專利名稱：合成5-芳基亞甲基-2-環(huán)己烯酮衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成順式a-酰基-p,Y不飽和羧酸酯的方法，在室溫下，在二垸基鋅試劑 與兩分子2，3-聯(lián)烯酸酯發(fā)生反應(yīng)，生成一系列的5-芳基亞甲基-2-環(huán)己烯酮衍生物。
技術(shù)背景5-芳基亞甲基-2-環(huán)己烯酮衍生物是有機(jī)合成中最重要的中間體之一，也是天然產(chǎn)物中最 常見的結(jié)構(gòu)單元之一，具有多種重要的生理活性，在生物技術(shù)領(lǐng)域，醫(yī)藥及農(nóng)藥等方面有巨 大的開發(fā)利用價值(a) C. Gey， S. Kyrylenko， L. Hennig， L.-N. Nguyen, A. Btttter, H. D. Pham， A. Giannis,2007， 〃9, 5311;C/je附，2007, 46， 5219; b) K. C. Nicolaou， G. Vassilikogiannakis, K. B. Simonsen， P. S. Baran, Y.-L. Zhong, V. P. Vidali, E. N. Pitsinos, E. A. Couladouros, 爿m. CAe附.5bc. 2000， 722, 3071; c) K. C. Nicolaou, K. B. Simonsen, G. Vassilikogiannakis, P. S. Baran, V. P. Vidali， E. N. Pitsinos， E. A. Couladouros, zlwgew. CA柳.1999，3762; Jwgew. CAe附.TnZ. 1999， 3《，3555; d) A. Kuramochi， H. Usuda, K. Yamatsugu， M. Kanai， M. Shibasaki, / 爿附.CTie附.Soc. 2005, "7， 14200; e) A. Srikrishna, D. H. Dethe, Og. 2004, 6， 165; f) A. Srikrishna, D. H. Dethe, P. R. Kumar, 7fe/ra/ ef/raw丄幼.2004， 45， 2939; g) K. C. Nicolaou, D. Pappo， K. Y. Tsang, R. Gibe, D. Y.-K. Chen,O^w. 2008, "0， 958; CAe肌/"f. ￡d 2008， 47, 944.)。而一般的合成方法都基于原有的六元環(huán)骨架，因此局限性較大， 光學(xué)活性的引入也比較困難，因此發(fā)展一種高效的合成光學(xué)活性2-環(huán)己烯酮衍生物成為研究 的熱點(diǎn)。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的就是提供一種在二烷基鋅試劑與兩分子2,3-聯(lián)烯酸酯發(fā)生反應(yīng)，生成一系 列的5-芳基亞甲基-2-環(huán)己烯酮衍生物的方法。本發(fā)明方法中的二烷基鋅試的RS基團(tuán)被引入到第一分子聯(lián)烯的中間碳上，生成的中間體 再與第二分子聯(lián)烯酸酯發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到的產(chǎn)物5位的雙鍵具有單一的構(gòu)型，4位和6位 的兩個碳原子具有很高的非對映選擇性。用光學(xué)活性的聯(lián)烯酸酯為底物反應(yīng)時，可以制備手 性保持的光學(xué)活性的產(chǎn)物。本發(fā)明合成5-芳基亞甲基-2-環(huán)己烯酮衍生物的方法，在室溫下，在二烷基鋅試劑與兩分 子2，3-聯(lián)烯酸酯1發(fā)生反應(yīng)，生成一系列的5-芳基亞甲基-2-環(huán)己烯酮衍生物2，反應(yīng)式如下<formula>formula see original document page 3</formula>W為芳基，Pe和R3為烷基，其中垸基為C"H2^，式中"=1-4，芳基為苯基以及含有取代基的苯基，其步驟是(1) 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入2,3-聯(lián)烯酸酯l和甲苯溶劑，攪拌下，按二烷基鋅試 劑與2,3-聯(lián)烯酸酯的當(dāng)量比1.2~3 : 1，滴加二垸基鋅試劑，加畢，薄層板跟蹤反應(yīng)；(2) 步驟(1)反應(yīng)完全后，滴加飽和氯化銨終止，再加入水；(3) 用乙醚萃取，有機(jī)相依次用1%鹽酸，飽和碳酸氫鈉，飽和食鹽水洗，再用無水硫酸 鈉干燥，過濾，濃縮，快速柱層析，獲得5-芳基亞甲基-2-環(huán)己烯酮衍生物2。