一種4-苯基-3-((4,6-二甲基嘧啶-2-基硫代)甲基)-5-芐硫基三唑類(lèi)化合物及其應(yīng)用
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種4?苯基?3?((4,6?二甲基嘧啶?2?基硫代)甲基)?5?芐硫基三唑類(lèi)化合物及其應(yīng)用，本發(fā)明的化合物中，苯環(huán)上H不對(duì)取代的化合物對(duì)所有供試菌種均表現(xiàn)出一定的抑制活性；化合物Ia (Rn=對(duì)氰基)、Ib (Rn=對(duì)溴)、Ic (Rn=對(duì)氯)對(duì)黃瓜炭疽病菌的抑制率均在50%以上，其中Ic的抑制率為73.24%；化合物Ia (Rn=對(duì)氰基)、Ib (Rn=對(duì)溴)、Ic (Rn=對(duì)氯)、Ih (Rn=鄰氯)對(duì)灰葡萄孢菌的抑制率均在40%以上；化合物Ia (Rn=對(duì)氰基)、Ib (Rn=對(duì)溴)、Ic (Rn=對(duì)氯)對(duì)水稻紋枯病菌的抑制率均在50%以上，其中Ic的抑制率為66.37%。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
一種4-苯基-3-( (4,6-二甲基嘧陡-2-基硫代)甲基)-5-韋硫 基三唑類(lèi)化合物及其應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[00011 本發(fā)明涉及一種4-苯基-3-( (4，6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-5-芐硫基三唑類(lèi) 化合物及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 嘧啶結(jié)構(gòu)類(lèi)衍生物具有廣泛的生物活性，如殺蟲(chóng)(EP 506270，1992-09-30)、殺菌 (Chin. J. Chem.，2004，22: 1308)、以及植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)(有機(jī)化學(xué)，2007，3(27): 419) 等活性，在新農(nóng)藥創(chuàng)制中起到重要作用。此外硫醚結(jié)構(gòu)類(lèi)化合物在農(nóng)藥和醫(yī)藥領(lǐng)域也具有 廣泛的應(yīng)用，如殺蟲(chóng)（US 4206235，1980-06-03)、抗腫瘤（Chin. J. Struct. Chem.， 2003，22: 411)、抗病毒(Eur. J. Med. Chem·，2003，38: 811)等活性。另外，三唑類(lèi)化 合物因其具有的殺菌、殺蟲(chóng)、除草活性己經(jīng)被開(kāi)發(fā)成為一類(lèi)引人注目的高效農(nóng)藥，如殺蟲(chóng) (有機(jī)化學(xué)，2008，6(28) :1016);除草(BR 8201760,1982-03-31)且部分三唑類(lèi)除草劑化 合物已成功商品化，如1975年，Boots公司開(kāi)發(fā)了第一個(gè)三唑類(lèi)早田除草劑-三唑磺(精細(xì)化 工中間體，2007, 37(6): 1)，可防除一年生本科雜草。三唑類(lèi)化合物殺菌活性?xún)?yōu)異，繼上 世紀(jì)六十年代中期荷蘭的Phi I iPh-DuPher公司開(kāi)發(fā)出第一個(gè)1，2，4-三唑類(lèi)殺菌劑-威菌靈 (農(nóng)藥，1983, 1(1): 31)后，已陸續(xù)開(kāi)發(fā)眾多的三唑類(lèi)商品化殺菌劑，目前已在殺菌劑市 場(chǎng)占據(jù)重要份額。鑒于嘧啶、硫醚及三唑類(lèi)化合物均具有良好活性，利用活性亞結(jié)構(gòu)拼接方 法設(shè)計(jì)合成兼具三者結(jié)構(gòu)的新型含嘧啶和三唑環(huán)的硫醚類(lèi)化合物，有望具有較好的生物活 性。
[0003] 本發(fā)明設(shè)計(jì)并合成的系列4-苯基-3-( (4,6_二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-5_芐硫 基三唑類(lèi)化合物，其結(jié)構(gòu)以及生物活性研究均未見(jiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種4-苯基-3-((4,6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-5_芐 硫基三唑類(lèi)化合物及其用途。
[0005] 所述的一種4-苯基-3-( (4,6_二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-5_芐硫基三唑類(lèi)化合 物，其特征在于其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示：
式(I)中，苯環(huán)上的H被取代基Rn單取代、多取代或不被取代，η為0~5的整數(shù)，η表示苯環(huán) 上取代基R的個(gè)數(shù)，η=0時(shí)，表示苯環(huán)上的H不被取代，η=1時(shí)，表示苯環(huán)上的H被取代基R單取 代，n=2~5時(shí)，表示苯環(huán)上的H被取代基Rn多取代，不同取代位置上的取代基R相同或不同，所 述取代基R為Cl~C8的烷基、C1~C3的烷氧基、氰基、鹵素或硝基，所述鹵素為F、Cl、Br或I。
