本發(fā)明涉及一種噴托維林藥物中間體1-苯基環(huán)戊烷甲酸的合成方法。

背景技術(shù)：

噴托維林為中樞鎮(zhèn)咳藥。常用其枸櫞酸鹽,為白色或類白色的結(jié)晶性或顆粒性粉末；無臭,味苦。選擇性地直接作用于咳嗽中樞，阻斷咳嗽反射，并對痙攣的支氣管平滑肌有松弛作用。鎮(zhèn)咳強(qiáng)度為可待因的1/3，適用于干咳無痰的患者。本藥毒性低，不良反應(yīng)少見。具有中樞及外周性鎮(zhèn)咳作用，其鎮(zhèn)咳作用強(qiáng)度約為可待因的1/3。除對延髓的呼吸中樞有直接的抑制作用外，還有輕度的阿托品樣作用。可使痙攣的支氣管平滑肌松弛，減低氣道阻力。噴托維林為氨基酯類衍生物，對咳嗽中樞有直接抑制作用，其鎮(zhèn)咳作用為可待因的1/3，兼有對呼吸道黏膜的局部麻醉作用，又有微弱的阿托品樣作用。大劑量可使痙攣的支氣管松弛，降低呼吸道阻力，因此也有一些末梢鎮(zhèn)咳作用。口服吸收，在20～30min內(nèi)起效，每次給藥作用于持續(xù)4～6h。噴托維林吸收后部分由呼吸道排出。1-苯基環(huán)戊烷甲酸作為噴托維林藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種噴托維林藥物中間體1-苯基環(huán)戊烷甲酸的合成方法，包括如下步驟：

(i)在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入亞硫酸氫鈉溶液230ml,氯化亞錫0.15mol,控制攪拌速度130—160rpm,升高溶液溫度至50--55℃，緩慢加入苯乙醛(2)0.63mol,1,4-二氨基丁烷(4)0.71—0.73mol，滴加時間控制在2—3h,升高溶液溫度至60--65℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)8—9h,加入溴化鉀溶液230ml,降低溶液溫度至10--15℃，析出油狀液體，為中間產(chǎn)物(3)；用丙睛洗滌中間產(chǎn)物(3)7—9次，將油狀物加入到300ml環(huán)己烷溶液,加入溴化鉀溶液130ml,氯化亞銅0.23mol,亞硫酸鉀0.26mol,升高溶液溫度至150--160℃,回流7—8h,加入2L氯化鈉溶液，分子篩脫色，趁熱過濾，濾液加入草酸調(diào)節(jié)溶液pH為1—2，析出白色固體，抽濾，鹽溶液洗滌，甲苯洗滌，脫水劑脫水，在硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體1-苯基環(huán)戊烷甲酸(1)。

其中，步驟(i)所述的亞硫酸氫鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35—40％，步驟(i)所述的溴化鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15—20％，步驟(i)所述的丙睛質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60—65％，步驟(i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40—45％，步驟(i)所述的氯化鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10—15％，步驟(i)所述的草酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30—35％，步驟(i)所述的鹽溶液為硫酸鈉、溴化鉀中的任意一種，步驟(i)所述的甲苯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70—75％，步驟(i)所述的脫水劑為活性氧化鋁、無水碳酸鉀中的任意一種。

整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反應(yīng)收率。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：

一種噴托維林藥物中間體1-苯基環(huán)戊烷甲酸的合成方法

實(shí)例1：

在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35％亞硫酸氫鈉溶液230ml,氯化亞錫0.15mol,控制攪拌速度130rpm,升高溶液溫度至50℃，緩慢加入苯乙醛(2)0.63mol,1,4-二氨基丁烷(4)0.71mol，滴加時間控制在2h,升高溶液溫度至60℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)8h,加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15％溴化鉀溶液230ml,降低溶液溫度至10℃，析出油狀液體，為中間產(chǎn)物(3)；用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60％丙睛洗滌中間產(chǎn)物(3)7次，將油狀物加入到300ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40％環(huán)己烷溶液,加入溴化鉀溶液130ml,氯化亞銅0.23mol,亞硫酸鉀0.26mol,升高溶液溫度至150℃,回流7h,加入2L質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％氯化鈉溶液，分子篩脫色，趁熱過濾，濾液加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30％草酸調(diào)節(jié)溶液pH為1，析出白色固體，抽濾，硫酸鈉溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70％甲苯洗滌，活性氧化鋁脫水，在硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體1-苯基環(huán)戊烷甲酸98.15g,收率82％。

實(shí)例2：

在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37％亞硫酸氫鈉溶液230ml,氯化亞錫0.15mol,控制攪拌速度150rpm,升高溶液溫度至52℃，緩慢加入苯乙醛(2)0.63mol,1,4-二氨基丁烷(4)0.72mol，滴加時間控制在2h,升高溶液溫度至62℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)8h,加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為17％溴化鉀溶液230ml,降低溶液溫度至12℃，析出油狀液體，為中間產(chǎn)物(3)；用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為62％丙睛洗滌中間產(chǎn)物(3)8次，將油狀物加入到300ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為42％環(huán)己烷溶液,加入溴化鉀溶液130ml,氯化亞銅0.23mol,亞硫酸鉀0.26mol,升高溶液溫度至155℃,回流7h,加入2L質(zhì)量分?jǐn)?shù)為12％氯化鈉溶液，分子篩脫色，趁熱過濾，濾液加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為32％草酸調(diào)節(jié)溶液pH為1，析出白色固體，抽濾，溴化鉀溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為72％甲苯洗滌，無水碳酸鉀脫水，在硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體1-苯基環(huán)戊烷甲酸104.14g,收率87％。

實(shí)例3：

在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40％亞硫酸氫鈉溶液230ml,氯化亞錫0.15mol,控制攪拌速度160rpm,升高溶液溫度至55℃，緩慢加入苯乙醛(2)0.63mol,1,4-二氨基丁烷(4)0.73mol，滴加時間控制在3h,升高溶液溫度至65℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)9h,加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％溴化鉀溶液230ml,降低溶液溫度至15℃，析出油狀液體，為中間產(chǎn)物(3)；用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65％丙睛洗滌中間產(chǎn)物(3)9次，將油狀物加入到300ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45％環(huán)己烷溶液,加入溴化鉀溶液130ml,氯化亞銅0.23mol,亞硫酸鉀0.26mol,升高溶液溫度至160℃,回流8h,加入2L質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15％氯化鈉溶液，分子篩脫色，趁熱過濾，濾液加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35％草酸調(diào)節(jié)溶液pH為2，析出白色固體，抽濾，硫酸鈉溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75％甲苯洗滌，活性氧化鋁脫水，在硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體1-苯基環(huán)戊烷甲酸108.93g,收率91％。