本發(fā)明的二烷基鋅試劑與2,3-聯(lián)烯酸酯的當(dāng)量比為1.2~3 : 1，最佳3 : 1。 本發(fā)明的2,3-聯(lián)烯酸酯為4位單取代的2，3-聯(lián)烯酸酯。本發(fā)明的5-芳基亞甲基-2-環(huán)己烯酮衍生物及其合成方法，在室溫下，在二烷基鋅試劑與 兩分子2,3-聯(lián)烯酸酯發(fā)生反應(yīng)生成一系列的5-芳基亞甲基-2-環(huán)己烯酮衍生物。得到的產(chǎn)物5 位的雙鍵具有單一的構(gòu)型，4位和6位的兩個碳原子具有很高的非對映選擇性。本發(fā)明方法操作簡單，原料和試劑易得，反應(yīng)具有高度的區(qū)域和立體選擇性，產(chǎn)物易分 離純化。本發(fā)明克服了傳統(tǒng)方法的弊端，具有以下優(yōu)點(diǎn)1)不需用催化劑；2)反應(yīng)具有高度的 區(qū)域和立體選擇性；3)能同時引入兩分子聯(lián)烯酸酯；4)產(chǎn)物易分離純化。本發(fā)明創(chuàng)新點(diǎn)在于發(fā)展了一種5-芳基亞甲基-2-環(huán)己烯酮衍生物的合成方法。用光學(xué)活性 的聯(lián)烯酸酯為底物反應(yīng)時，可以制備手性保持的光學(xué)活性的產(chǎn)物。本發(fā)明方法所得的相應(yīng)的5-芳基亞甲基-2-環(huán)己烯酮衍生物的產(chǎn)率為47-82%。
具體實(shí)施方式
以下實(shí)施例有助于理解本發(fā)明，但不限于本發(fā)明的內(nèi)容。 實(shí)施例1氮?dú)庀?，向反?yīng)管中加入2-甲基-4-苯基-2，3-丁二烯酸乙酯(0.0836克，0.4毫摩爾)和甲 苯(5毫升)，向體系中滴加二乙基鋅己垸溶液(1.4毫升，0.88M,3當(dāng)量，1.2毫摩爾)。加畢， 反應(yīng)2小時后，滴加飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)。加入水，用乙醚萃取，分別用1%鹽酸，飽和 碳酸氫鈉，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，快速柱層析，得2,6-二甲基 -3-乙基-4-苯基-5(Z)-(苯基亞甲基)-6-乙氧羰基-2-環(huán)己烯酮0.0520克，產(chǎn)率為65%。產(chǎn)物為無 色固體。熔點(diǎn)125-126 。C(正己烷).& NMR (300 MHz， CDC13): S 7.35-7.17 (m， 8 H), 7.17-7.09 (m， 2 H)， 6.86 (s， 1 H)， 4.47 (s, 1 H)， 3.60-3.47 (m， 1 H), 3.30-3.15 (m， 1 H), 2.70-2.50 (m, 1 H), 2.22-2.10 (m, 1 H), 2.00 (s, 3 H)， 1.20-1.10 (m， 6 H)， 0鄰(t， /= 7.2 Hz, 3 H);13CNMR(CDC13， 75 MHz): S 197.3, 170.4， 157.7, 141.5, 141.4， 136.0, 131.4， 129.0, 128.63， 128.58, 127.9， 127.6, 127.2, 127.1, 60.9, 58.6, 54.3， 27.4, 24.2， 13.4, 11.9， 11.6;MS (m/z): 388 (M+， 60.66), 315 (100);IR(neat, cm-1): 2975, 2939， 1744, 1667， 1641, 1599， 1492， 1449, 1366, 1223, 1193， 1098. Elemental analysis calcd for C26H2803: C， 80.38; H， 7.26; Found: C, 80.45; H, 7.10.實(shí)施例2按實(shí)施例1所述的方法，不同的是所用底物和試劑為2-甲基-4-苯基-2,3-丁二烯酸甲酯 (0.0765克，0.4毫摩爾)，得2，6-二甲基-3-乙基-4-苯基-5(Z)-(苯基亞甲基)-6-甲氧羰基-2-環(huán)己 烯酮0.0575克，產(chǎn)率為79%。產(chǎn)物為無色固體。熔點(diǎn)161-162 。