[0006] 所述的一種4-苯基-3-( (4,6_二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-5_芐硫基三唑類(lèi)化合 物，其特征在于所述取代基Rn中的n=l~2。
[0007] 所述的一種4-苯基-3-( (4,6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-5-芐硫基三唑類(lèi)化合 物，其特征在于所述取代基R為Cl~C5的烷基、甲氧基、氰基、F、Cl或Br。
[0008] 所述的一種4-苯基-3-( (4,6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-5-芐硫基三唑類(lèi)化合 物，其特征在于所述取代基R為甲基、乙基、叔丁基、氰基、F、Cl、硝基或甲氧基。
[0009] 所述的一種4-苯基-3-( (4,6_二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-5_芐硫基三唑類(lèi)化合 物，其特征在于所述取代基Rn為間甲基、對(duì)叔丁基、對(duì)溴、鄰氯、間氯、對(duì)氯、2,4_二氯、3,5_ 二氯、鄰氟、間氟、對(duì)氟、對(duì)甲氧基或?qū)η杌?br>[0010] 本發(fā)明還提供所述4-苯基-3-( (4,6_二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-5-芐硫基三唑 類(lèi)化合物的制備方法，所述方法為：如式（Π )所示的5-( (4,6_二甲基嘧啶-2-基硫代）甲 基)-4-苯-4H-1，2,4-三唑-3-硫醇與如式（ΙΠ )所示的取代芐氯(溴)類(lèi)化合物能與取代芐氯 (溴)很好地發(fā)生親核取代反應(yīng)，有不溶于水的目標(biāo)產(chǎn)物析出，TLC監(jiān)測(cè)至反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng) 液分離純化制得如式（I)所示的4-苯基-3-( (4，6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-5-芐硫基 三唑類(lèi)化合物；
式(III)中，苯環(huán)上的H被取代基R取代或不被取代，所述取代基R為Cl~C8的烷基、C1~C3 的烷氧基、鹵素或氰基中的一種或兩種以上的組合，所述鹵素為F、Cl、Br或I; 所述如式（Π )所示的5-( (4，6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-4-苯-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇、如式(III)所示的取代芐氯(溴)類(lèi)化合物的投料物質(zhì)的量之比為1 : 1.0~1.3;優(yōu)選 為1 : 1.1。
[0011] 本發(fā)明采用薄層色譜(TLC)法監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成情況，反應(yīng)時(shí)間通常為3~12小時(shí)。具體 反應(yīng)時(shí)間與反應(yīng)物有關(guān)。
[0012] 本發(fā)明所述反應(yīng)液分離純化的方法為:反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液經(jīng)抽濾、洗滌、干燥、重 結(jié)晶后得到白色粉末狀固體如式（I)所示的4-苯基-3-((4,6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲 基)-5-芐硫基三唑類(lèi)化合物。
[0013 ] 所述重結(jié)晶溶劑優(yōu)選為乙醇、乙酸乙酯、正己烷、石油醚中的一種或兩種以上的混 合液。
[0014] 本發(fā)明所述如式（Π )所示的5-((4，6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-4-苯-4H-1， 2，4-三唑-3-硫醇的合成:將2-( (4，6-二甲基嘧啶-2-基)硫代）乙酰肼，異硫氰酸苯酯，無(wú)水 乙醇，加熱回流狀態(tài)下反應(yīng)5 h，T LC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，白色固體析出，洗滌，過(guò)濾，干 燥，得中間體。將反應(yīng)所得中間體加入NaCO3水溶液，加熱回流，T LC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束 后，加入水，用稀鹽酸酸化到pH=4，白色固體析出，抽濾、水洗、干燥得到目標(biāo)產(chǎn)物。收率87%， 熔點(diǎn) 187~189 cC, IH 匪R (500 MHz, CDC13) δ 12.10 (s，1H)，7.53 - 7.39 (m， 5H)，6.68 (s，1H)，4.36 (s，2H)，2.34 (s，6H)。如下所示：
