一種右旋雷貝拉唑鈉的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種右旋雷貝拉唑鈉的制備方法，采用成本低廉的2‐巰基苯并咪唑(1)與2‐氯甲基‐3‐甲基‐4‐(3‐甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽(2)在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下生成雷貝拉唑硫醚(3)，然后在手性催化下氧化成右旋雷貝拉唑(4)，右旋雷貝拉唑與氫氧化鈉成鹽得到右旋雷貝拉唑鈉(5)。該方法成本低廉、操作簡單、反應(yīng)步驟少、周期短、能耗低、收率好、純度高、工藝安全，不使用高毒性試劑，所得產(chǎn)品無潛在的安全性問題，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
一種右旋雷貝拉唑鈉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種右旋雷貝拉唑鈉的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 右旋雷貝拉唑鈉由印度EMCURE醫(yī)藥公司首家開發(fā)，2007年9月在印度上市，現(xiàn)已在 歐美上市(具體年份查詢不到），目前國內(nèi)尚未有本品上市，沒有進(jìn)口注冊(cè)申請(qǐng)。右旋雷貝拉 唑藥理同雷貝拉唑相似，雷貝拉唑?yàn)楸讲⑦溥蝾愘|(zhì)子栗抑制劑，其抑制H+/K+-ATP酶作用具 有部分可逆性。試驗(yàn)表明雷貝拉唑右旋異構(gòu)體的藥理作用要明顯強(qiáng)于左旋異構(gòu)體及其消旋 體。其右旋異構(gòu)體最低有效劑量較消旋體小，代謝半衰期長，可以明顯提高療效和降低毒副 反應(yīng)的發(fā)生。與奧美拉唑，雷貝拉唑比，右旋雷貝拉唑抑制H+/K+-ATP酶作用更強(qiáng)，而且抑制 可恢復(fù);對(duì)血漿胃泌素水平影響較少;具有選擇性強(qiáng)烈抑制幽門螺桿菌(HP)作用。臨床試驗(yàn) 結(jié)果表明本品對(duì)胃燒灼痛及胃回流的療效比雷貝拉唑鈉明顯提高，且癥狀緩解時(shí)間明顯快 于雷貝拉唑鈉，本品療效確切、安全性好。有關(guān)研究顯示右旋雷貝拉唑的藥效要更優(yōu)，且副 作用更少。右旋體的潰瘍抑制率要遠(yuǎn)高于左旋體和消旋體。國外的臨床研究數(shù)據(jù)表明右旋 雷貝拉唑IOmg和雷貝拉唑20mg的效果相當(dāng)。雷貝拉唑鈉結(jié)構(gòu)是一種苯并咪唑的衍生物，右 旋雷貝坐-豐w后會(huì)成跑
[0003]
[0004] 合成右旋雷貝拉唑鈉的關(guān)鍵問題是硫的不對(duì)稱氧化。雷貝拉唑鈉是比較成熟的成 品，起始原料化合物1、2均有穩(wěn)定的供應(yīng)?？紤]到采取雷貝拉唑鈉的成熟工藝會(huì)在成本上有 很多益處，因此合成路線的第一步是一樣的，路線選擇的差異在于不同的不對(duì)稱合成方法。 主要的幾類方法如下：
[0005] 第一:手性拆分
[0006] 拆分方法的優(yōu)點(diǎn)是能夠在短期內(nèi)迅速獲得目標(biāo)化合物，同樣也有很多明顯的缺 占 .