C(正己烷).!H醒R (300 MHz， CDC13): S 7.36-7.17 (m， 8 H), 7.11 (d, 7= 7.2 Hz, 2 H)， 6.70 (s, 1 H), 4.48 (s, 1 H), 2.96 (s， 3 H), 2.67-2.53 (m, 1 H), 2.23-2.10 (m， 1 H)， 2.00 (s, 3 H)， 1.20 (s, 3 H), 1.16 (t乂-7.7Hz，3H);13C NMR (CDC13, 75 MHz): 5 197.1, 171.0， 158.3, 141.5, 141.3， 135.8， 131.3， 129.0, 128.7， 127.8, 127.7, 127.21， 127.15， 58.5, 54.2， 51.8, 27.5, 24.6， 11.9， 11.6; MS (m/z): 374 (M+, 62.84), 285 (100);IR(neat, cm-1): 2948， 1746, 1657， 1630， 1598， 1450， 1229, 1094.Elemental analysis calcd for C25H2603: C， 80.18; H, 7.00; Found: C, 80.25; H, 6.96.實(shí)施例3按實(shí)施例1所述的方法，不同的是所用底物和試劑為2-甲基-4-(4'-溴苯基)-2，3-丁二烯 酸乙酯(0,1109克，0.4毫摩爾)，得2,6-二甲基-3-乙基-4-(4，-溴苯基)-5(Z)-( (4，-溴苯基)亞甲 基)-6-乙氧羰基-2-環(huán)己烯酮0.0674克，產(chǎn)率為63%。產(chǎn)物為無色固體。熔點(diǎn)137-138 。C(正畫R (300 MHz, CDC13): S 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2 H)， 7.38 (d, / = 8.4 Hz， 2 H), 7.10 (d, ■/ = 8.4 Hz， 2 H), 6.97 (d, ■/= 8.4 Hz， 2 H), 6.72 (s， 1 H), 4.39 (s, 1 H)， 3.65-3.53 (m， 1 H)， 3.37-3.23 (m, 1 H)， 2.65-2.50 (m， 1 H), 2.20-2.05 (m， 1 H)， 1.98 (s, 3 H)， 1.17 (s， 3 H)， 1.13 (t， /= 7.8 Hz, 3 H), 0.93 (t,/= 7.1 Hz,3H);13C麗R (CDC13, 75 MHz): S 196.8, 170.2, 156.7, 141.9, 140.4, 134.6, 131.8， 131.7, 130.9, 130.7, 129.6, 127.8,121.4， 121.3， 61.1, 58.5, 53.7, 27.3， 24.2， 13.4, 11.9, 11.7;MS (m/z): 548 (M+(2 x 81Br)， 18.01)， 546 (M+(79Br and 81Br), 35.82)， 544 (M+(2 x79Br)， 18.39)， 394 ((M+(81Br)-Br-C02Et), 100)， 392 ((M+(79Br)-Br-C02Et)， 97.57);IR (neat, cm—'): 2997, 1743， 1668, 1639， 1586， 1484, 1192, 1008.Elemental analysis calcd for C26H2603Br2: C, 57.16; H， 4.80; Found: C, 57.16; H， 4.94. 實(shí)施例4按實(shí)施例1所述的方法，不同的是所用底物和試劑為2-甲基-4-(4'-氯苯基)-2,3-丁二烯 酸乙酯(0.0939克，0.4毫摩爾)，得2,6-二甲基-3-乙基-4-(4，-氯苯基)-5(Z)-( (4'-氯苯基)亞甲 基)-6-乙氧羰基-2-環(huán)己烯酮0.0624克，產(chǎn)率為69%。產(chǎn)物為無色固體。熔點(diǎn)118-119。C(正 己垸).