所述的一種4-苯基-3-( (4，6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-5-芐硫基三唑類(lèi)化合物作 為殺菌劑的應(yīng)用。
[0015] 所述的一種4-苯基-3-( (4，6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-5_芐硫基三唑類(lèi)化合 物作為黃瓜炭疽病菌（Colletotrichum orbiculare)、灰葡萄孢菌（Botrytis cinerea)、水 稻紋枯病菌(Rhizoctonia solani)的殺菌劑的應(yīng)用。
[0016] 所述的應(yīng)用，其特征在于所述4-苯基-3-((4，6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-5-芐硫基三唑類(lèi)化合物作為黃瓜炭疽病菌的殺菌劑的應(yīng)用，其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示，所述Rn為 對(duì)氰基、對(duì)溴或?qū)β龋虮江h(huán)上的H不被取代。
[0017] 所述的應(yīng)用，其特征在于所述4-苯基-3-( (4，6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-5-芐硫基三唑類(lèi)化合物作為灰葡萄孢菌的殺菌劑的應(yīng)用，其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示，所述Rn為對(duì) 氰基、對(duì)溴、對(duì)氯或鄰氯，或苯環(huán)上的H不被取代。
[0018] 所述的應(yīng)用，其特征在于所述4-苯基-3-((4，6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-5-芐硫基三唑類(lèi)化合物作為水稻紋枯病菌的殺菌劑的應(yīng)用，其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示，所述Rn為 對(duì)氰基、對(duì)溴或?qū)β?，或苯環(huán)上的H不被取代。
[0019] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在： 本發(fā)明提供了一類(lèi)新型的4-苯基-3-( (4，6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-5-芐硫基三 唑類(lèi)化合物，該類(lèi)化合物制備簡(jiǎn)單，表現(xiàn)出較好的抑菌活性。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于此。
[0021] 實(shí)施例1衍生物Ia (Rn=對(duì)氰基)的合成 化合物（IV)2-((4，6-二甲基嘧啶-2-基）硫代）乙酰肼的合成方法:將19 g硫脲(0.25 mol)、25.8 mL乙酰丙酮(0.25 mol)、125 mL乙醇，水浴加熱反應(yīng)回流2 h，再用滴液漏斗滴 加33.5 mL濃鹽酸，繼續(xù)加熱回流I h，TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束，放置過(guò)夜。有黃色細(xì)小晶體析出， 過(guò)濾、脫溶，將晶體用40 mL水加熱溶解，用10%的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH ? 7,有大量淺黃色針狀 晶體析出，抽濾、水洗、真空干燥得目標(biāo)產(chǎn)物1 (4，6-二甲基嘧啶-2-硫醇）。收率80.22%，熔 點(diǎn)209~211 °C。取10.0 g 4,6_二甲基嘧啶-2-硫醇（0.071 mol)、10.75 mL氯乙酸乙酯 (0.086 mol)，以11.8 g碳酸鉀(0.086 mol)為縛酸劑在100 mL丙酮中加熱回流反應(yīng)，TLC檢 測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，待反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，過(guò)濾除去無(wú)機(jī)物，減壓除去溶劑，得淺黃色稠狀液 體。洗滌、萃取，得目標(biāo)產(chǎn)物2(乙基2-((4，6-二甲基嘧啶-2-基)硫代）乙酸酯）。收率95%。將 上一步反應(yīng)制得的乙基2-((4,6_二甲基嘧啶-2-基)硫代）乙酸酯溶解在無(wú)水乙醇中，室溫 下滴加10.5 g 85%的水合肼(0.213 mol)，升溫回流，TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，待反應(yīng)完畢冷卻至 室溫，減壓除去溶劑后得大量白色固體，經(jīng)洗滌、抽濾和干燥，制得粗產(chǎn)品，通過(guò)重結(jié)晶得產(chǎn) 物（IV)。收率92%，熔點(diǎn)122~124 °C。如下：