[0007] 1、收率低:這樣拆分的收率理論上限只有50%，考慮到復(fù)雜的純化過程，實(shí)際上很 難達(dá)到可以接受的收率。
[0008] 2、工藝復(fù)雜:拆分過程一般需要引入其他的手性助劑進(jìn)行修飾，步驟較長，降低了 工業(yè)上的可行性。
[0009] 3、工藝參數(shù)敏感:手性拆分一般是通過非對(duì)映異構(gòu)體之間不同的結(jié)晶性能進(jìn)行分 離，一般來說由于非對(duì)映異構(gòu)體之間性質(zhì)較為相似，結(jié)晶時(shí)工藝參數(shù)的微小變動(dòng)都會(huì)對(duì)成 品質(zhì)量產(chǎn)生較大的影響。此外，在放大過程中還需要對(duì)工藝條件進(jìn)行細(xì)致的摸索。手性拆分 只有作為一種應(yīng)急方法，或者是沒有可行的手性合成方法時(shí)最后的選擇。綜合考慮上述幾 個(gè)方面，我們排除了手性拆分這個(gè)方法。
[0010]第二:手性合成 [0011] 1、改良Kagan 體系
[0012] 1980年H. B .Kagan提出了一種合成不對(duì)稱亞砜的新方法，類似于Sharpless環(huán)氧化 的反應(yīng)條件，通過四異丙基鈦構(gòu)建母版，D型或L型酒石酸二乙酯提供手性環(huán)境，用過氧化叔 丁醇或過氧化異丙苯作為氧化劑。對(duì)于硫原子兩側(cè)基團(tuán)位阻相差很大的剛性分子，Kagan方 法可以得到較高的ee值;對(duì)于位阻相似的分子，則缺乏手性選擇性。阿斯利康發(fā)展了 Kagan 方法，通過加入適量堿，優(yōu)選二異丙基乙胺，堿通過與苯并咪唑環(huán)上的N-H作用，能使反應(yīng)的 手性選擇性得到明顯的提高。Kagan方法的機(jī)理示意如下：
[0014] 如果不加入堿，對(duì)于奧美拉唑硫醚(化合物5)，產(chǎn)物ee值不超過5% ;加入二異丙基 乙胺后，通過優(yōu)化條件，ee值可以達(dá)到94 %。
[0016] 此外，還有一些在此基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)的方案。CN200810045020提出用酒石酸二酰 胺代替酒石酸酯，其他條件不變，同樣可以得到良好的效果。
[0017]
[0018] 此外，CN200580017526提出用四烷氧基鋯代替四烷氧基鈦的改進(jìn)條件。這兩種改 進(jìn)方案本質(zhì)上類似，酒石酸二酰胺和酒石酸酯起到類似的配位作用;鋯和鈦是同族元素，具 有類似的外層電子結(jié)構(gòu)，類似的配位性質(zhì)。這兩個(gè)方案中用到一些不常見的試劑，成本相對(duì) 較高，并且尚未有工業(yè)化的公開報(bào)道，因此我們沒有采用這兩個(gè)改進(jìn)方案。
[0019] 2、金屬-Salen 體系
[0020] 1986年P(guān)asini首先報(bào)道了利用過渡金屬-席夫堿四齒配合物13作為催化劑催化硫 醚的不對(duì)稱氧化，最初只能達(dá)到20%的ee值，隨后經(jīng)過一段時(shí)間的研究，發(fā)展了很多改進(jìn)的 配體，催化性能也不斷提升。1994年，Katsuki報(bào)道化合物14作為催化劑可以獲得高達(dá)90 % 的ee值。
[0021] 以這些工作為基礎(chǔ)，DoHyunRyu等人研究了應(yīng)用Salen-Mn配合物14的系列配體催 化埃索美拉唑的不對(duì)稱氧化。
[0022]
[0023] 根據(jù)該文獻(xiàn)報(bào)道，通過優(yōu)化配體和氧化劑，最高可以獲得ee值為70%，最高產(chǎn)率為 59 %。其催化劑用量為IOmo 1 %。考慮到SaIen-Mn配合物并沒有商品化，10 %的催化劑用量 成本很高;此外，產(chǎn)品70%的ee值需要反復(fù)結(jié)晶純化才能達(dá)到99%以上，這樣會(huì)造成很大的 損失。CN200810172524報(bào)道了一種改進(jìn)方案。催化劑用量優(yōu)化到lmol%，氧化劑改為常見的 過氧化異丙苯，產(chǎn)品ee值可以做到80%以上。因此在合成上具有了一定的可行性。從藥物研 究角度考慮，由于是化學(xué)藥合成工藝的最后一步反應(yīng)，配體需要列入有關(guān)物質(zhì)研究，另外還 考慮到Salen-Mn配合物體系會(huì)帶來潛在的重金屬超標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)，所以沒有采取這種方案。 [0024] 3、手性氧化劑
