一種手性3-羥基-α-氨基氧化吲哚類(lèi)化合物的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種手性3?羥基?α?氨基氧化吲哚類(lèi)化合物的制備方法,包括:向反應(yīng)溶劑中加入3?羥基氧化吲哚、N?叔丁氧羰基取代醛亞胺前體底物和手性雙功能硫脲催化劑,再加入飽和的無(wú)機(jī)堿水溶液,在惰性氣體保護(hù)和一定溫度下反應(yīng)相應(yīng)時(shí)間,反應(yīng)完成經(jīng)后處理得到純品,制備方法如下:制備方法以3-羥基氧化吲哚與N-叔丁氧羰基取代醛亞胺前體為基本原料,通過(guò)不對(duì)稱(chēng)有機(jī)催化的方法一步制備結(jié)構(gòu)新穎的手性3-羥基-α-氨基氧化吲哚類(lèi)化合物,具有操作簡(jiǎn)便、后處理簡(jiǎn)單、產(chǎn)率和立體選擇性高的特點(diǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
一種手性3-羥基-α-氨基氧化吲哚類(lèi)化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域,具體涉及一種手性3-羥基-α-氨基氧化吲哚類(lèi)化 合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣化的手性有機(jī)分子一直是藥物化學(xué)家努力研究的目標(biāo),因?yàn)檫@對(duì)于 新型先導(dǎo)藥物的發(fā)現(xiàn)具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。手性二取代3-羥基氧化吲哚作為重要的藥效團(tuán) 廣泛存在于天然產(chǎn)物與藥物活性分子中。近些年,合成化學(xué)家已經(jīng)發(fā)展了多種用于合成手 性二取代3-羥基氧化吲哚類(lèi)化合物的方法,包括親核試劑對(duì)靛紅的不對(duì)稱(chēng)加成反應(yīng),3-單 取代氧化吲哚的不對(duì)稱(chēng)羥基化反應(yīng)等。
[0003] 然而,現(xiàn)有技術(shù)仍存在兩個(gè)方面的問(wèn)題:(1)雖然3-羥基氧化吲哚作為親核試劑與 親電試劑的不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)可以有效構(gòu)建手性二取代3-羥基氧化吲哚類(lèi)化合物,可是其反應(yīng)類(lèi) 型仍然有限,而且3-羥基氧化吲哚與N-叔丁氧羰基取代醛亞胺前體的不對(duì)稱(chēng)Mannich反應(yīng) 制備手性新型3-羥基-α-氨基氧化吲哚類(lèi)化合物的方法還未見(jiàn)報(bào)道;(2)現(xiàn)有技術(shù)獲得的手 性二取代3-羥基氧化吲哚類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)多樣性仍有待拓展。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種以手性雙功能硫脲催化3-羥基氧化吲哚和N-叔丁氧 羰基取代醛亞胺前體的不對(duì)稱(chēng)Mannich反應(yīng),高產(chǎn)率、高立體選擇性合成新結(jié)構(gòu)的手性3-羥 基-α_氨基氧化吲哚類(lèi)化合物的方法。
[0005] 本方案中的一種手性3-羥基-α-氨基氧化吲哚類(lèi)化合物的制備方法,其中,3-羥 基-α-氨基氧化吲哚類(lèi)化合物的通式為,
[0006]
[0007] 式中:R1 各自獨(dú)立地選自 5-Me、5-F、5-0Me、5-C1、5-Br 或 7-F;
[0008] R2各自獨(dú)立地選自Me、Et、Ph或Bn;
[0009] R各自獨(dú)立地選自烷基或芳基;
[0010] 包括如下步驟制備:將3-羥基氧化吲哚、N-叔丁氧羰基取代醛亞胺前體作為底物, 將手性雙功能硫脲催化劑、飽和無(wú)機(jī)堿水溶液依次加入到有機(jī)溶劑中,在惰性氣體保護(hù)下, 反應(yīng)完畢后經(jīng)后處理得到手性3-羥基-α-氨基氧化吲哚化合物,合成路線如下所示:
[0011]
[0012] Mannich反應(yīng)為含有α-活潑氫的醛、酮與甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反應(yīng),結(jié)果一 個(gè)α-活潑氫被胺甲基取代,此反應(yīng)又稱(chēng)為胺甲基化反應(yīng),所得產(chǎn)物稱(chēng)為Manni ch堿。
[0013] 烷基為Bn或環(huán)己基,芳基為苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基或雜環(huán)芳基。