5-( (4，6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-4-苯-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇的合成：將0.03 mol 2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基）硫代）乙酰肼，0.033 mol異硫氰酸苯酯，120 mL無(wú)水乙 醇，加熱回流狀態(tài)下反應(yīng)5 h，冷卻到室溫，減壓除溶劑，白色固體析出，洗滌，過(guò)濾，干燥，得 中間體。將反應(yīng)所得中間體加入55 mL 4%的NaCO3水溶液，120 mL無(wú)水乙醇，加熱回流，反應(yīng) 結(jié)束后用稀鹽酸酸化至Ι」ρΗ=4,白色固體析出，抽濾、水洗、干燥得到目標(biāo)產(chǎn)物。收率87%，熔點(diǎn) 187~189 Γ， IH NMR (500 MHz, CDC13) δ: 12.10 (s， 1H), 7.53 - 7.39 (m， 5H)， 6.68 (s， 1H), 4.36 (s， 2H), 2.34 (s， 6H)〇
[0022] 將5-( (4，6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-4-苯-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇5 mmol并 溶于NaOH水溶液中，隨后加入溶于5 mL無(wú)水乙醇中的對(duì)氰基取代芐氯(溴）5.5 mmol，在堿 性水溶液中，反應(yīng)析出固體，最后經(jīng)抽濾、洗滌、干燥、乙醇重結(jié)晶后得到白色晶體，即產(chǎn)物。 熔點(diǎn)121-124°(：，收率83.8%。
[0023] 該化合物的1H NMR和紅外光譜數(shù)據(jù)如下所述，1H NMR(CDCl3) δ: 7.71 (d，J = 8.3 Hz, 2H, Ar-H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar-H), 7.50 - 7.45 (m, 3H, Ar-H), 7.36 - 7.32 (m, 2H, Ar-H), 6.84 (s, 1H, CH), 4.47 (s, 2H,CH2), 4.42 (s, 2H, CH2), 2.22 (s, 6H, (CH3)2) ; IR (KBr)v： 3060,2949, 2229 , 1584, 1496, 1262, 1078 cm-、 實(shí)施例2衍生物Ib (Rn=對(duì)溴）的合成 將5-((4，6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-4-苯-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇5 mmol并溶于 NaOH水溶液中，隨后加入溶于5 mL無(wú)水乙醇中的對(duì)溴取代芐氯(溴）5.5 mmo 1，在堿性水溶 液中，反應(yīng)析出固體，最后經(jīng)抽濾、洗滌、干燥、乙醇重結(jié)晶后得到白色晶體，即產(chǎn)物。熔點(diǎn) 102-105°(：，收率83.4%。
[0024]該化合物的1H NMR和紅外光譜數(shù)據(jù)如下所述， 1H 匪R(CDCl3) δ: 7.48 - 7.40 (m， 5H， Ar-H), 7.34 - 7.29 (m， 2H， Ar-H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 6.85 (s, 1H, CH), 4.46 (s, 2H,CH2), 4.31 (s, 2H,CH2), 2.22 (s, 6H, (CH3)2) ; IR (KBr)v： 3039, 2945, 1584, 1484, 1261, 1070, 1008 cm-、 實(shí)施例3衍生物Ic (Rn=對(duì)氯)的合成 將5-((4，6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-4-苯-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇5 mmol并溶于 NaOH水溶液中，隨后加入溶于5 mL無(wú)水乙醇中的對(duì)氯取代芐氯(溴）5.5 mmo 1，在堿性水溶 液中，反應(yīng)析出固體，最后經(jīng)抽濾、洗滌、干燥、乙醇重結(jié)晶后得到白色晶體，即產(chǎn)物。熔點(diǎn) 105-107°C，收率 82.1%。
[0025] 該化合物的1H NMR和紅外光譜數(shù)據(jù)如下所述， 1H 匪R(CDCl3) δ: 7.48 - 7.44 (m， 3H， Ar-H), 7.35 - 7.28 (m， 6H， Ar-H), 6.85 (s, 1H, CH), 4.46 (s, 2H,CH2), 4.33 (s, 2H,CH2), 2.23 (s, 6H, (CH3)2); IR (KBr)v： 3039, 2953, 1585, 1498, 1261, 1089 cm-1. 實(shí)施例4衍生物Id (Rn=鄰氟)的合成 將5-( (4，6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-4-苯-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇5 mmo I并溶于 NaOH水溶液中，隨后加入溶于5 mL無(wú)水乙醇中的鄰氟取代芐氯(溴）5.5 mmo 1，在堿性水溶 液中，反應(yīng)析出固體，最后經(jīng)抽濾、洗滌、干燥、乙醇重結(jié)晶后得到白色晶體，即產(chǎn)物。熔點(diǎn) 107-111°C，收率 85.3%。
