一種高純度2，5-二甲基-3，4-二羥基苯甲酸甲酯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體是一種高純度2，5- 二甲基-3，4- 二羥基苯甲酸甲酯的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]2，5-二甲基-3，4_二羥基苯甲酸甲酯是一種較為重要的藥物中間體，對于2，5-二甲基-3，4-二羥基苯甲酸甲酯的制備，沒有文獻(xiàn)報道。但其前體相應(yīng)的羧酸2，5-二甲基-3，
4-二羥基苯甲酸以3，6_ 二甲基鄰苯二酚為原料，在-78°C下與丁基鋰反應(yīng)，然后與干冰反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。其主要缺陷是起始原料難以制備而且不穩(wěn)定，需要用到大量的丁基鋰及低溫，對設(shè)備有著很高的要求，而且對生產(chǎn)安全性帶來了一定的隱患。用該種方法制備的前體純度不高，與甲醇成酯制備所得到產(chǎn)品需要通過柱層析進(jìn)行純化因此不適合規(guī)?；a(chǎn)。所以找到合適的生產(chǎn)路線及生產(chǎn)工藝能夠大規(guī)模應(yīng)用到生產(chǎn)上就成為本發(fā)明需要解決的關(guān)鍵問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的在于提供一種原料穩(wěn)定、容易合成、生產(chǎn)時間短的高純度2，5_ 二甲基-3，4_ 二羥基苯甲酸甲酯的合成方法，以解決上述【背景技術(shù)】中提出的問題。
[0004]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案:
一種高純度2，5_ 二甲基-3，4_ 二羥基苯甲酸甲酯的合成方法，包括以下步驟:以3，4-二羥基-2-甲基苯甲酸甲酯為原料，通過曼尼希反應(yīng)得到第一步產(chǎn)品；把第一步產(chǎn)品溶解在醋酸溶液中，加入催化劑，在溫度為70-150°C、氫氣壓力為20-80MPa的作用下，脫嗎啡啉得到粗產(chǎn)品；所得到的粗產(chǎn)品用醋酸水溶液重結(jié)晶得到高純度產(chǎn)品。
[0005]作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案:醋酸水溶液中醋酸的用量是粗產(chǎn)品重量的3-10倍。
[0006]作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案:所用的催化劑為鈀碳或氫氧化鈀。
[0007]作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案:重結(jié)晶所用的水體積為第一步產(chǎn)品投料體積的3~20倍。
[0008]作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案:重結(jié)晶所用醋酸水溶液中水和醋酸的質(zhì)量比為5:1。
[0009]作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案:所述的曼尼希反應(yīng)步驟為:異丙醇與嗎啡啉和甲醛水溶液加熱到回流狀態(tài)反應(yīng)20-60分鐘，降溫到20-50°C快速加入3，4- 二羥基-2-甲基苯甲酸甲酯的異丙醇溶液；待反應(yīng)結(jié)束后，降溫到-5-35°C進(jìn)行析晶；過濾，固體用少量異丙醇洗滌；烘干得到第一步產(chǎn)品。
[0010]作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案:所用的甲醛水溶液的質(zhì)量濃度為15-37%。
[0011]作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案:加入3，4-二羥基-2-甲基苯甲酸甲酯的異丙醇溶液時溫度為20-50 °C。
[0012]作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案:析晶溫度為-5_35°C。
[0013]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明原料穩(wěn)定，而且比較容易合成。反應(yīng)步驟短而且操作簡單，對生產(chǎn)設(shè)備要求不高；所需生產(chǎn)時間較短，節(jié)約了生產(chǎn)成本；既適合進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，又適合實驗室小批量制備。
【附圖說明】
[0014]圖1是本發(fā)明的合成工藝路線圖。
【具體實施方式】
[0015]下面將結(jié)合本發(fā)明實施例，對本發(fā)明實施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例?；诒景l(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。