[0014] 本發(fā)明的有益效果:本發(fā)明以手性雙功能硫脲作為催化劑,通過(guò)3-羥基氧化吲哚 與N-叔丁氧羰基取代醛亞胺前體的不對(duì)稱(chēng)Mannich反應(yīng),制備結(jié)構(gòu)新穎的手性二取代3-羥 基氧化吲哚類(lèi)化合物,不僅是對(duì)3-羥基氧化吲哚參與不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)的重要補(bǔ)充,而且具有產(chǎn) 率高、立體選擇性高、操作簡(jiǎn)單、易純化等優(yōu)點(diǎn)。
[0015] 優(yōu)選的,所述手性雙功能硫脲催化劑選自如下化合物中的一種:
采用手性雙功能硫脲催化劑獨(dú)特的雙活化作用,首先催化劑的叔胺部分從3-羥基氧化 吲哚的C3位得到質(zhì)子,以烯醇的形式活化3-羥基氧化吲哚;同時(shí),硫脲部分以雙氫鍵的形式 活化亞胺,在這種特定的手性環(huán)境下,烯醇式的3-羥基氧化吲哚選擇性對(duì)亞胺進(jìn)行加成,得 到手性的3-羥基-α-氨基氧化吲哚化合物,其催化模式如下:
[0016]
[0017]優(yōu)選的,所述有機(jī)溶劑為甲苯、氯苯、氟苯、三氟甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、氯仿、 1,2-二氯乙烷、I,I,1 -三氯乙烷、乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈或1,4-二 氧六環(huán)。
[0018] 優(yōu)選的,所述無(wú)機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉。
[0019] 優(yōu)選的,所述反應(yīng)溫度為0~40°C,反應(yīng)時(shí)間為12~24h。
[0020] 優(yōu)選的,所述處理方法為柱層析或者重結(jié)晶。
[0021]優(yōu)選的,所述惰性氣體為氮?dú)饣驓鍤?。選擇氮?dú)饣驓鍤馐菫榱朔乐?-羥基氧化吲 哚的部分氧化,其作為惰性保護(hù)氣體最常用,價(jià)格經(jīng)濟(jì)。
【附圖說(shuō)明】
[0022]圖1為本發(fā)明手性化合物3a的1H NMR譜圖;
[0023] 圖2為本發(fā)明手性化合物3a的13C NMR譜圖;
[0024]圖3為本發(fā)明消旋化合物3a的HPLC譜圖;
[0025]圖4為本發(fā)明手性化合物3a的HPLC譜圖;
[0026] 圖5為本發(fā)明手性化合物3b的1H NMR譜圖;
[0027] 圖6為本發(fā)明手性化合物3b的13C NMR譜圖;
[0028]圖7為本發(fā)明消旋化合物3b的HPLC譜圖;
[0029]圖8為本發(fā)明手性化合物3b的HPLC譜圖;
[0030] 圖9為本發(fā)明手性化合物3c的1H NMR譜圖;
[0031] 圖10為本發(fā)明手性化合物3c的13C NMR譜圖;
[0032]圖11為本發(fā)明消旋化合物3c的HPLC譜圖;
[0033]圖12為本發(fā)明手性化合物3c的HPLC譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0034]下面通過(guò)【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明:
[0035]本發(fā)明一種手性3-羥基-α-氨基氧化吲哚類(lèi)化合物的制備方法,合成3a~k的化合 物,
[0036] 化學(xué)式如下:
[0037;
[0038]制備方法的具體步驟如下:
[0039] 1、合成代表性化合物3a的操作步驟:
[0040]
[0041 ] 稱(chēng)取3-羥基氧化吲哚1&(16.311^,0.1111 111〇1),.叔丁氧羰基取代醛亞胺前體2& (41.7mg,0.12mmol)和Cat(4. lmg,0.01mmol)于反應(yīng)瓶中,并依次加入2mL二氯甲燒和0· ImL 飽和碳酸鈉水溶液,在氮?dú)獗Wo(hù)和25°C下反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)完畢后直接經(jīng)柱層析分離得到 化合物3a。
[0042] 其他條件下的合成代表性化合物3a的步驟與結(jié)果:
[0043]
[0044] 稱(chēng)取3-羥基氧化吲哚la( 16.3mg,0. lmmol),N-叔丁氧羰基取代醛亞胺前體2a (41.711^,0.12_31)和〇31:(5.411^,0.01_31)于反應(yīng)瓶中,并依次加入21111^1,1,1-三氯乙燒 和0.1 mL飽和碳酸鈉水溶液,在氮?dú)獗Wo(hù)和25°C下反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)完畢后直接經(jīng)柱層析分 離得到化合物3a(yield 58% ;87:13dr,55%ee) 〇