菌R (300 MHz， CDC13): S 7.31-7.26 (m， 2 H), 7.26-7.20 (m， 2 H), 7.18-7.14 (m, 2 H),7.04 ((!, /= 7.8 Hz， 2 H)， 6.76 (s, 1 H), 4.42 (s, 1 H), 3.59 (dq,力=10.5 Hz,力=7.2 Hz, 1 H)， 3.29 (dq，力=10.5 Hz,力=7.2 Hz， 1 H)， 2.65-2.50 (m, 1 H), 2.20-2.05 (m， 1 H), 1.99 (s， 3 H), 1.18 (s， 3 H)， 1.14 (t， /= 7.5 Hz， 3 H), 0.93 (t, /= 7.1 Hz, 3 H);13CNMR(CDC13， 75 MHz): S 196.8, 170.2, 156.8， 141.9, 139.9, 134.2, 133.2, 131.7， 130.4， 129.2, 128.9, 127.9, 127.7, 61.1, 58.5， 53.6， 27.3, 24.2， 13.4, 11.9, 11.7;MS (m/z): 460 (M+(2 x 37C1), 2.78), 458 (M+(35C1 and 37C1), 18.18), 456 (IvT(2 x 35C1), 26.45), 125 (100);IR (neat, cm"): 2980, 1736， 1666， 1642， 1591， 1489， 1224， 1092, 1012.Elemental analysis calcd for C26H2603C12: C, 68.27; H, 5.73; Found: C, 68.26; H, 5.78.實(shí)施例5按實(shí)施例1所述的方法，不同的是所用底物和試劑為2-甲基-4-(4'-氟苯基)-2,3-丁二烯 酸乙酯(0.0890克，0.4毫摩爾)，得2,6-二甲基-3-乙基-4-(4，-氟苯基)-5(Z)-( (4'-氟苯基)亞甲 基)-6-乙氧羰基-2-環(huán)己烯酮0.0559克，產(chǎn)率為65%。產(chǎn)物為無色固體。熔點(diǎn)93-94 。C(正己 烷).力麗R (300 MHz, CDC13): S 7.23-7.26 (m, 2 H)， 7.10-6.90 (m, 6 H)， 6.78 (s, 1 H), 4.43 (s, 1 H), 3.59 (dq,力=10.8 Hz,力=7.2 Hz, 1 H), 3.28 (dq,力=10.8 Hz, /2 = 7.2 Hz, 1 H), 2.65-2.50 (m, 1 H), 2.20-2.05 (m, 1 H), 1.99 (s, 3 H), 1.18-1.10 (m, 6 H)， 0.93 (t, ■/= 7.1 Hz, 3 H);13C NMR (CDC13， 75 MHz): S 197.0, 170.3, 161.9 (d, /= 245.1 Hz), 161.8 (d， /= 245.0 Hz)， 157.2, 141.8, 137.1 (d, 3.1 Hz), 131.7 (d, J = 4.0 Hz), 131.6, 130.8 (d, /= 7.8 Hz)， 129.4 (d， / =7.5 Hz), 127.6,115.6 (d，/=21.3 Hz)， 114.7 (d, /= 21.3 Hz)， 61.0, 58.4, 53.5, 27.3， 24.2, 13.4, 11.9, 11.7;19F腹R (CDC13, 282 MHz): S -114.3, -115.3;MS (m/z): 424 (M+, 42.68), 351 (100);IR(neat, cm-1): 2980， 1731， 1660， 1635， 1602， 1507， 1223.Elemental analysis calcd for C26H2603F2: C, 73.57; H, 6.17; Found: C, 73.40; H， 6.24.實(shí)施例6按實(shí)施例1所述的方法，不同的是所用底物和試劑為2-甲基-4-(4'-甲氧基苯基)-2，3-丁 二烯酸乙酯(0.0956克，0.4毫摩爾)，得2,6-二甲基-3-乙基-4-(4，-甲氧基苯基)-5(Z)-((4'-甲氧基 苯基)亞甲基)-6-乙氧羰基-2-環(huán)己烯酮0.0530克，產(chǎn)率為57%。產(chǎn)物為無色固體。熔點(diǎn)111-112°C (正己垸).麗R (300 MHz, CDC13): S 7.12 (d, /= 8.7 Hz, 2 H)， 7.04 ((!