[0026] 該化合物的1H NMR和紅外光譜數(shù)據(jù)如下所述， 1H 匪R(CDCl3) δ: 7.49 - 7.45 (m， 3H， Ar-H), 7.38 - 7.30 (m， 4H， Ar-H), 7.18 - 7.09 (m, 2H, Ar-H), 6.90 (s, 1H, CH), 4.46 (s, 2H,CH2), 4.33 (s, 2H, CH2), 2.25 (s, 6H, (CH3)2) ; IR (KBr)v： 3056, 2990, 1584, 1497, 1263, 1006 cm -I 實(shí)施例5衍生物Ie (Rn=間氯)的合成 將5-((4，6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-4-苯-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇5 mmo 1并溶于 NaOH水溶液中，隨后加入溶于5 mL無(wú)水乙醇中的間氯取代芐氯(溴）5.5 mmo 1，在堿性水溶 液中，反應(yīng)析出固體，最后經(jīng)抽濾、洗滌、干燥、乙醇重結(jié)晶后得到白色晶體，即產(chǎn)物。熔點(diǎn) 93-94°C，收率 76.1%。
[0027] 該化合物的1H NMR和紅外光譜數(shù)據(jù)如下所述， 1H MMR(CDCl3)S:7.49-7.43(m，3H，Ar-H)，7.39(s，lH，Ar-H)，7.34-7.25 (m, 5H, Ar-H), 6.84 (s, 1H, CH), 4.46 (s, 2H,CH2), 4.34 (s, 2H,CH2), 2.22 (s, 6H, (CH3)2) ; IR (KBr)v： 3051, 2933, 1541, 1274, 1000 cm-1. 實(shí)施例6衍生物If (Rn=2,4-氯)的合成 將5-( (4，6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-4-苯-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇5 mmo I并溶于 NaOH水溶液中，隨后加入溶于5 mL無(wú)水乙醇中的2,4_氯取代芐氯(溴）5.5 mmol，在堿性水 溶液中，反應(yīng)析出固體，最后經(jīng)抽濾、洗滌、干燥、乙醇重結(jié)晶后得到白色晶體，即產(chǎn)物。熔點(diǎn) 97-101°(：，收率80.7%。
[0028] 該化合物的1H NMR和紅外光譜數(shù)據(jù)如下所述， 1H NMR(CDCl3) δ： 7.43 (dd, J = 6.6, 3.4 Hz, 4H, Ar-H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.32 (dd, J = 6.6, 2.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.22 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 6.75 (s, 1H, CH), 4.46 (s, 2H,CH2), 4.34 (s, 2H,CH2), 2.18 (s, 6H, (CH3)2) ; IR (KBr)v： 3047, 2991, 1576, 1535, 1257, 1045 cm-1. 實(shí)施例7衍生物Ig (Rn=3,5-氯)的合成 將5-((4，6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-4-苯-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇5 mmol并溶于 NaOH水溶液中，隨后加入溶于5 mL無(wú)水乙醇中的3,5_氯取代芐氯(溴）5.5 mmol，在堿性水 溶液中，反應(yīng)析出固體，最后經(jīng)抽濾、洗滌、干燥、乙醇重結(jié)晶后得到白色晶體，即產(chǎn)物。熔點(diǎn) 127-128 °C，收率 78.8%。
[0029] 該化合物的1H NMR和紅外光譜數(shù)據(jù)如下所述， 1H NMR(CDCl3) δ: 7.55 (d， J = 2.0 Hz, 1H， Ar-H), 7.48 - 7.42 (m， 4H， Αγη), 7.35 - 7.30 (m， 2H， Ar-H), 7.28 (dd， J = 8.3， 2.1 Hz, 1H， Ar-H), 6.79 (s， 1H, CH), 4.45 (s, 2H,CH2), 4.32 (s, 2H,CH2), 2.19 (s, 6H, (CH3)2) ; IR (KBr)v： 3043, 2958, 1540, 1503, 1263, 1029 cm-1. 實(shí)施例8衍生物Ih (Rn=鄰氯)的合成 將5-((4，6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-4-苯-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇5 mmol并溶于 NaOH水溶液中，隨后加入溶于5 mL無(wú)水乙醇中的鄰氯取代芐氯(溴）5.5 mmol，在堿性水溶 液中，反應(yīng)析出固體，最后經(jīng)抽濾、洗滌、干燥、乙醇重結(jié)晶后得到白色晶體，即產(chǎn)物。熔點(diǎn) 130-131°(：，收率81.2%。