[0045] 化合物3a的表征數(shù)據(jù):Colourless oil;yield 75% ; 91: 9dr,84%ee ; [a]D25 = + 9.0(c 1.00,CHCI3) ; the ee was determined by HPLC(Chiralpak AD-H,i-PrOH/hexane =10/90 ,flow rate 0 ·8mL/min,A = 254nm,major diastereomer: tmin〇r = 22 ·6min,tmaj〇r = SOjminh1H NMR(400MHz ,CDCl3) :S(major diastereomer)1.42(s,9H),2.87(s,3H) ,4.10-4.12(m,lH) ,5.25(d ,J = 9.4Hz,lH) ,6.45(d ,J = 7.5Hz , 1H), 6.52(d ,J = 9.3Hz , 1H) ,6.90 (d,J = 6.1Hz,2H),7.02-7.12(m,4H),7.17-7.20(m,lH),7.52(d,J = 6.7Hz,lH) ;13C 匪R (100MHz,CDCl3): δ(major diastereomer)25.8,28.5,61.2,77.3,80.4,108.3,123.3, 124.4,127.4,127.6,127.7,128.0,130.I,136.I,143.3,156.I,176.6;HRMS(ESI-T0F) calccLfor C2iH24N2Na〇4[M+Na]+391 · 1628;found:391 · 1620。
[0046] 2、合成代表性化合物3b的操作步驟:
[0047]
[0048] 稱(chēng)取3-羥基氧化吲哚lb(23.9mg,0.1mmol),N-叔丁氧羰基取代醛亞胺前體2a (41.7mg,0.12mmol)和Cat(4. lmg,0.01mmol)于反應(yīng)瓶中,并依次加入2mL二氯甲燒和0· ImL 飽和碳酸鈉水溶液,在氮?dú)獗Wo(hù)和25°C下反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)完畢后直接經(jīng)柱層析分離得到 化合物3b。
[0049] 化合物3b的表征數(shù)據(jù):Light yellow solid;yield 91% ;90: IOdr,87%ee; [α]〇25 = -9.5(c 1.00,CHCI3) ;mp 101.7-103.2°C ;the ee was determined by HPLC(ChiraIpak AD-H,i-PrOH/hexane=10/90,flow rate 0.8mL/min,A=254nm,major diastereomer: tmin〇r = 32 ·6min,tmaj〇r = 51 · 9min); 1H NMR(400MHz,CDCI3): 3(major diastereomer) I · 45 (s,9H),4.23-4.25(m,lH),4.45(d J= 15.9Hz, 1H) ,4.84(d J= 16.2Hz , 1H), 5.39(d J = 9.8Hz,lH),6.34(d ,J = 6.2Hz,lH),6.60(d ,J = 9.6Hz,lH),6.74(d ,J = 6.2Hz,2H),6.97(d, J = 7. lHz,2H) ,7.03-7.10(m,4H) ,7.12-7.20(m,4H),7.56(d,J = 5.4Hz, 1H) ;13C 匪R (100MHz,CDCl3): δ(major diastereomer)28.5,43.7,60.6,77.0,80.5,109.7,123.4, 124.6,126.9,127.5,127.7,128.1,128.2,128.5,128.7,130.2,134.7,136.0,142.9, 156 · I,176 · 8;HRMS(ESI-TOF)calcd· for C27H28N2Na〇4[M+Na]+467 · 1941;found:467 · 1925。
[0050] 3、合成代表性化合物3c的操作步驟:
[0051]
[0052] 稱(chēng)取3-羥基氧化吲哚卟(23.91^,0.1111111〇1),.叔丁氧羰基取代醛亞胺前體2匕 (43.4mg,0.12mmol)和Cat(4. lmg,0.01mmol)于反應(yīng)瓶中,并依次加入2mL二氯甲燒和0· ImL 飽和碳酸鈉水溶液,在氮?dú)獗Wo(hù)和25°C下反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)完畢后直接經(jīng)柱層析分離得到 化合物3c。
