尼達(dá)尼布乙磺酸鹽結(jié)晶的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及尼達(dá)尼布乙磺酸鹽結(jié)晶，具體而言，本發(fā)明涉及尼達(dá)尼布二乙磺酸鹽的A型結(jié)晶。本發(fā)明的尼達(dá)尼布二乙磺酸鹽A型結(jié)晶，其X-射線粉末衍射光譜用2θ值表示在約14.64、18.79、19.31、20.11、21.20、22.45、26.71°處有衍射峰。本發(fā)明的結(jié)晶性質(zhì)穩(wěn)定，不易降解、不吸潮，特別適合藥物生產(chǎn)。
【專利說明】
尼達(dá)尼布乙磺酸鹽結(jié)晶
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種尼達(dá)尼布乙磺酸鹽的結(jié)晶。
【背景技術(shù)】
[0002] 尼達(dá)尼布（nintedanib/intedanib)，化學(xué)名為 3_Z-[l-(4-(N-((4-甲基哌 嗪-1-基）_甲基羰基）-N-甲基氨基）-苯胺基）-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲 哚滿酮，結(jié)構(gòu)如式I所示：
[0003]
[0004] 尼達(dá)尼布在各種激酶上有抑制作用，特別是受體酪氨酸激酶，如VEGFR1，VEGFR2， VEGFR3, PDGFRa，PDGFR0，F(xiàn)GFR1，F(xiàn)GFR3, EGFR，HER2, c-Kit，IGF1R，F(xiàn)lt-3 及 HGFR，可用于 治療腫瘤性疾病、免疫性疾病或涉及免疫成分的病理學(xué)病癥或纖維變性疾病，尤其是特發(fā) 性肺纖維變性。
[0005] PCT專利申請(qǐng)W02012068441公開了尼達(dá)尼布二乙磺酸鹽（式II )的無定形形態(tài)及 一種結(jié)晶。
[0006]
[0007] 然而，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，上述尼達(dá)尼布二乙磺酸鹽結(jié)晶儲(chǔ)存時(shí)不穩(wěn)定，易吸 潮，并且儲(chǔ)存時(shí)雜質(zhì)含量出現(xiàn)明顯增加。從獲得一種商業(yè)上可行的生產(chǎn)方法的角度或者從 生產(chǎn)含有活性化合物的藥用組合物的角度出發(fā)，活性成分的化學(xué)穩(wěn)定性、固態(tài)穩(wěn)定性和儲(chǔ) 存期限均是非常重要的因素。因此，提供一種具有所需性質(zhì)的藥物的合適形式對(duì)于藥物生 產(chǎn)、儲(chǔ)存是十分重要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明提供尼達(dá)尼布二乙磺酸鹽A型結(jié)晶，其特征是X-射線粉末衍射光譜用 2 Θ 值表示在約 14. 64、18· 79、19· 31、2(λ 11、2L 20、22· 45、26· 71 ° 處有衍射峰，典型的 在 5· 84、12· 27、14· 64、17· 27、17· 61、18· 12、18· 79、19· 31、20· 11、21· 20、22· 45、24· 57、 26. 71° 處有衍射峰，更典型地在 5· 84、12. 27、13. 22、14. 64、15. 54、17. 27、17. 61、18. 12、 18. 79、19· 31、20· 11、21· 20、21· 88、22· 45、23· 13、23· 95、24· 57、26· 7Γ 處有衍射峰。
[0009] 作為本發(fā)明的一種實(shí)施方式，本發(fā)明的尼達(dá)尼布二乙磺酸鹽A型結(jié)晶具有如下表 所示的衍射峰。
[0010]
[0011] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的尼達(dá)尼布二乙磺酸鹽A型結(jié)晶的差示掃描 量熱（DSC)測(cè)量圖在約257°C處有吸收峰。
[0012] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的尼達(dá)尼布二乙磺酸鹽A型結(jié)晶的差示掃描 量熱（DSC)測(cè)量圖如圖2所示。
[0013] 本發(fā)明的另一方面提供了一種晶體組合物，其中上述尼達(dá)尼布二乙磺酸鹽A型結(jié) 晶占晶體組合物重量50%以上，$父好是80%以上，更好是90%以上，最好是95%以上。
[0014] 本發(fā)明的另一方面提供了一種藥物組合物，其中包含治療有效量的上述尼達(dá)尼布 二乙磺酸鹽A型結(jié)晶，或上述晶體組合物。
[0015] 本發(fā)明的另一方面提供了上述尼達(dá)尼布二乙磺酸鹽A型結(jié)晶，上述晶體組合物， 或上述藥物組合物在制備用于預(yù)防或治療選自腫瘤性疾病、免疫性疾病或涉及免疫學(xué)成份 的病理學(xué)病癥及纖維變性疾病的疾病或病癥的藥物中的用途，尤其是在制備治療特發(fā)性肺 纖維變性的藥物中的用途。