，■/= 8.4 Hz, 2 H), 6.86-6.74 (m, 5 H), 4.38 (s， 1 H), 3.78 (s， 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3,63-3.50 (m, 1 H), 3.35-3.20 (m, 1 H), 2.62-2.50 (m, 1 H)， 2.23-2.07 (m, 1 H), 1.98 (s， 3 H), 1.21 (s, 3 H), 1.14 (t, 7.7 Hz, 3 H), 0.90 (t， 7=7.1 Hz, 3 H);13CNMR(CDC13， 75 MHz): S 197.5, 170.6， 158.5， 158.2， 140.9, 133.5， 131.0， 130.2， 128.8, 128.4， 127.8, 113.9, 113.0， 60.8, 58.4, 55.13, 55.08, 53.6, 27.3， 24.2,13.4, 11.9, 11.5; MS (m/z): 448 (M+, 39.17)， 228 (100);IR(neat， cm-1): 2973, 2937, 1739, 1662， 1638,1608, 1576， 1509， 1463, 1250， 1176， 1035. Elemental analysis calcd for C28H3205: C, 74.97; H, 7.19; Found: C， 75.01; H， 7.18.實(shí)施例7按實(shí)施例1所述的方法，不同的是所用底物和試劑為2-乙基-4-苯基-2,3-丁二烯酸乙酯 (0.0851克，0.4毫摩爾)，得2，3，6-三乙基-4-苯基-5(2)-(苯基亞甲基)-6-乙氧羰基-2-環(huán)己烯酮 0.0383克，產(chǎn)率為47%。產(chǎn)物為膠狀物。&恵R (300 MHz， CDC13): S 7.37-7.17 (m, 8 H), 7.17-7.08 (m， 2 H), 6.97 (s, 1 H)， 4.53 (s， 1 H), 3.64 (dq,力=10.8 Hz， >/2 = 7.1 Hz, 1 H)， 3.16 (dq，力=10.8 Hz,力=7.1 Hz, 1 H), 2.61 (dq,力 =13.2 Hz, /2 = 7.6 Hz， 1 H)， 2.54-2.44 (m， 2 H)， 2.10-1.98 (m, 1 H), 1.78-1.64 (m， 2 H)， 1.17 (t, / =7.7 Hz， 3 H)， 1.07 (t， /= 7.4 Hz, 3 H), 0.96 (t， 7.2 Hz， 3 H)， 0.51 (t， 《/= 7.4 Hz, 3 H);13C NMR (CDC13, 75 MHz): S 195.7, 170.6, 157.1, 141.4, 138.0, 137.2, 136.3, 130.9， 128.6， 128.5, 128.3， 127.6， 127.0， 64.0， 60.6, 53.7， 28.2， 26.5， 19.4， 13.8， 13.5, 12.9， 9.9;MS (m/z): 455.0 ((M+K+)， 12.95), 439.1 ((M+Na+), 100);IR(neat, cm-1): 2970, 2875, 1741， 1665， 1637， 1599,1492, 1450, 1220.HRMS calcd for C28H3203Na+ (M+Na+): 439.2244. Found: 439.2234. 實(shí)施例8按實(shí)施例1所述的方法，不同的是所用底物和試劑為2-甲基-4-苯基-2，3-丁二烯酸乙酯 (0.0804克，0.4毫摩爾)，二甲基鋅的甲苯溶液(1毫升，1.2 M, 3當(dāng)量，1.2毫摩爾)，在100 度反應(yīng)17.5小時得2,3，6-三甲基-4-苯基-5(2)-(苯基亞甲基)-6-乙氧羰基-2-環(huán)己烯酮0.0402克， 產(chǎn)率為52%。產(chǎn)物為無色固體。熔點(diǎn)119-120 。C(正己垸/乙酸乙酯).^ NMR (300 MHz， CDC13): S 7.38-7.18 (m, 8 H), 7.16-7.10 (m, 2 H), 6.87 (s， 1 H), 4.39 (s, 1 H), 3.57-3.45 (m, 1 H)， 3.23-3.13 (m， 1 H)， 2.07 (s, 3 H), 1.99 (s， 3 H), 1.20 (s， 3 H)， 0.89 (t, ■/= 7.2 Hz, 3 H);13C NMR (CDC13, 75 MHz): S 196.6， 170.4， 153.4, 141.1, 140.9, 135.8， 132.0, 129.02， 129.0,128.7, 127.6， 127.2, 127.1, 60.9， 58.4， 56.6， 24.3, 21.1， 13.4, 12.0; MS (m/z): 374 (M+， 35.34), 301 (100);IR (neat, cm"): 2997, 2976, 2929, 1735， 1662， 1640， 1599, 1492， 1448， 1377, 1227, 1182， 1097.Elemental analysis calcd for C26H2603: C, 80.18; H， 7.00; Found: C, 80.31; H, 6.99.