[0053] 化合物3c的表征數(shù)據(jù):Light yellow oil ;yield 90% ;90 : IOdr,87%ee; [α]〇25 = -〇.6(c 1.00,CHCI3) ; the ee was determined by HPLC(Chiralpak AD-H,i-Pr0H/ hexane = 10/90,flow rate 0.8mL/min,A = 254nm,majo;r diastereome;r:tmin〇r = 23.3min, tmaj〇r = 33·4min); 1H MWR(400MHz,CDCI3): 3(major diastereomer)1.46(s,9H),2.11(s, 3H),4.22(s,lH) ,4,43(d J= 16. OHz, 1H) ,4.88(d J= 16,0Hz, 1H), 5.37(d ,J = 9.7Hz , 1H), 6.32(d ,J = 5.8Hz,lH),6.57(d ,J = 9.6Hz,lH),6.70(d ,J = 6.2Hz,2H),6.76-6.79(m,2H), 6.92-7.00(m,2H) ,7.05-7.09(m,2H) ,7.13-7.19(m,3H) ,7.57((1, J = 4.6Hz,lH) ;13C NMR (IOOMHz,CDCl3): δ(major diastereomer)21.4,28.5,43.7,60.5,77.1,80.5,109.8, 123.3,124.6,124.8,126.7,127.5,127.9,128.1,128.4,128.5,128.7,130.1,134.7, 135.9.137.7.143.0. 156.1.176.8;HRMS(ESI-T0F)calcd.for HRMS(ESI-TOF)calcd.for C28H3〇N2Na〇4[M+Na]+481 · 2098; found: 481 · 2082 〇
[0054] 4、合成代表性化合物3d的操作步驟:
[0055]
[0056] 稱(chēng)取3-羥基氧化吲哚lb(23.9mg,0.1mmol),N-叔丁氧羰基取代醛亞胺前體2c (43.4mg,0.12mmol)和Cat(4. lmg,0.01mmol)于反應(yīng)瓶中,并依次加入2mL二氯甲燒和0· ImL 飽和碳酸鈉水溶液,在氮?dú)獗Wo(hù)和25°C下反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)完畢后直接經(jīng)柱層析分離得到 化合物3d。
[0057] 化合物3d的表征數(shù)據(jù):Colourless oil;yield 78% ; 91: 9dr,88%ee ; [a]D25 = -0.5(c 1.00,CHCI3) ; the ee was determined by HPLC(Chiralpak AD-H,i-PrOH/hexane =10/90 ,flow rate 0 ·8mL/min,A = 254nm,major diastereomer: tmin〇r = 23 ·3min,tmaj〇r = 33·3min); 1H NMR(400MHz,CDCl3): δ(major diastereomer) I·46(s,9H),2·11 (s,3H),4·06 (s,lH),4.44(d,J=16.0Hz,lH),4.87(d,J=16.0Hz,lH),5.34(d,J = 9.9Hz,lH),6.32(d,J =4.6Hz,lH),6.54(d,J=10.OHz,1H),6.61-6.77(m,4H),6.92-7.00(m,2H),7.08-7.21(m, 5H),7.57(s,1H); 13C NMR(100MHz,CDCl3) :S(major diastereomer)21.4,28.5,43.7,60.6, 77.1.80.5.109.8.123.3.124.6.124.8.126.7.127.5.128.0. 128.4.128.5.128.7.130.2, 134.7,135.8,137.7,143.1,156.1,176.9;HRMS(ESI-T0F)calcd.for C28H30N2NaO4[M+Na] + 481.2098;found :481.2083〇
[0058] 5、合成代表性化合物3e的操作步驟:
[0059]
[0060] 稱(chēng)取3-羥基氧化吲哚卟(23.91^,0.1111 111〇1),.叔丁氧羰基取代醛亞胺前體2(1 (45.3mg,0.12mmol)和Cat(4. lmg,0.01mmol)于反應(yīng)瓶中,并依次加入2mL二氯甲燒和0· ImL 飽和碳酸鈉水溶液,在氮?dú)獗Wo(hù)和25°C下反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)完畢后直接經(jīng)柱層析分離得到 化合物3e。