[0030] 該化合物的1H NMR和紅外光譜數(shù)據(jù)如下所述， 1H 匪R(CDCl3) δ: 9.66 - 9.60 (m， 4H， Ar-H), 9.57 (dd， J = 7.9， 1.2 Hz, 1H, Ar-H), 9.51 - 9.44 (m, 3H, Ar-H), 9.41 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H, Ar-H), 9.01 (s, 1H, CH), 6.67 (s, 2H,CH2), 6.60 (s, 2H,CH2), 4.41 (s, 6H, (CH3)2); IR (KBr)v： 3056, 2986, 1576, 1265, 1033 cm-1. 實(shí)施例9衍生物Ii (Rn=4-叔丁基）的合成 將5-((4，6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-4-苯-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇5 mmol并溶于 NaOH水溶液中，隨后加入溶于5 mL無(wú)水乙醇中的4-tert_C4H9取代節(jié)氯(溴)5.5 mmol，在堿 性水溶液中，反應(yīng)析出固體，最后經(jīng)抽濾、洗滌、干燥、乙醇重結(jié)晶后得到白色晶體，即產(chǎn)物。 熔點(diǎn) 114-115°C，收率 72.7%。
[0031 ]該化合物的1H NMR和紅外光譜數(shù)據(jù)如下所述， 1H NMR(CDCl3) δ: 7.46 - 7.36 (m， 3H， Ar-H), 7.25 (d， J = 8.3 Hz, 2H， Αγη), 7.22 - 6.97 (m， 4H， Ar-H), 6.83 (s， 1H， CH)， 4.46 (s， 2H，CH2)， 4.28 (s， 2H,CH2), 2.22 (s, 6H, (CH3)2), 1.21 (s, 9H, C4H9) ; IR (KBr)v： 3047, 2958, 1580, 1499, 1266, 1000 cm-i. 實(shí)施例10衍生物Ij (Rn=間甲基）的合成 將5-((4，6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-4-苯-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇5 mmol并溶于 NaOH水溶液中，隨后加入溶于5 mL無(wú)水乙醇中的間甲基取代芐氯(溴）5.5 mmo 1，在堿性水 溶液中，反應(yīng)析出固體，最后經(jīng)抽濾、洗滌、干燥、乙醇重結(jié)晶后得到白色晶體，即產(chǎn)物。熔點(diǎn) 90-91°C，收率 70.3%。
[0032]該化合物的1H NMR和紅外光譜數(shù)據(jù)如下所述， 1H 匪R(CDCl3) δ: 7.48 - 7.43 (m， 3H， Ar-H), 7.28 - 7.24 (m， 2H， Ar-H), 7.16 - 7.12 (m, 1H, Ar-H), 7.07 - 7.00 (m, 3H, Ar-H), 6.88 (s, 1H, CH), 4.45 (s, 2H,CH2), 4.27 (s, 2H,CH2), 2.24 (s, 6H, (CH3)2), 2.22 (s, 3H,CH3) ; IR (KBr)v： 3064, 2925, 1588, 1496, 1264, 1008 cm-1. 實(shí)施例11衍生物Ik (Rn=對(duì)甲氧基）的合成 將5-((4，6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-4-苯-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇5 mmol并溶于 NaOH水溶液中，隨后加入溶于5 mL無(wú)水乙醇中的對(duì)甲氧基取代芐氯(溴）5.5 mmol，在堿性 水溶液中，反應(yīng)析出固體，最后經(jīng)抽濾、洗滌、干燥、乙醇重結(jié)晶后得到白色晶體，即產(chǎn)物。熔 點(diǎn) 48-50 °C，收率 74.5%。