[0016] 本發(fā)明的另一方面提供了一種制備上述尼達(dá)尼布二乙磺酸鹽A型結(jié)晶或上述晶 體組合物的方法，其包括：
[0017] (a)將尼達(dá)尼布和乙磺酸溶于有機(jī)溶劑中；
[0018] (b)加熱至40_60°C，加入丙酮進(jìn)行析晶；
[0019] (c)過濾，干燥。
[0020] 上述步驟（a)中，有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇，優(yōu)選為甲醇；乙磺酸與尼達(dá)尼布的摩 爾比為2~5:1，優(yōu)選為3:1。
[0021] 上述步驟（b)中，丙酮的體積為步驟（a)中有機(jī)溶劑的2倍以上，優(yōu)選2~8倍；
[0022] 作為本發(fā)明的一種實(shí)施方式，本發(fā)明的尼達(dá)尼布二乙磺酸鹽結(jié)晶通過如下方法制 得：將其它晶型的尼達(dá)尼布二乙磺酸鹽溶于有機(jī)溶劑中，加熱至40-60°C，加入丙酮析晶， 過濾，干燥。
[0023] 本發(fā)明中，樣品的X-射線粉末衍射光譜在下述條件下測(cè)定：儀器：Bruker D2 X射 線衍射儀；測(cè)試條件：30kv IOmA ;狹縫：0. 6mm/3mm/0. 8mm ;革El型：Cu ;角度范圍：5-40° ;步 長 0· ls/0. 02°。
[0024] 本發(fā)明中，DSC光譜在下述條件下測(cè)定：儀器：Mettler 1型差熱分析儀；溫度范 圍：30-270°C ;升溫速率：10°C /min。
[0025] 需要說明的是，在X-射線粉末衍射光譜中，由晶體化合物得到的衍射譜圖對(duì)于特 定的晶型往往是特征性的，其中譜帶（尤其是在低角度）的相對(duì)強(qiáng)度可能會(huì)因?yàn)榫w條件、 粒徑和其它測(cè)定條件的差異而產(chǎn)生的優(yōu)勢(shì)取向效果而變化。因此，衍射峰的相對(duì)強(qiáng)度對(duì)所 針對(duì)的晶型并非是特征性的，判斷是否與已知的晶型相同時(shí)，更應(yīng)該注意的是峰的相對(duì)位 置而不是它們的相對(duì)強(qiáng)度。此外，對(duì)任何給定的晶型而言，峰的位置可能存在輕微誤差，這 在結(jié)晶學(xué)領(lǐng)域中也是公知的。例如，由于分析樣品時(shí)溫度的變化、樣品移動(dòng)、或儀器的標(biāo)定 等，峰的位置可以移動(dòng)，2Θ值的測(cè)定誤差有時(shí)約為±0.2°。因此，在確定每種結(jié)晶結(jié)構(gòu) 時(shí)，應(yīng)該將此誤差考慮在內(nèi)。在XRD圖譜中通常用2 Θ角或晶面距d表示峰位置，兩者之間 具有簡(jiǎn)單的換算關(guān)系：d= λ/2sin0，其中d代表晶面距，λ代表入射X射線的波長，Θ為 衍射角。對(duì)于同種化合物的同種晶型，其XRD譜的峰位置在整體上具有相似性，相對(duì)強(qiáng)度誤 差可能較大。還應(yīng)指出的是，在混合物的鑒定中，由于含量下降等因素會(huì)造成部分衍射線的 缺失，此時(shí)，無需依賴高純?cè)嚇又杏^察到的全部譜帶，甚至一條譜帶也可能對(duì)給定的晶體是 特征性的。
[0026] DSC測(cè)定當(dāng)晶體由于其晶體結(jié)構(gòu)發(fā)生變化或晶體熔融而吸收或釋放熱時(shí)的轉(zhuǎn)變溫 度。對(duì)于同種化合物的同種晶型，在連續(xù)的分析中，熱轉(zhuǎn)變溫度和熔點(diǎn)誤差典型的在約5°C 之內(nèi)，通常在約：TC之內(nèi)，當(dāng)我們說一個(gè)化合物具有一給定的DSC峰或熔點(diǎn)時(shí)，這是指該DSC 峰或熔點(diǎn)±5°C。DSC提供了一種辨別不同晶型的輔助方法。不同的晶體形態(tài)可根據(jù)其不 同的轉(zhuǎn)變溫度特征而加以識(shí)別。需要指出的是對(duì)于混合物而言，其DSC峰或熔點(diǎn)可能會(huì)在 更大的范圍內(nèi)變動(dòng)。此外，由于在物質(zhì)熔化的過程中伴有分解，因此熔化溫度與升溫速率相 關(guān)。
[0027] 本發(fā)明中，尼達(dá)尼布可以參照CN1671660A中公開的方法制備得到。
[0028] 本發(fā)明的尼達(dá)尼布二乙磺酸鹽A型結(jié)晶在高濕（25°C，92. 5% RH)和加速試驗(yàn) (40±2°C，75% ±5% RH)條件下放置10天后水分含量基本不變，而根據(jù)TO2012068441制 得尼達(dá)尼布二乙磺酸鹽結(jié)晶在相同條件下水分含量出現(xiàn)了明顯增加，從性狀上也可明顯看 出其引濕成團(tuán)。
【附圖說明】
[0029] 圖1尼達(dá)尼布二乙磺酸鹽A型結(jié)晶的X-射線粉末衍射圖譜
[0030] 圖2尼達(dá)尼布二乙磺酸鹽A型結(jié)晶差示掃描量熱（DSC)測(cè)量圖
【具體實(shí)施方式】：
[0031] 下面通過實(shí)施例進(jìn)一步詳述本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于下述的實(shí)施例。