[0061] 化合物3e的表征數(shù)據(jù):Light yellow solid;yield 74% ;82:18dr,88%ee; [α]〇25 = -〇.5(c 1.00,CHCI3) ;mp 116.9-118.4°C ;the ee was determined by HPLC(ChiraIpak AD-H,i-PrOH/hexane=10/90,flow rate 0.8mL/min,A=254nm,major diastereomer: tmin〇r = 44· 3min,tmaj〇r = 78 · lmin); 1H NMR(400MHz,CDCI3): 3(major diastereomer) I · 45 (s,9H),3.70(s,3H) ,4.08(s , 1H), 4.44(d J = 16 . OHz , 1H) ,4.89(d J= 16. OHz , 1H), 5.32 (d,J = 9.8Hz,lH) ,6.36(d,J = 6.7Hz,lH),6.51(d,J = 9.9Hz,lH),6.57(d,J = 8.2Hz,2H), 6.72-6.76(m,2H) ,6.86(d ,J = 7.8Hz , 2H), 7.06-7.11 (m, 2H), 7.13-7.20(m, 3H), 7.55(d J =6 · 4Hz,1H); 13C 匪R( 100MHz,CDCl3): δ(ma jor diastereomer)28 · 5,43 · 7,55 · 2,60 · 0, 77.0. 80.5.109.8.113.5.123.4.124.5.126.7.126.9.127.6.128.0.128.7.128.8.129.4, 130.2.134.7.143.1.156.1.159.0. 176.9;HRMS(ESI-T0F)calcd.for C28H30N2NaO5[M+Na] + 497.2047;found:497.2042.Anal caled.for C28H30N2O5:C,70.87;H,6.37;N,5.90;found: C,69.56;H,6.37;N,5.91〇
[0062] 6、合成代表性化合物3f的操作步驟:
[0063]
[0064] 禰取3-羥基氧化咄哚113(23.911^,0.1111111〇1),.叔」氧羰基取代醛業(yè)肢前體26 (48.9mg,0.12mmol)和Cat(4. lmg,0.01mmol)于反應(yīng)瓶中,并依次加入2mL二氯甲燒和0· ImL 飽和碳酸鈉水溶液,在氮?dú)獗Wo(hù)和25°C下反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)完畢后直接經(jīng)柱層析分離得到 化合物3f。
[0065] 化合物3f的表征數(shù)據(jù):化合物3f :Light yellow solid;yield 72% ;84:16dr, 92%ee; [α]〇25 = -13. l(c 1.00 ,CHCls) ;mp 123.4-124.9°C ; the ee was determined by HPLC(Chiralpak IA3,i-PrOH/hexane = 10/90,flow rate 0·8mL/min,λ = 254nm,major diastereomer:tm inor =52·6min,tm a j or 28.5min)!1H 匪R(400MHz,CDC13):S(major diastereomer) 1.45(s,9H),3.43(s,3H),3.78(s,3H),4.12(s,1H),4.42(d,J=16.OHz, lH),4.86(d ,J = 16.0Hz,lH),5.32(d ,J = 9.7Hz,lH),6.28(s,lH),6.35-6.42(m,lH),6.49-6.60(m,3H),6.69(d,J = 6.4Hz,2H) ,7.10-7.17(m,5H),7.59(d,J = 3.9Hz,lH) ;13C 匪R (100MHz,CDCI3): δ (major diastereomer)28.5,43.7,55.6,55.7,60.2,77.0,80.5,109.9, 110.5,111.2,119.2,123.2,124.5,126.6,126.7,127.6,128.3,128.7,130.2,134.4, 143.2.148.0. 148.4.156.1,176.9;HRMS(ESI-T0F)calcd.for C29H32N2Na〇6[M+Na]+ 527.2153;found:527.2155〇
[0066] 7、合成代表性化合物3g的操作步驟:
[0067]
[0068] 稱(chēng)取3-羥基氧化吲哚卟(23.91^,0.1111 111〇1),.叔丁氧羰基取代醛亞胺前體2€ (45.8mg,0.12mmol)和Cat(4. lmg,0.01mmol)于反應(yīng)瓶中,并依次加入2mL二氯甲燒和0· ImL 飽和碳酸鈉水溶液,在氮?dú)獗Wo(hù)和25°C下反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)完畢后直接經(jīng)柱層析分離得到 化合物3g。