實(shí)施例9按實(shí)施例l所述的方法，不同的是所用底物和試劑為2-甲基-4-苯基-2,3-丁二烯酸甲酯 (0.0760克，0.4毫摩爾)，二甲基鋅的甲苯溶液(1毫升，1.2 M， 3當(dāng)量，1.2亳摩爾)，在100 度反應(yīng)24小時得2,3,6-三甲基-4-苯基-5(ZH苯基亞甲基)-6-甲氧羰基-2-環(huán)己烯酮0.0468克， 產(chǎn)率為64%。產(chǎn)物為無色固體。熔點(diǎn)155-156 。C(正己烷/乙酸乙酯).!H NMR (300 MHz, CDC13): S 7.38-7.19 (m， 8 H)， 7.11 (d, /= 7.2 Hz, 2 H), 6.90 (s, 1 H)， 4.40 (s, 1 H), 2.97 (s， 3 H), 2.08 (s， 3 H), 1.99 (s, 3 H)， 1.22 (s, 3 H);13CNMR (CDC13, 75 MHz): 5 196.4, 170.9, 153.9， 141.1, 140.9, 135.7， 132.0, 129.1, 129.0,128.8, 127.7, 127.6, 127.3, 127.2， 58.4， 56.6, 51.9, 24.6， 21.2, 12.0;MS (m/z): 360 (M , 54.35), 301 (100);IR(neat, cm—1): 2947, 2870， 1747， 1665， 1641， 1599,1492, 1449, 1376, 1228, 1117,1027. Elemental analysis calcd for C24H2403: C, 79.97; H， 6.71; Found: C， 80,08; H, 6.74, 實(shí)施例10按實(shí)施例1所述的方法，不同的是所用底物和試劑為2-甲基-4-(4'-氯苯基)-2，3-丁二烯 酸乙酯(0.0950克，0.4毫摩爾)，二甲基鋅的甲苯溶液(1毫升，1.2M，3當(dāng)量，1.2毫摩爾)， 在100度反應(yīng)12小時得2,3，6-三甲基-4-(4，-氯苯基)-5(ZH (4，-氯苯基)亞甲基)-6-乙氧羰基-2-環(huán)己烯酮0.0537克，產(chǎn)率為60%。產(chǎn)物為無色固體。熔點(diǎn)152-153。C(正己烷).力麗R (300 MHz, CDC13): S 7.31 (d, /= 8.1 Hz, 2 H), 7.24 ((!，■/= 8.1 Hz, 2 H), 7,17 (d, / = 8.1 Hz, 2 H)， 7.04 (d, /= 8.1 Hz, 2 H)， 6.76 (s, 1 H), 4.34 (s, 1 H)， 3.65-3.53 (m, 1 H), 3.35-3.20 (m, 1 H), 2.05 (s, 3 H), 1.99 (s, 3 H)， 1.20 (s, 3 H), 0.93 (t, >/= 7.2 Hz, 3 H);l3C NMR (CDC13, 75 MHz): S 196.1, 170.3， 152.5， 141.5, 139.5， 134.1， 133.2, 132.4， 130.4， 129.03, 128.98, 128.2, 127.9, 61.2, 58.4, 56,0, 24.4, 21.0,13.4, 12.1;MS (m/z): 469 ((M(2 x 37Cl)+Na+)， 13.60), 467 ((M(35C1 and 37Cl)+Na+)， 69.58), 465 ((M(2 x 35C1)+Na+), 100);IR (neat, cm—1): 2981， 2940, 1742, 1668, 1644,1591, 1488, 1376, 1193,1092, 1014. Elemental analysis calcd for C25H2403Cl2: C, 67.73; H， 5.46; Found: C， 67.68; H, 5.47. 實(shí)施例11按實(shí)施例l所述的方法，不同的是所用底物和試劑為2-甲基-4-苯基-2，3-丁二烯酸乙酯 (0.0832克,0.4毫摩爾)，二正丁基鋅的庚垸溶液(1.2毫升，1M,3當(dāng)量，1.2毫摩爾)，得2，6-二甲基-3-丁基-4-苯基-5(Z)-(苯基亞甲基)-6-乙氧羰基-2-環(huán)己烯酮0.0700克，產(chǎn)率為82%。