專利名稱：一種雷貝拉唑鈉化合物及其新制法的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種雷貝拉唑鈉化合物及其新制法，屬于醫(yī)藥技術領域。
背景技術：
雷貝拉唑鈉，其化學名稱為2-{[4-(3_甲氧基丙氧基)-3_甲基吡啶-2-基]甲 亞磺酰基}_1H-苯并咪唑鈉，分子式C18H2(1N3Na03S，分子量381. 43，結構式為
<formula>formula see original document page 4</formula>雷貝拉唑鈉為苯并咪唑類化合物，是第二代質(zhì)子泵抑制劑，通過特異性地抑制胃 壁細胞H+、K+-ATP酶系統(tǒng)而阻斷胃酸分泌的最后步驟。該作用呈劑量依賴性，并可使基礎胃 酸分泌和刺激狀態(tài)下的胃酸分泌均受抑制。本品對膽堿和組胺H2受體無拮抗作用。文獻已經(jīng)報道的雷貝拉唑鈉的合成路線如下路線1 <formula>formula see original document page 4</formula>
路線2
上述合成路線1，2中，硫醚在氧化成亞砜的過程中，很難控制亞砜進一步氧化成 砜，制備較為困難，需選用較弱或者容易控制的氧化劑，現(xiàn)在所使用的間氯過氧苯甲酸以及 30%的雙氧水都很難控制氧化到亞砜，有1-4%左右的砜，給提純帶來了不便，但也有文獻 報道采用叔丁基過氧酸和五氧化二釩做催化劑來氧化，但催化劑用量比較大，成本比較高， 不適合工業(yè)化。關于雷貝拉唑鈉的制備方法的專利文獻還有很多，如US5045552、US20050234103、 W02006117802、US20080161579、W02006024890、W003101452、CN101580502A 等等，這些專利
中都是用氫氧化鈉和雷貝拉唑在醇或水中反應生成雷貝拉唑鈉，只是最后一步成鹽過程， 較為簡單，均未涉及到雷貝拉唑的合成方法。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服上述現(xiàn)有技術生產(chǎn)雷貝拉唑鈉中所出現(xiàn)的產(chǎn)率低、合成步驟長的缺陷， 避免了文獻路線1，2中所用較弱或者容易控制的氧化劑間氯過氧苯甲酸以及30%的雙氧 水都很難控制氧化到亞砜的缺點，給提純帶來了方便；也避免了文獻報道采用叔丁基過氧 酸和五氧化二釩做催化劑氧化帶來用量比較大，成本比較高，不適合工業(yè)化的缺點。我們做 了大量試驗，采用一種新的氧化劑三氯異三聚氰酸進行控制硫醚氧化成亞砜，我們驚喜地 發(fā)現(xiàn)三氯異三聚氰酸能很好的控制了硫醚氧化成亞砜，由于縮短了反應步驟，在合成手性 的雷貝拉唑鈉過程中，較少引入其它雜質(zhì)，使純化過程更加容易，得到的最終產(chǎn)物純度高， 收率也高，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。因此，本發(fā)明的目的在于提供一種新的雷貝拉唑鈉化合物的合成方法，所得到的 雷貝拉唑鈉產(chǎn)品純度高，穩(wěn)定性好，步驟簡單，成本低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明技術方案如下一種雷貝拉唑鈉化合物的制備方法，以2-氯甲基-3-甲基-4_[(3-甲氧基)丙氧
5基]-吡啶(II)為原料，按如下反應路線進行反應
<formula>formula see original document page 6</formula>其中，中間體(I)為2_巰基苯并咪唑；中間體(II)為2-氯甲基-3-甲基-4_[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶；中間體(III)為三氯異氰尿酸。本發(fā)明提供的雷貝拉唑鈉化合物，具體制備步驟進一步包括(1)將2-巰基苯并咪唑、2-氯甲基-3-甲基-4_[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶 和氫氧化鈉加入乙醇中，在50°C混合攪拌反應3小時，然后減壓蒸出乙醇，加入純化水，攪 拌，析出固體，過濾，干燥，得產(chǎn)品2-{[4-(3_甲氧基丙氧基)-3_甲基吡啶-2-基]甲硫 基}-lH-苯并咪唑；(2)將2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基} _1H_苯并咪唑加 入混合溶劑中，再加入三氯異三聚氰酸和吡啶，室溫攪拌反應4小時，然后將反應物傾入水 中，攪拌，然后再用二氯甲烷萃取水相，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，有機相用無水 硫酸鈉干燥，減壓濃縮干燥，得產(chǎn)品雷貝拉唑；(3)將雷貝拉唑溶解于氫氧化鈉溶液中，攪拌1小時，然后加入乙醇，共沸蒸餾，將 溶劑蒸干后，加入乙醚攪拌，有固體析出，過濾，用乙醚洗滌濾餅，真空干燥，得雷貝拉唑鈉。上述所述的制備方法，其中混合溶劑為體積比為1 1的乙腈和二氯甲烷的混合液。