[0069] 化合物3g的表征數(shù)據(jù):Colourless oil ;yield 77% ;82:18dr,80%ee; [a]D25 = -13.1(c 1.00,CHCl3) ;the ee was determined by HPLC(ChiraIpak AD-H,i-PrOH/hexane =10/90 ,flow rate 0 ·8mL/min,A = 254nm,major diastereomer: tmin〇r = 26 ·5min,tmaj〇r = 45·6min); 1H NMR(400MHz,CDCl3): 3(major diastereomer)I·44(s,9H),4·06(s,1H),4.42 (d J= 15.9Hz, 1H) ,4.91 (d J= 16.4Hz, 1H) ,5.34(d,J = 9.3Hz,lH) ,6.42(d,J = 7.2Hz, 1H) ,6.60(s,lH) ,6.74(s,2H) ,6.87(d ,J = 7.4Hz , 2H), 6.99(d ,J = 7.2Hz , 2H), 7.09-7.15 (m,2H) ,7.20-7.23(m,3H) ,7.55((1, J = 6.3Hz,lH) ;13C NMR(100MHz, CDCl3): δ (major diastereomer)28.5,43.8,60.0,76.7,80.7,109.9,123.6,124.6,126.7,126.9,127.7, 128.3.128.8.129.1.130.5.133.7.134.6.134.7.143.0. 155.9.176.6;HRMS(ESI-T0F) calcd.for C27H27ClN2Na〇4[M+Na]+501 · 1552;found:501 · 1541。
[0070] 8、合成代表性化合物3h的操作步驟:
[0071]
[0072] 稱(chēng)取3-羥基氧化吲哚卟(23.91^,0.1111 111〇1),.叔丁氧羰基取代醛亞胺前體28 (51.2mg,0.12mmol)和Cat(4. lmg,0.01mmol)于反應(yīng)瓶中,并依次加入2mL二氯甲燒和0· ImL 飽和碳酸鈉水溶液,在氮?dú)獗Wo(hù)和25°C下反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)完畢后直接經(jīng)柱層析分離得到 化合物3h。
[0073] 化合物3h的表征數(shù)據(jù):Light yellow solid;yield 69% ;83:17dr,78%ee; [α]〇25 = -〇.6(c 1.00,CHCI3) ;mp 123.5-125.1°C ;the ee was determined by HPLC(ChiraIpak AD-H,i-PrOH/hexane=10/90,flow rate 0.8mL/min,A=254nm,major diastereomer: tmin〇r = 29 ·Omin,tmaj〇r = 55 · 6min); 1H NMR(400MHz,CDCI3): 3(major diastereomer) I · 44 (s,9H),4.14(s,lH),4.41(d J= 15.9Hz, 1H), 4.91 (d J= 16.2Hz, 1H) ,5.33(d,J = 9.6Hz, 1H) ,6.42(d ,J = 7.4Hz,lH),6.60(d ,J = 9.2Hz,lH) ,6.74(s,2H) ,6.82(d ,J = 7.6Hz ,2H), 7.08-7.15(m,4H),7.21-7.26(m,3H),7.55(d,J = 6.7Hz,lH);13C 匪R(100MHz,CDC13) :δ (major diastereomer)28.5,43.9,60.1,76.6,80.7,109.9,121.9,123.5,124.6,126.9, 127.6,127.7,128.8,129.4,130.5,131.2,134.6,135.3,143.0,155.9,176.6;HRMS(ESI-TOF)caled· for C27H27BrN2Na〇4[M+Na]+545 · 1046;found: 545 · 1030。
[0074] 9、合成代表性化合物3 i的操作步驟:
[0075]
[0076] S 前體 2h (42.4mg,0.12mmol)和Cat(4. lmg,0.01mmol)于反應(yīng)瓶中,并依次加入2mL二氯甲燒和0· ImL 飽和碳酸鈉水溶液,在氮?dú)獗Wo(hù)和25°C下反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)完畢后直接經(jīng)柱層析分離得到 化合物3i。