[0025] Davis等人最早提出利用樟腦修飾手性惡唑啉可以作為不對(duì)稱氧化手性亞砜的有 效方法。經(jīng)過一段時(shí)間的發(fā)展，印度Emcure藥業(yè)公開了利用樟腦修飾手性嚼唑啉15合成右 旋雷貝拉唑鈉的工藝。
[0026]
[0027]其主要工作為將堿改為DBU，提高了反應(yīng)的手性選擇性。有機(jī)堿的堿性加強(qiáng)，能有 效脫去咪唑1-位氮原子，增加了硫原子的正電荷密度，從而增加了反應(yīng)活性。該反應(yīng)底物活 性越大，反應(yīng)速度越快，越有利于手性選擇性。
[0028]
[0029] 該中氧化劑的當(dāng)量為0.97eqiv，收率(56.9%)和ee值(99.0%)相比改良Kagan體 系沒有明顯的提高。該工藝氧化劑尚沒有大規(guī)模商品化供應(yīng)，合成成本較高。
[0030] 因此，盡管現(xiàn)有技術(shù)中公開了多種方法能夠獲得右旋雷貝拉唑，但為適應(yīng)工業(yè)化 生產(chǎn)，仍然需要研究開發(fā)其制備方法，以能夠簡單安全地操作，高收率低成本獲得高純度、 符合要求的產(chǎn)品。
[0031] 硫醚的不對(duì)稱氧化進(jìn)過近二十年的發(fā)展，已經(jīng)成功地實(shí)現(xiàn)了不對(duì)稱催化，許多體 系對(duì)大多數(shù)底物都能獲得令人滿意的結(jié)果。但是催化劑的結(jié)構(gòu)、底物的結(jié)構(gòu)以及溶劑、溫 度、氧化劑的性質(zhì)必須相互匹配才能獲得好的對(duì)映選擇性。有時(shí)，底物的結(jié)構(gòu)稍微改變，就 會(huì)使產(chǎn)物的選擇性有很大的差異。目前尚未找到普適于各種結(jié)構(gòu)底物的催化體系。同時(shí)，任 何反應(yīng)要實(shí)際運(yùn)用于工業(yè)生產(chǎn)前都要進(jìn)行大量的理論研究，我們通過多年的不對(duì)稱合成研 究，開發(fā)了以（1S，2S)-1，2-二苯基氨基乙醇衍生出系列噁唑啉配體，作為手性配體分別與 四異丙醇鈦生成配合物催化雷貝拉唑硫醚的不對(duì)稱氧化，可以得到手性純度較高的構(gòu)型為 R的亞砜產(chǎn)物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0032] 本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，提供一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的右旋雷貝拉唑鈉的制 備方法，該方法成本低廉、操作簡單、反應(yīng)步驟少、周期短、能耗低、收率好、手性純度高、工 藝安全，不使用高毒性試劑，所得產(chǎn)品無潛在的安全性問題。
[0033]本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0034] -種右旋雷貝拉唑鈉的制備方法，其特征在于其包括如下步驟：
[0035] (a)將2-巰基苯并咪唑（1)與2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽(2) 在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下生成雷貝拉唑硫醚(3);
[0036] (b)將雷貝拉唑硫醚(3)在手性催化下氧化成右旋雷貝拉唑(4);
[0037] (c)右旋雷貝拉唑與氫氧化鈉成鹽得到右旋雷貝拉唑鈉(5)。
[0038]其合成路線如下所示：
[0039]
[0040] 根據(jù)本發(fā)明的方法，優(yōu)選的，步驟（a)中，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為聚乙二醇[HO (CH2CH2O) n-H]、聚乙二醇單醚[C12H26(CH2CH 2O)n-H]、聚乙二醇雙醚[CH3O(CH2CH 2O)n-CH3]或 聚乙二醇單醚單酯[CH3O (CH2CH2O )n-⑶CH3 ];反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、 二氯甲烷或三氯甲烷;所述2-巰基苯并咪唑（1)與2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基）吡 啶鹽酸鹽(2)的摩爾比為1.0~2.0:1。
