0.23mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35 %硝酸鈉 溶液300ml，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為24 %碳酸鉀溶液500ml，升高溶液溫度至60°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為42 % 的2-氨基-5-氯苯甲酸溶液1.3L，氯化亞銅0.31mol，碘化鉀0.2mol，控制攪拌速度160rpm, 升高溶液溫度至70°C，回流3h; B、 降低溶液溫度至20°C，過濾，濾餅用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為52%的亞硫酸氫鈉溶液洗滌，合并洗 滌液，升高溶液溫度至50°C，加入300ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37%的氯化銨溶液，充分?jǐn)嚢?0min; C、 降低溶液溫度至10°C，抽濾，溴化鉀溶液洗滌，無水硫酸鎂脫水劑脫水，得2-(3-氨 基-4-氯苯甲酰)苯甲酸。
【文檔編號】C07C227/04GK105906521SQ201610255816
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年4月22日
【發(fā)明人】儲冬紅
【申請人】成都東電艾爾科技有限公司