[0016]本發(fā)明目的在于提供一種2，5_ 二甲基-3，4_ 二羥基苯甲酸甲酯的合成方法，主要解決合成過程中原料難得不穩(wěn)定，所需設(shè)備要求高，能耗大，及安全性和純化過程中不易放大，需要柱純化的技術(shù)問題。本發(fā)明這種方法具有原料相對容易合成且穩(wěn)定，整個生產(chǎn)過程安全穩(wěn)定，對設(shè)備要求不高反應(yīng)，反應(yīng)時間較短、純化工藝簡單的特點，適合規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)。具體通過以下實施例進(jìn)行描述。
[0017]實施例1
本發(fā)明實施例中，3，4- 二羥基-2-甲基-5-嗎啡啉甲基苯甲酸甲酯:1L三口瓶中加入異丙醇2L，嗎啡啉478g，機械攪拌下加入37%甲醛溶液478g，然后回流反應(yīng)20min。降溫至50°C，快速加入5L異丙醇和1000g3，4-二羥基-2-甲基苯甲酸甲酯溶液。然后加熱回流反應(yīng)2.5h，原料消失。降溫至10°C過濾，濾餅用500ml異丙醇洗滌。抽干，50°C干燥，得類白色固體1253g，產(chǎn)率81%。
[0018]2，5- 二甲基-3，4- 二羥基苯甲酸甲酯的合成:5L高壓爸，加入醋酸3.5L，3，4- 二羥基-2-甲基-5-嗎啡啉甲基苯甲酸甲酯700g，鈀碳5%，氫氣置換3次，80MPa壓力，100°C反應(yīng)24h，反應(yīng)中需補加氫氣。原料剩余很少，后降溫到25°C，過濾，濾液加入到17L冰水中，攪拌均勻后靜置過夜，抽濾得類白色固體，多次水洗，除去醋酸，干燥得到產(chǎn)品340g，產(chǎn)率70%，純度98.8%ο濾液用2x4L甲叔醚萃取，合并有機相，40°C旋干，然后倒入4L冰水中，攪拌均勻，靜置過夜，黃色固體析出，過濾得黃色固體。干燥后得82g，產(chǎn)率16.9%，純度98%。
[0019]實施例2
本發(fā)明實施例中，3，4- 二羥基-2-甲基-5-嗎啡啉甲基苯甲酸甲酯:1L三口瓶中加入異丙醇2L，嗎啡啉478g，機械攪拌下加入37%甲醛溶液478g，然后回流反應(yīng)20min。降溫至20°C，快速加入5L異丙醇和1000g3，4-二羥基-2-甲基苯甲酸甲酯溶液。然后加熱回流反應(yīng)2.5h，原料消失。降溫至20°C過濾，濾餅用500ml異丙醇洗滌。抽干，50°C干燥，得類白色固體1235g，產(chǎn)率80%。
[0020]2，5- 二甲基-3，4- 二羥基苯甲酸甲酯的合成:5L高壓爸，加入醋酸3.5L，3，4- 二羥基-2-甲基-5-嗎啡啉甲基苯甲酸甲酯700g，氫氧化鈀5%，氫氣置換3次，30MPa壓力，100°C反應(yīng)24h，反應(yīng)中需補加氫氣。原料剩余很少，后降溫到25°C，過濾，濾液加入到17L冰水中，攪拌均勻后靜置過夜，抽濾得類白色固體，多次水洗，除去醋酸，干燥得到產(chǎn)品350g產(chǎn)率72%，純度98.5%。濾液用2x4L甲叔醚萃取，合并有機相，40°C旋干，然后倒入4L冰水中，攪拌均勻，靜置過夜，黃色固體析出，過濾得黃色固體。干燥后得78g，產(chǎn)率16.0%，純度97%。
[0021]實施例3
本發(fā)明實施例中，3，4- 二羥基-2-甲基-5-嗎啡啉甲基苯甲酸甲酯:1L三口瓶中加入異丙醇2L，嗎啡啉478g，機械攪拌下加入37%甲醛溶液478g，然后回流反應(yīng)20min。降溫至50°C，快速加入5L異丙醇和1000g3，4-二羥基-2-甲基苯甲酸甲酯溶液。然后加熱回流反應(yīng)2.5h，原料消失。降溫至_5°C過濾，濾餅用500ml異丙醇洗滌。抽干，50°C干燥，得類白色固體1275g，產(chǎn)率82.5%ο
[0022]2，5-二甲基-3，4-二羥基苯甲酸甲酯的合成:5L高壓釜，加入醋酸3.5L，3，4-二羥基-2-甲基-5-嗎啡啉甲基苯甲酸甲酯700g，鈀碳5%，氫氣置換3次，30MPa壓力，150°C反應(yīng)24h，反應(yīng)中需補加氫氣。原料剩余很少，后降溫到25°C，過濾，濾液加入到17L冰水中，攪拌均勻后靜置過夜，抽濾得類白色固體，多次水洗，除去醋酸，干燥得到產(chǎn)品325g，產(chǎn)率67%，純度98%。濾液用2x4L甲叔醚萃取，合并有機相，40°C旋干，然后倒入4L冰水中，攪拌均勻，靜置過夜，黃色固體析出，過濾得黃色固體。干燥后得70g，產(chǎn)率14.0%,純度95.5%。
[0023]對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，顯然本發(fā)明不限于上述示范性實施例的細(xì)節(jié)，而且在不背離本發(fā)明的精神或基本特征的情況下，能夠以其他的具體形式實現(xiàn)本發(fā)明。因此，無論從哪一點來看，均應(yīng)將實施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求而不是上述說明限定，因此旨在將落在權(quán)利要求的等同要件的含義和范圍內(nèi)的所有變化囊括在本發(fā)明內(nèi)。