[0041] 根據(jù)本發(fā)明的方法，優(yōu)選的，步驟(b)中，手性金屬催化劑為四異丙醇鈦，配體為 (4S，5S)-4,5-二氫 _4,5_ 二苯基-2-(2'羥基-3^叔丁基)苯基噁唑啉;所述(43,53)-4,5-二 氫-4，5-二苯基-2-(2 '羥基_31叔丁基)苯基噁唑啉、四異丙醇鈦摩爾比為1.0~3.0:1;有 機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、甲苯、二氯乙烷、乙醚的 一種或一種以上，優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷的一種或二者的混合溶劑;反應(yīng)溫度為_20°C~ 20°C，優(yōu)選為-5°C~5°C ;催化劑用量為雷貝拉唑硫醚(3)摩爾用量的2.5 %~20%，優(yōu)選為 2.5%~5%;所用的氧化劑為叔丁基過氧化氫(TBHP)或過氧化(羥基)異丙苯(CHP)，優(yōu)選為 叔丁基過氧化氫。
[0042] 相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的有益效果是：
[0043] 1、本發(fā)明采用新型的聚乙二醇及其衍生物來代替常規(guī)使用的冠醚做鹵代烷等親 核反應(yīng)的相轉(zhuǎn)移催化劑。其為螺旋結(jié)構(gòu)，可以折疊成不同大小的空穴，因而它能與不同大小 的離子絡(luò)合而進(jìn)行相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)，使用聚乙二醇做相轉(zhuǎn)移催化劑的優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)溫和、操 作簡便、產(chǎn)率高、無毒。對(duì)鈉鹽、鉀鹽和其他金屬鹽都有良好的催化作用。
[0044] 2、采用以（1S，2S)-1，2_二苯基氨基乙醇衍生出的噁唑啉配體，作為手性配體分別 與四異丙醇鈦生成配合物催化雷貝拉唑硫醚的不對(duì)稱氧化，可以得到構(gòu)型為R的亞砜產(chǎn)物。 該反應(yīng)所需要的試劑均為常見試劑，國內(nèi)產(chǎn)商較多，供應(yīng)穩(wěn)定，價(jià)格低廉;保證了大批量生 產(chǎn)時(shí)的可重復(fù)性。該工藝的收率和光學(xué)純度能夠達(dá)到目前已經(jīng)報(bào)道最高標(biāo)準(zhǔn)。
【具體實(shí)施方式】
[0045] 以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳述。需要說明的是，本發(fā)明中的原料均可通 過市場購買得到或者通過現(xiàn)有技術(shù)和常規(guī)的方法制備得到。本發(fā)明手性催化合成的配體 (4S，5S)-4,5-二氫-4,5-二苯基-2-( 2'羥基_3 I叔丁基）苯基噁唑啉的合成參考文獻(xiàn) (Bolm，C. ;Weickhardt，K. ;Zehner，M. ;Ranff，T.Chem.Ber.l991，124，1173)$ijg:W(lS， 2R)-(+ )-2-氨基-I，2-二苯基乙醇和3-叔丁基-2-羥基-苯氛在無水氯化鋅催化下，于無水 氯苯中回流得到;具體合成路線如下：
[0046]
[0047]實(shí)施例1:雷貝拉唑硫醚的合成
[0048] 向反應(yīng)瓶中依次加入二氯甲烷2001111、2-巰基苯并咪唑15.928(106臟〇1)、2-氯甲 基-3-甲基-4-( 3-甲氧丙氧基）吡啶鹽酸鹽26.6g( IOOmmol )，加入聚乙二醇50g，攪拌反應(yīng)， 薄層監(jiān)控反應(yīng)完畢，分層，有機(jī)相用純化水洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾， 濾液減壓濃縮后，加入甲基叔丁基醚析晶，過濾，洗滌，干燥，得到雷貝拉唑硫醚31.5g，收率 91.6%，純度 99.3%( HPLC法）。
[0049] 實(shí)施例2:雷貝拉唑硫醚的合成