[0077] 化合物3i的表征數(shù)據(jù):White solid;yield 84% ;90: IOdr,85%ee; [a]D25 = -〇 · 5 (c 1.00,CHCI3) ;mp 114.1-115.6°C ;the ee was determined by HPLC(Chiralpak IC3, i-PrOH/hexane = 10/90,flow rate 0.8mL/min,A = 254nm,major diastereomer:tminor = 61.5min, tmajor SCUmin);1!! NMR(400MHz,CDCl3):3(major diastereomer)1.48(s,9H), 4. ll(s,lH) ,4.45(d,J=15.8Hz,lH) ,4.97(d,J=16.2Hz,lH) ,5.64(d,J = 9.2Hz,lH), 6.49-6.55(m,3H) ,6.76(s ,3H),7.04(s, 1H),7.10-7.12(m, 1H),7.19(s,4H),7.51 (d J = 6·3Hz,1H); 13C NMR(100MHz,CDCl3): δ(major diastereomer)28·5,43·8,56·8,76·4,80·8, 109.9,123.6,124.6,125.I,125.7,126.6,126.8,127.5,127.7,128.8,130.6,134.7, 139.8.143.7.156.0. 176.5;HRMS(ESI-T0F)calcd· for C25H26N2Na〇4S[M+Na]+473· 1505; found:473.1508。
[0078] 10、合成代表性化合物3j的操作步驟:
[0079]
[0080] 稱(chēng)取3-羥基氧化吲哚1〇(26.911^,0.1111111〇1),.叔丁氧羰基取代醛亞胺前體2 & (41.7mg,0.12mmol)和Cat(4. lmg,0.01mmol)于反應(yīng)瓶中,并依次加入2mL二氯甲燒和0· ImL 飽和碳酸鈉水溶液,在氮?dú)獗Wo(hù)和25°C下反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)完畢后直接經(jīng)柱層析分離得到 化合物3j。
[0081] 化合物3j的表征數(shù)據(jù):Light yellow solid;yield 89% ;91:9dr,86%ee; [α]〇25 = -48.2(c I . 00 , CHCI3) ;mp 116.5-117.8 °C ; the ee was determined by HPLC (Chiralpak AD-H, i-PrOH/hexane = 10/90,flow rate 0 · 8mL/min , λ = 254nm ,ma jor diastereomer:tm inor - 41.8min,tmaj〇r = 37. lmin) !1H NMR(400MHz ,CDCl3) : δ (major diastereomer) 1.45(s,9H),3.75(s,3H),4.11(s,lH),4.42(d,J=16. OHz ,lH),4.81(d,J = 16.2Hz,lH),5.37(d ,J=10.0Hz,lH),6.23(d ,J = 8.5Hz,lH),6.57-6.63(m,2H),6.71(d J = 6.8Hz,2H) ,6.99(d,J = 7.4Hz,2H) ,7.06-7.09(m,2H) ,7.14-7.19(m,5H) ;13C NMR (100MHz,CDCl3): δ (major diastereomer)28.5,43.8,55.9,60.6,77.3,80.6,110.5, 111.0. 115.4.126.7.126.9.127.5.127.7.127.8.128.1.128.7.134.8.136.0.136.2, 156.1,156.5,176.6; HRMS(ESI-T0F)calcd. for C28H30N2NaO5[M+Na]+497.2047 ; found: 497.2037。
[0082] 11、合成代表性化合物3k的操作步驟:
[0083]
[0084] 稱(chēng)取3-羥基氧化吲哚ld(25.7mg,0.1mmol),N-叔丁氧羰基取代醛亞胺前體2a (41.7mg,0.12mmol)和Cat(4. lmg,0.01mmol)于反應(yīng)瓶中,并依次加入2mL二氯甲燒和0· ImL 飽和碳酸鈉水溶液,在氮?dú)獗Wo(hù)和25°C下反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)完畢后直接經(jīng)柱層析分離得到 化合物3k。
[0085] 化合物3k的表征數(shù)據(jù):Light yellow oil ;yield 37% ;88:12dr,90%ee; [a]D25 = + l.l(c 1.00,CHCl3) ;the ee was determined by HPLC(Chiralpak IA3,i-PrOH/hexane =10/90 ,flow rate 0 ·8mL/min,A = 254nm,major diastereomer: tmin〇r= 16 · 2min,tmaj〇r = Hjminh1H NMR(400MHz ,CDCl3) :S(major diastereomer) 1.44(s,9H) ,4.21 (s,lH) ,4.73 (d,J=15.5Hz,lH) ,4.81(d,J=16. ΙΗζ,ΙΗ) ,5.32(d,J = 9.9Hz,lH) ,6.51(d,J = 