具體實施例方式以下通過具體實施方式
進_步解釋或說明本發(fā)明內(nèi)容，但實施例不應被理解為對 本發(fā)明保護范圍的限制。實施例1雷貝拉唑鈉的合成
(1)2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶_2_基]甲硫基} _1H_苯并咪唑的合 成將300g(2mol)2-巰基苯并咪唑、505g(2. 2mol)2-氯甲基-3-甲基-4_[(3_ 甲氧 基)丙氧基]-吡啶和100g(2. 4mol)氫氧化鈉加入到2500ml乙醇中，在50°C攪拌反應3小 時，然后減壓蒸出乙醇，加入5L純化水，攪拌，析出固體，過濾，干燥得產(chǎn)品632g，收率92%。(2)雷貝拉唑的合成在5L反應瓶中，加入343g (lmol) 2_ {[4_ (3-甲氧基丙氧基)_3_甲基吡啶_2_基] 甲硫基}-lH-苯并咪唑、2L體積比為1 1乙腈和二氯甲烷的混合溶劑，然后加入 255g(l. lmol)三氯異三聚氰酸和95g(l. 2mol)吡啶，室溫攪拌反應4小時，然后將反應物傾 入1L水中，攪拌，然后再用1L 二氯甲烷萃取水相，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液500ml洗 滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮干燥，得產(chǎn)品341g，收率95%。(3)雷貝拉唑鈉的合成將180g(0. 5mol)雷貝拉唑溶解于0. 5mol/L的氫氧化鈉溶液1. 2L中，攪拌1小時， 然后加入乙醇2L，共沸蒸餾，將溶劑蒸干后，加入2L乙醚攪拌，有固體析出，過濾，用200ml 乙醚洗滌濾餅，在40°C真空干燥，得產(chǎn)品雷貝拉唑鈉183g，收率96%。
權利要求
一種如下所示雷貝拉唑鈉化合物，以2-氯甲基-3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶(II)為原料，按如下反應路線進行反應其中，中間體(I)為2-巰基苯并咪唑；中間體(II)為2-氯甲基-3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶；中間體(III)為三氯異氰尿酸。FSA00000099711000011.tif,FSA00000099711000012.tif
2.根據(jù)權利要求1所述雷貝拉唑鈉化合物，其特征在于制備步驟進一步包括(1)將2-巰基苯并咪唑、2-氯甲基-3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶和氫氧 化鈉加入乙醇中，在50°C混合攪拌反應3小時，然后減壓蒸出乙醇，加入純化水，攪拌，析出 固體，過濾，干燥，得產(chǎn)品2- {[4- (3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基}-1H-苯 并咪唑；(2)將2-{[4- (3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基} -1H-苯并咪唑加入混 合溶劑中，再加入三氯異三聚氰酸和吡啶，室溫攪拌反應4小時，然后將反應物傾入水中， 攪拌，然后再用二氯甲烷萃取水相，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，有機相用無水硫 酸鈉干燥，減壓濃縮干燥，得產(chǎn)品雷貝拉唑；(3)將雷貝拉唑溶解于氫氧化鈉溶液中，攪拌1小時，然后加入乙醇，共沸蒸餾，將溶劑 蒸干后，加入乙醚攪拌，有固體析出，過濾，用乙醚洗滌濾餅，真空干燥，得雷貝拉唑鈉。
3.根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于混合溶劑為體積比為1 1的乙腈和二氯甲烷的混合液。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供一種新的雷貝拉唑鈉化合物及其新制法，采用一種新的氧化劑三氯異三聚氰酸進行控制硫醚氧化成亞砜，能很好的控制了硫醚氧化成亞砜，本發(fā)明由于縮短了反應步驟，在合成手性的雷貝拉唑鈉過程中，較少引入其它雜質(zhì)，使純化過程更加容易，得到的最終產(chǎn)物純度高，收率也高，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D401/12GK101805327SQ20101015882
公開日2010年8月18日 申請日期2010年4月29日 優(yōu)先權日2010年4月29日
發(fā)明者郝志艷 申請人:郝志艷