[0050] 向反應(yīng)瓶中依次加入乙酸甲酯2001111、2-巰基苯并咪唑15.028(100臟〇1)、2-氯甲 基-3-甲基-4-( 3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽26.6g( IOOmmol )，加入聚乙二醇單醚50g，攪拌反 應(yīng)，薄層監(jiān)控反應(yīng)完畢，分層，有機(jī)相用純化水洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過 濾，濾液減壓濃縮后，加入甲基叔丁基醚析晶，過濾，洗滌，干燥，得到雷貝拉唑硫醚32. lg， 收率93.6 %，純度99.6 % (HPLC法）。
[00511實(shí)施例3:雷貝拉唑硫醚的合成
[0052] 向反應(yīng)瓶中依次加入乙醇200ml、2-巰基苯并咪唑22.53g(150mmol)、2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽26.6g(100mmol)，加入聚乙二醇雙醚50g，攪拌反應(yīng)，薄 層監(jiān)控反應(yīng)完畢，減壓濃縮，加入二氯甲烷提取，分層，有機(jī)相用純化水洗滌，飽和食鹽水洗 滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮后，加入甲基叔丁基醚析晶，過濾，洗滌，干燥，得 到雷貝拉唑硫醚32.3g，收率94.0%，純度99.4% (HPLC法）。
[0053]實(shí)施例4:雷貝拉唑硫醚的合成
[0054] 向反應(yīng)瓶中依次加入三氯甲烷2001111、2-巰基苯并咪唑30.048(200臟〇1)、2-氯甲 基-3-甲基-4-( 3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽26.6g( IOOmmol )，加入聚乙二醇單醚單酯50g，攪 拌反應(yīng)，薄層監(jiān)控反應(yīng)完畢，分層，有機(jī)相用純化水洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干 燥，過濾，濾液減壓濃縮后，加入甲基叔丁基醚析晶，過濾，洗滌，干燥，得到雷貝拉唑硫醚 31 · 6g，收率92 · 0%，純度99 · 8% (HPLC法）。
[0055]實(shí)施例5:右旋雷貝拉唑的合成
[0056]氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入二氯甲烷和二氯乙烷混合液體(二氯甲烷:二氯乙烷 =I: I)200ml、加入(4S，5S)-4，5-二氫-4，5-二苯基-2-( 2'羥基-31叔丁基）苯基噁唑啉 3 · 86g(10mmol)、四異丙醇鈦1 · 42g(5mmol)攪拌2小時(shí)。加入純化水1 · 8g，升溫至55-60°C，攪 拌1小時(shí)，降溫至5°C，加入雷貝拉唑硫醚34.3g(IOOmmol)，緩慢將叔丁基過氧化氫水溶液 (TBHP，70 %的水溶液)滴加入反應(yīng)液中。加完控溫反應(yīng)，HPLC監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束后，向其滴加 IN 氫氧化鈉水溶液，攪拌，分層;有機(jī)相加入IN氫氧化鈉水溶液，攪拌，分液。合并水相，加入亞 硫酸鈉水溶液，攪拌I 〇分鐘。過濾，用IN氫氧化鈉水溶液洗滌固體。合并水相，用二氯甲烷洗 滌1次，水相用50%醋酸水溶液調(diào)pH至9.4-9.7;加入二氯甲烷4次萃取。合并二氯甲烷有機(jī) 相，用INNaOH水溶液萃取2次。合并水相，加入活性炭脫色30分鐘，過濾，濾液滴加50 %醋酸 水溶液調(diào)PHlO . 1-10.3;降溫至5°C攪拌析晶12小時(shí)，過濾，用純化水洗滌，得右旋雷貝拉唑 29.47g(82mmo 1)，收率82.0%。純度99.7%，過氧化雜質(zhì)0.1 %，異構(gòu)體雜質(zhì)0.12%。
[0057]以下實(shí)例操作與實(shí)施例5相同，反應(yīng)原料相同、物料投料比、反應(yīng)溶劑、反應(yīng)時(shí)間、 反應(yīng)溫度、催化劑用量等有差異，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見下表： L 0059 J 實(shí)施例15:右旋雷貝拉唑鈉的合成