產(chǎn) 物為無色固體。熔點(diǎn)113-114 。C(正己烷).'H醒R (300 MHz， CDC13): S 7.35-7.18 (m， 8 H), 7.15-7.09 (m， 2 H)， 6.84 (s, 1 H), 4.44 (s， 1 H)， 3.53 (dq,= 10.8 Hz， /=7.2 Hz， 1 H)， 3.20 (dq， /, = 10.8 Hz,力=7.2 Hz， 1 H)， 2.66-2.55 (m, 1 H)， 2.13-2.02 (m, 1 H)， 1.99 (s， 3 H), 1.63-1.47 (m, 2 H), 1.47-1.37 (m, 2 H), 1.17 (s, 3 H)， 0.95 (t， /= 7.2 Hz, 3 H), 0.90 (t, ■/= 7.2 Hz, 3 H);13CNMR(CDC13， 75 MHz): 5 197.3， 170.3， 156.6, 141.45， 141.38, 136.0, 131.7, 129.0, 128.6, 128.5， 127.8, 127.6， 127.14, 127.09, 60.8, 58.5, 54.8, 34.1， 29.8， 24.1， 22.9， 13.9, 13.4, 11.9;MS (m/z): 455.0 ((M+K十)，10.32), 439.1 ((M+Na+), 100);IR (neat, cm-1): 2956， 2933, 2871， 1745, 1668， 1641, 1598, 1492, 1449， 1377, 1367, 1225， 1192, 1100, 1011.Elemental analysis calcd for C28H3203: C, 80.73; H, 7.74; Found: C, 80.76; H, 7.74.實(shí)施例12按實(shí)施例l所述的方法，不同的是所用底物和試劑為/ -(-)-2-甲基-4-苯基-2，3-丁二烯酸 乙酯(0.0407克，0.2毫摩爾，97%ee，)， 二乙基鋅己垸溶液(0.7毫升，0.88 M, 3當(dāng)量，0.6毫 摩爾)，得(4& 6及)-(-)-2,6-二甲基-3-乙基-4-苯基-5(Z)-(苯基亞甲基)-6-乙氧羰基-2-環(huán)己烯酮 0.0239克，產(chǎn)率為61%, ee值為97°/。,。 液相條件Chiralcel OJ-H, w-hexane/,-PrOH = 85/15, 0.7 mL/min, w = 230鍾,tr 7.1 (major), 14.0 (minor)。比旋光度[a]20。 = -70.7 (c 0.54, CHC13)。 實(shí)施例13按實(shí)施例l所述的方法，不同的是所用底物和試劑為S-(+)-2-甲基-4-苯基-2，3-丁二烯酸 乙酯(0.0404克，0.2毫摩爾，96%ee，)， 二乙基鋅己烷溶液(0.7毫升，0.88 M， 3當(dāng)量，0.6毫 摩爾)，得(4及，65K+)-2,6-二甲基-3-乙基-4-苯基-5(Z)-(苯基亞甲基)-6-乙氧羰基-2-環(huán)己烯酮 0.0297克，產(chǎn)率為76%， ee值為96%，。 液相條件Chiralcel AD-H, "-hexane/z-PrOH = 95/5, 0.7 mL/min, w = 230 nm, tr 7.8 (minor), 8.7 (major)。比旋光度[a]20。 = +74.6 (c 1.49, CHC13)。 實(shí)施例14按實(shí)施例l所述的方法，不同的是所用底物和試劑為及《-)-2-甲基-4-苯基-2,3-丁二烯酸乙酯(0.0407克，0.2毫摩爾，97%ee，)， 二甲基鋅甲苯溶液(0.5毫升，1.2M,3當(dāng)量，0.6毫 摩爾)，在100度反應(yīng)得(4& 6i )-(-)-2，3，6-三甲基-4-苯基-5(ZH苯基亞甲基)-6-乙氧羰基-2-環(huán)己 烯酮0.0192克，產(chǎn)率為51%， ee值為95。/。，。 液相條件Chiralcel OJ-H， "-hexane/!-PrOH = 90/10， 0.7 mL/min, " = 230 nm, tr 9.4 (major), 14.3 (minor)。比旋光度[a]20。 = -83.3 (c 0.49, CHC13)。 實(shí)施例15按實(shí)施例l所述的方法，不同的是所用底物和試劑為S-(+)-2-甲基-4-苯基-2,3-丁二烯酸 乙酯(0.0400克，0.2毫摩爾，96%ee，)， 二甲基鋅甲苯溶液(0.5毫升，1.2M,3當(dāng)量，0.6毫 摩爾)，在100度反應(yīng)得(4及,65K+)-2,3，6-三甲基-4-苯基-5(Z)-(苯基亞甲基)-6-乙氧羰基-2-環(huán)己 烯酮0.0191克，產(chǎn)率為52%， ee值為95。