9.8Hz, lH),6.91(d,J=8.1Hz,4H),6.99-7.06(m,3H),7.10-7.14(m,2H),7.19-7.23(m,3H),7.37 (d,J = 7.2Hz,lH) ;13C 匪R(100MHz ,CDCl3) :S(major diastereomer)28.5,45.4,60.7, 77.0,80.7,118.4(d J= 19.5Hz, 1C) ,120.6,124.2,126.8,127.2,127.5,127.6,128.0, 128.1,128.2,128.6,128.9,130.9(d ,J = 2.9Hz,lC),135.5,136.0,147.3(d ,J = 244.2Hz, 1C),156 · I,176 · 5 ;HRMS(ESI-T0F)calcd · for C27H27FN2Na〇4[M+Na]+485 · 1847 ; found: 485.1855。
[0086] 抽取化合物3a、3b、3c進(jìn)行譜圖分析,NMR與HPLC譜圖如圖I~圖12所示。
[0087] 以上所述的僅是本發(fā)明的實(shí)施例,方案中公知的具體結(jié)構(gòu)及特性等常識(shí)在此未作 過(guò)多描述。應(yīng)當(dāng)指出,對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō),在不脫離本發(fā)明結(jié)構(gòu)的前提下,還可以 作出若干變形和改進(jìn),這些也應(yīng)該視為本發(fā)明的保護(hù)范圍,這些都不會(huì)影響本發(fā)明實(shí)施的 效果和專(zhuān)利的實(shí)用性。本申請(qǐng)要求的保護(hù)范圍應(yīng)當(dāng)以其權(quán)利要求的內(nèi)容為準(zhǔn),說(shuō)明書(shū)中的 【具體實(shí)施方式】等記載可以用于解釋權(quán)利要求的內(nèi)容。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種手性3-羥基-α-氨基氧化吲哚類(lèi)化合物的制備方法,其中,手性3-羥基-α-氨基 氧化吲哚類(lèi)化合物的通式為,式中:R1 各自獨(dú)立地選自 5-Me、5-F、5-OMe、5-C1、5-Br 或 7-F; R2各自獨(dú)立地選自Me、Et、Ph或Bn; R各自獨(dú)立地選自烷基或芳基; 其特征在于,包括如下步驟制備:將3-羥基氧化吲哚、N-叔丁氧羰基取代醛亞胺前體作 為底物,將手性雙功能硫脲催化劑、飽和無(wú)機(jī)堿水溶液依次加入到有機(jī)溶劑中,在惰性氣體 保護(hù)下,反應(yīng)完畢后經(jīng)后處理得到手性3-羥基-α-氨基氧化吲哚化合物,合成路線如下所 示:2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性3-羥基-α-氨基氧化吲哚類(lèi)化合物的制備方法,其特征在 于:所述手性雙功能硫脲催化劑選自如下化合物中的一種:3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的手性3-羥基-α-氨基氧化吲哚類(lèi)化合物的制備方法,其特征在 于:所述有機(jī)溶劑為甲苯、氯苯、氟苯、三氟甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2_二氯乙烷、 1,1,1_三氯乙烷、乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈或1,4_二氧六環(huán)。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的手性3-羥基-α-氨基氧化吲哚類(lèi)化合物的制備方法,其特征在 于:所述無(wú)機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的手性3-羥基-α-氨基氧化吲哚類(lèi)化合物的制備方法,其特征在 于:所述反應(yīng)溫度為O~40°C,反應(yīng)時(shí)間為12~24h。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的手性3-羥基-α-氨基氧化吲哚類(lèi)化合物的制備方法,其特征在 于:所述處理方法為柱層析或者重結(jié)晶。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的手性3-羥基-α-氨基氧化吲哚類(lèi)化合物的制備方法,其特征在 于:所述惰性氣體為氮?dú)饣驓鍤狻?br>【文檔編號(hào)】C07D409/06GK106008310SQ201610402309
【公開(kāi)日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年6月8日
【發(fā)明人】崔寶東, 單靜, 陳永正, 韓文勇
【申請(qǐng)人】遵義醫(yī)學(xué)院