[0060]向反應(yīng)瓶中加入乙腈200ml、氫氧化鈉4.2g(105mmol)，然后加入右旋雷貝拉唑 35.9g( IOOmmol)，攪拌至氫氧化鈉完全溶解，過濾。濾液減壓濃縮至干。加入16.7kg甲基叔 丁基醚和10.0 kg二氯甲烷的混合溶劑，攪拌至完全溶清之后，減壓濃縮干，濃縮過程中析出 白色粉末固體。加入甲基叔丁基醚和二氯甲烷的混合溶劑，打漿，過濾，洗滌，干燥。得右旋 雷貝拉唑35.85g(94mmol)，收率：94 %，純度99.8 %，過氧化雜質(zhì)0.08 %，異構(gòu)體雜質(zhì) 0.10%〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種右旋雷貝拉唑鈉的制備方法，其特征在于其包括如下步驟： (a) 將2-巰基苯并咪唑（1)與2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽(2)在相 轉(zhuǎn)移催化劑作用下生成雷貝拉唑硫醚(3); (b) 將雷貝拉唑硫醚(3)在手性催化下氧化成右旋雷貝拉唑(4); (c) 右旋雷貝拉唑與氫氧化鈉成鹽得到右旋雷貝拉唑鈉(5)。2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(a)中，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為聚乙二 醇、聚乙二醇單醚、聚乙二醇雙醚或聚乙二醇單醚單酯。3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(a)中，反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、乙酸 甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷。4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(a)中，所述2-巰基苯并咪唑（1)與 2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽(2)的摩爾比為1.0~2.0:1。5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(b)中，手性金屬催化劑為四異丙醇 鈦，配體為(4S，5S) -4，5-二氫-4，5-二苯基-2-( 2 '羥基_31叔丁基)苯基噁唑啉。6. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于:步驟(b)中，所述(4S，5S)-4,5-二氫-4， 5-二苯基-2-(2'羥基_31叔丁基)苯基噁唑啉、四異丙醇鈦摩爾比為1.0~3.0:1。7. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(b)，有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋 喃、2-甲基四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、甲苯、二氯乙烷、乙醚的一種或一種以上，優(yōu)選二氯甲 烷、二氯乙烷的一種或二者的混合溶劑。8. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(b)中，反應(yīng)溫度為-20°C~20°C，優(yōu) 選為-5°C~5°C。9. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于:步驟(b)中，催化劑用量為雷貝拉唑硫醚 (3)摩爾用量的2.5%~20%，優(yōu)選為2.5%~5%。10. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟(b)中，所用的氧化劑為叔丁基過 氧化氫(TBHP)或過氧化(羥基)異丙苯(CHP)，優(yōu)選為叔丁基過氧化氫。
【文檔編號(hào)】B01J31/22GK105859685SQ201610319306
【公開日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2016年5月12日
【發(fā)明人】李俊廣, 王立志, 馮啟余
【申請(qǐng)人】山東裕欣藥業(yè)有限公司