[0033] 該化合物的1H NMR和紅外光譜數(shù)據(jù)如下所述， 1H 匪R(CDCl3) δ: 7.48 - 7.42 (m， 3H， Ar-H), 7.31 - 7.26 (m， 2H， Ar-H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Ar-H), 6.85 - 6.78 (m, 3H, Ar-H, CH), 4.47 (s, 2H, CH2), 4.28 (s, 2H,CH2), 3.69 (s, 3H, CH3O), 2.22 (s, 6H, (CH3)2) ; IR (KBr)v： 3060, 2931, 1584, 1505, 1263, 1029 cm-1. 實(shí)施例12衍生物Il (Rn=對(duì)氟)的合成 將5-((4，6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-4-苯-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇5 mmol并溶于 NaOH水溶液中，隨后加入溶于5 mL無(wú)水乙醇中的對(duì)氟取代芐氯(溴）5.5 mmo 1，在堿性水溶 液中，反應(yīng)析出固體，最后經(jīng)抽濾、洗滌、干燥、乙醇重結(jié)晶后得到白色晶體，即產(chǎn)物。熔點(diǎn) 91-93°(：，收率87.5%。
[0034] 該化合物的1H NMR和紅外光譜數(shù)據(jù)如下所述， 1H 匪R(CDCl3) δ: 7.50 - 7.43 (m， 3H， Ar-H), 7.36 - 7.29 (m， 4H， Ar-H), 7.08 (t, J = 8.8 Hz, 2H, Ar-H), 6.86 (s, 1H, CH), 4.46 (s, 2H,CH2), 4.33 (s, 2H,CH2), 2.23 (s, 6H, (CH3)2) ; IR (KBr)v： 3056, 2986, 1580, 1507, 1258, 1008 cm-1 · 實(shí)施例13衍生物Im (Rn=間氟)的合成 將5-((4，6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-4-苯-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇5 mmol并溶于 NaOH水溶液中，隨后加入溶于5 mL無(wú)水乙醇中的間氟取代芐氯(溴）5.5 mmo 1，在堿性水溶 液中，反應(yīng)析出固體，最后經(jīng)抽濾、洗滌、干燥、乙醇重結(jié)晶后得到白色晶體，即產(chǎn)物。熔點(diǎn) 54-58 °C，收率81.2%。
[0035] 該化合物的1H NMR和紅外光譜數(shù)據(jù)如下所述， 1H 匪R(CDCl3) δ: 7.49 - 7.44 (m， 3H， Ar-H), 7.34 - 7.27 (m， 3H， Ar-H), 7.15 (dt, J = 15.7, 4.2 Hz, 2H, Ar-H), 7.05 (ddd, J = 9.1, 2.6, 1.3 Hz, 1H, Ar-H), 6.84 (s, 1H, CH), 4.47 (s, 2H,CH2), 4.35 (s, 2H,CH2), 2.22 (s, 6H, (CH3)2) ; IR (KBr)v： 3064, 2925, 1585, 1497, 1263, 1008 cm-1. 實(shí)施例14殺菌活性測(cè)試 供試祀標(biāo)：黃瓜炭疽病菌（Colletotrichum orbiculare)、灰葡萄孢菌（Botrytis cinerea)、水稻紋枯病菌(Rhizoctonia solani)，上述菌種保存于4~8 °C冰箱內(nèi)，試驗(yàn)前2~ 3d從試管斜面接種到培養(yǎng)皿內(nèi)，適宜溫度下培養(yǎng)，備用。
[0036]恢復(fù)室培養(yǎng)條件:供試靶標(biāo)及加樣后靶標(biāo)的培養(yǎng)溫度為25 ±5 °C，相對(duì)濕度為65 ±5 %〇
[0037] 采用含藥馬鈴薯瓊脂培養(yǎng)基(PDA)法對(duì)實(shí)施例1~16合成的化合物及對(duì)照藥劑三 環(huán)唑進(jìn)行了上述靶標(biāo)病菌的殺菌活性測(cè)定，普篩濃度為50 mg/L。
[0038] 具體的，測(cè)試方法參照《農(nóng)藥生物活性評(píng)價(jià)SOP》。
[0039] 黃瓜炭疽病菌、灰葡萄孢菌和水稻紋枯病菌：參照生測(cè)標(biāo)準(zhǔn)方法NY/T1156.2-2006,采用含藥培養(yǎng)基法:取各500 mg/L化合物藥液2 mL，加入冷卻至45 °C的18 mL的HM 中，制成終濃度為50 mg/L的含藥培養(yǎng)基平板。然后從培養(yǎng)好的試驗(yàn)病菌菌落邊緣取6.5 mm 直徑菌絲塊，移至含藥培養(yǎng)基上，每處理4次重復(fù)。處理完畢，置于28 °C的恒溫生化培養(yǎng)箱中 培養(yǎng)，4天后測(cè)量菌落直徑，計(jì)算生長(zhǎng)抑制率。
[0040] 生長(zhǎng)抑制率（％ ) = [(空白對(duì)照菌落直徑-處理菌落直徑）/空白對(duì)照菌落直 徑]X 100 % 測(cè)試結(jié)果見(jiàn)表1。
[0041] 表1 4-苯基-3-((4,6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-5-芐硫基三唑類(lèi)化合物的殺 菌活性