[0032] 實(shí)施例1尼達(dá)尼布A型結(jié)晶的制備
[0033] 將5. 4g尼達(dá)尼布加入到IlmL甲醇中，攪拌下，加入約3. 3g乙磺酸，溶清后，升溫 至50°C，保溫?cái)嚢柘拢徛尤?5mL丙酮析晶，過濾即得尼達(dá)尼布A型結(jié)晶。
[0034] 實(shí)施例2尼達(dá)尼布A型結(jié)晶的制備
[0035] 根據(jù)W02012068441制得的尼達(dá)尼布二乙磺酸鹽結(jié)晶7. 6g加入到15mL甲醇中，加 熱溶解，50°C保溫?cái)嚢柘?，緩慢加?0mL丙酮析晶，過濾即得尼達(dá)尼布A型結(jié)晶。
[0036] 實(shí)施例3穩(wěn)定性試驗(yàn)
[0037] 參照中國藥典2010年版（二部）的附錄XIX C中原料藥影響因素試驗(yàn)的方法，將 實(shí)施例1制備得到的尼達(dá)尼布二乙磺酸鹽A型結(jié)晶和根據(jù)W02012068441制得的尼達(dá)尼布 二乙磺酸鹽結(jié)晶（現(xiàn)有結(jié)晶）分別進(jìn)行高濕（25°(：，92.5%1^)、光照（1000011±5001幻和 加速（40°C ±2°C、相對(duì)濕度75% ±5% )試驗(yàn)。考察時(shí)間為10天，分別于第0、5天和第10 天取樣檢測(cè)樣品純度，以考察其穩(wěn)定性，試驗(yàn)結(jié)果如表1所示。
[0038] 表1穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果
[0039]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 尼達(dá)尼布二乙磺酸鹽A型結(jié)晶，其特征是X-射線粉末衍射光譜用2 Θ值表示在約 14. 64、18· 79、19· 31、20· 11、21· 20、22· 45、26· 7Γ 處有衍射峰。2. 權(quán)利要求1所述的尼達(dá)尼布二乙磺酸鹽Α型結(jié)晶，其特征是X-射線粉末衍射光譜 用 2 Θ 值表示在約 5· 84、12· 27、14· 64、17· 27、17· 61、18· 12、18· 79、19· 31、20· 11、21· 20、 22·45、24·57、26·7Γ 處有衍射峰。3. 權(quán)利要求2所述的尼達(dá)尼布二乙磺酸鹽Α型結(jié)晶，其特征是X-射線粉末衍射光譜 用 2 Θ 值表示在約 5· 84、12· 27、13· 22、14· 64、15· 54、17· 27、17· 61、18· 12、18· 79、19· 31、 20. 11、21· 20、21· 88、22· 45、23· 13、23· 95、24· 57、26· 7Γ 處有衍射峰。4. 權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的結(jié)晶，其特征是，DSC測(cè)量圖在約257°C處有吸收峰。5. 晶體組合物，其中權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的結(jié)晶占晶體組合物重量的50%以上， 車父好是80%以上，更好是90%以上，最好是95%以上。6. 藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的結(jié)晶或權(quán)利要求5所述的晶體組合 物。7. 權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的結(jié)晶、權(quán)利要求5所述的晶體組合物、權(quán)利要求6所述的 藥物組合物在制備用于預(yù)防或治療選自腫瘤性疾病、免疫性疾病或涉及免疫學(xué)成份的病理 學(xué)病癥及纖維變性疾病的疾病或病癥的藥物中的用途。8. 權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述結(jié)晶的制備方法，包括： (a) 將尼達(dá)尼布和乙磺酸溶于有機(jī)溶劑中； (b) 加熱至40-60°C，加入丙酮進(jìn)行析晶； (c) 過濾，干燥。9. 權(quán)利要求8所述的制備方法，其中，步驟（a)中有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇。10. 權(quán)利要求8所述的制備方法，其中步驟（b)中丙酮的體積為步驟（a)中有機(jī)溶劑的 2倍以上。
【文檔編號(hào)】A61P11/00GK106008308SQ201510112909
【公開日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2015年3月13日
【發(fā)明人】王胡博, 朱雪焱, 郭猛, 胡明通, 張家松, 孫九德
【申請(qǐng)人】正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司