[0024]此外，應(yīng)當(dāng)理解，雖然本說明書按照實施方式加以描述，但并非每個實施方式僅包含一個獨立的技術(shù)方案，說明書的這種敘述方式僅僅是為清楚起見，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)將說明書作為一個整體，各實施例中的技術(shù)方案也可以經(jīng)適當(dāng)組合，形成本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的其他實施方式。
【主權(quán)項】
1.一種高純度2，5- 二甲基-3，4- 二羥基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括以下步驟:以3，4-二羥基-2-甲基苯甲酸甲酯為原料，通過曼尼希反應(yīng)得到第一步產(chǎn)品；把第一步產(chǎn)品溶解在醋酸溶液中，加入催化劑，在溫度為70-150°C、氫氣壓力為20-80MPa的作用下，脫嗎啡啉得到粗產(chǎn)品；所得到的粗產(chǎn)品用醋酸水溶液重結(jié)晶得到高純度產(chǎn)品。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度2，5-二甲基-3，4- 二羥基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，醋酸水溶液中醋酸的用量是粗產(chǎn)品重量的3-10倍。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度2，5-二甲基-3，4- 二羥基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所用的催化劑為鈀碳或氫氧化鈀。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度2，5-二甲基-3，4- 二羥基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，重結(jié)晶所用的水體積為第一步產(chǎn)品投料體積的3~20倍。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度2，5-二甲基-3，4- 二羥基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，重結(jié)晶所用醋酸水溶液中水和醋酸的質(zhì)量比為5:1。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的高純度2，5-二甲基-3，4- 二羥基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述的曼尼希反應(yīng)步驟為:異丙醇與嗎啡啉和甲醛水溶液加熱到回流狀態(tài)反應(yīng)20-60分鐘，降溫到20-50°C快速加入3，4- 二羥基-2-甲基苯甲酸甲酯的異丙醇溶液；待反應(yīng)結(jié)束后，降溫到-5-35°C進(jìn)行析晶；過濾，固體用少量異丙醇洗滌；烘干得到第一步廣品。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的高純度2，5-二甲基-3，4- 二羥基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所用的甲醛水溶液的質(zhì)量濃度為15-37%。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的高純度2，5-二甲基-3，4- 二羥基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，加入3，4- 二羥基-2-甲基苯甲酸甲酯的異丙醇溶液時溫度為20-50°C。9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的高純度2，5-二甲基-3，4- 二羥基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，析晶溫度為-5-35 °C。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種高純度2，5-二甲基-3，4-二羥基苯甲酸甲酯的合成方法，包括以下步驟：以3,4-二羥基-2-甲基苯甲酸甲酯為原料，通過曼尼希反應(yīng)得到第一步產(chǎn)品；把第一步產(chǎn)品溶解在醋酸溶液中，加入催化劑，在溫度為70-150℃、氫氣壓力為20-80MPa的作用下，脫嗎啡啉得到粗產(chǎn)品；所得到的粗產(chǎn)品用醋酸水溶液重結(jié)晶得到高純度產(chǎn)品。本發(fā)明原料穩(wěn)定，而且比較容易合成；反應(yīng)步驟短而且操作簡單，對生產(chǎn)設(shè)備要求不高；所需生產(chǎn)時間較短，節(jié)約了生產(chǎn)成本；既適合進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，又適合實驗室小批量制備。
【IPC分類】C07C69/84, C07C67/317
【公開號】CN105130808
【申請?zhí)枴緾N201510493650
【發(fā)明人】王西, 徐代旺
【申請人】上海瑞博化學(xué)有限公司
【公開日】2015年12月9日
【申請日】2015年8月13日