從上表中η」以得出，本友明的化合物（1)對(duì)所W供試菌柙均表現(xiàn)出一足的抑制活性；化 合物Ia (Rn=對(duì)氰基）、Ib (Rn=對(duì)溴）、Ic (Rn=對(duì)氯)對(duì)黃瓜炭疽病菌的抑制率均在50%以 上，其中1〇的抑制率為73.24%;化合物1&(1?11=對(duì)氰基）、113(1?11=對(duì)溴）、1(3(1?11=對(duì)氯）、111 (Rn=鄰氯)對(duì)灰葡萄孢菌的抑制率均在40%以上;化合物Ia (Rn=對(duì)氰基）、Ib (Rn=對(duì)溴）、Ic (Rn=對(duì)氯)對(duì)水稻紋枯病菌的抑制率均在50%以上，其中Ic的抑制率為66.37%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種4-苯基-3-( (4，6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-5-芐硫基三唑類(lèi)化合物，其特 征在于其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示：! 式(I)中，苯環(huán)上的Η被取代基Rn單取代、多取代或不被取代，η為0~5的整數(shù)，η表示苯環(huán) 上取代基R的個(gè)數(shù)，η=0時(shí)，表示苯環(huán)上的Η不被取代，η=1時(shí)，表示苯環(huán)上的Η被取代基R單取 代，η=2~5時(shí)，表示苯環(huán)上的Η被取代基Rn多取代，不同取代位置上的取代基R相同或不同，所 述取代基R為C1~C8的烷基、C1~C3的烷氧基、氰基、鹵素或硝基，所述鹵素為F、Cl、Br或I。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4-苯基-3-( (4,6_二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-5-芐硫 基三唑類(lèi)化合物，其特征在于所述取代基Rn中的n=l~2。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4-苯基-3-( (4,6_二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-5-芐硫 基三唑類(lèi)化合物，其特征在于所述取代基R為C1~C5的烷基、甲氧基、氰基、F、C1或Br。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4-苯基-3-( (4,6_二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-5-芐硫 基三唑類(lèi)化合物，其特征在于所述取代基R為甲基、乙基、叔丁基、氰基、F、C1、硝基或甲氧 基。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4-苯基-3-( (4,6_二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-5-芐硫 基三唑類(lèi)化合物，其特征在于所述取代基Rn為間甲基、對(duì)叔丁基、對(duì)溴、鄰氯、間氯、對(duì)氯、2， 4-二氯、3，5-二氯、鄰氟、間氟、對(duì)氟、對(duì)甲氧基或?qū)η杌?. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4-苯基-3-( (4,6_二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-5-芐硫 基三唑類(lèi)化合物作為殺菌劑的應(yīng)用。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4-苯基-3-( (4,6_二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-5-芐硫 基三唑類(lèi)化合物作為黃瓜炭疽病菌、灰葡萄孢菌、水稻紋枯病菌的殺菌劑的應(yīng)用。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于所述4-苯基-3-((4,6-二甲基嘧啶-2-基硫 代）甲基)-5_芐硫基三唑類(lèi)化合物作為黃瓜炭疽病菌的殺菌劑的應(yīng)用，其結(jié)構(gòu)式如式(I)所 示，所述Rn為對(duì)氰基、對(duì)溴或?qū)β?，或苯環(huán)上的Η不被取代。9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于所述4-苯基-3-((4,6-二甲基嘧啶-2-基硫 代）甲基)-5_芐硫基三唑類(lèi)化合物作為灰葡萄孢菌的殺菌劑的應(yīng)用，其結(jié)構(gòu)式如式（I)所 示，所述Rn為對(duì)氰基、對(duì)溴、對(duì)氯或鄰氯，或苯環(huán)上的Η不被取代。10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于所述4-苯基-3-( (4，6-二甲基嘧啶-2-基硫 代）甲基)-5_芐硫基三唑類(lèi)化合物作為水稻紋枯病菌的殺菌劑的應(yīng)用，其結(jié)構(gòu)式如式(I)所 示，所述Rn為對(duì)氰基、對(duì)溴或?qū)β?，或苯環(huán)上的Η不被取代。
【文檔編號(hào)】A01N43/653GK105859693SQ201610114481
【公開(kāi)日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2016年3月1日
【發(fā)明人】翁建全, 朱亞波, 阮鈴莉, 劉幸海, 譚成俠
【申請(qǐng)人】浙江工業(yè)大學(xué)