/c，。 液相條件Chiralcel AD-H, w-hexane/z-PrOH = 95/5, 0.7 mL/min， w = 230 nm， tr 12.0 (minor), 16.1 (major)。比旋光度[a]200 = +81.0 (c 0.96, CHC13)。 實(shí)施例16按實(shí)施例l所述的方法，不同的是所用底物和試劑為及-(-)-2-甲基-4-苯基-2,3-丁二烯酸 乙酯(0.0404克，0.2毫摩爾，98%ee，)， 二丁基鋅庚烷溶液(0.6毫升，1 M, 3當(dāng)量，0.6毫摩 爾)，得(4& 6i )-(-)-2,6-二甲基-3-丁基-4-苯基-5(Z)-(苯基亞甲基)-6-乙氧羰基-2-環(huán)己烯酮0.0288 克，產(chǎn)傘為69%， ee值為97%，。液相條件Chiralcel OD-H, w-hexane〃-PrOH = 95/5, 0.7 mL/min, m = 230 nm, tr 7.8 (major), 10.5 (minor)。比旋光度[a]200 = -75.5 (c 1.44， CHC13). 實(shí)施例17按實(shí)施例l所述的方法，不同的是所用底物和試劑為S-(+)-2-甲基-4-苯基-2,3-丁二烯酸 乙酯(0.0401克，0.2毫摩爾，96%ee，)， 二丁基鋅庚烷溶液(0.6毫升，1 M， 3當(dāng)量，0.6毫摩 爾)，得(4/ , 6。-(+)-2,6-二甲基-3-丁基-4-苯基-5(ZH苯基亞甲基)-6-乙氧羰基-2-環(huán)己烯酮 0.0300 i，產(chǎn)率為73%， ee值為96%，。 液相條件Chiralcel AD-H, "-hexane/z-PrOH = 95/5， 0.7 mL/min, w = 230 nm, tr 8.4 (minor), 9.7 (major)。比旋光度[a〗20。 = +71.0 (c 1.50， CHC13)。 實(shí)施例18按實(shí)施例l所述的方法，不同的是所用底物和試劑為及-(-)-2-甲基-4-(4'-溴苯基)-2，3-丁 二烯酸乙酯(0.0571克，0.2毫摩爾，92%ee,)， 二乙基鋅己垸溶液(0.7毫升，0.88 M, 3當(dāng)量， 0.6毫摩爾)，得(4& 6i )-(-)-2,6-二甲基-3-乙基-4-(4，-溴苯基)-5(ZH (4，-溴苯基)亞甲基)-6-乙氧 羰基-2-環(huán)己烯酮0.0326克，產(chǎn)率為59%， ee值為92%，。 液相條件Chiralcel OD-H, "-hexane/z-PrOH = 90/10, 0.5 mL/min，" = 230證，tr 12.8 (major), 11.7 (minor)。比旋光度[a]20。= -81.0 (c 1.09， CHC13)。 實(shí)施例19按實(shí)施例l所述的方法，不同的是所用底物和試劑為S-(+)-2-甲基-4-(4'-溴苯基)-2,3-丁 二烯酸乙酯(0.0571克，0.2毫摩爾，86%ee,)， 二乙基鋅己烷溶液(0.3毫升,0.88M，3當(dāng)量, 0.26毫摩爾)，得(47 , 65H+)-2，6-二甲基-3-乙基-4-(4，-溴苯基)-5(Z)-( (4，-溴苯基)亞甲基)-6-乙 氧羰基-2-環(huán)己烯酮0.0166克，產(chǎn)率為69%， ee值為85%,。 液相條件Chiralcel AD-H, w-hexane/z-PrOH = 95/5, 0.7 mL/min， w = 230 nm， tr 9.8 (minor), 11.0 (major)。比旋光度[a]20。= +60.2 (c 0.83， CHC13)。
權(quán)利要求
1. 一種合成5-芳基亞甲基-2-環(huán)己烯酮衍生物的方法，其特征是在室溫下，二烷基鋅試劑與兩分子2，3-聯(lián)烯酸酯1發(fā)生反應(yīng)，生成一系列的5-芳基亞甲基-2-環(huán)己烯酮衍生物2，反應(yīng)式如下id="icf0001" file="S2008100623755C00011.gif" wi="136" he="32" top= "71" left = "35" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>R1為芳基，R2和R3為烷基，其中烷基為CnH2n+1，式中n＝1-4，芳基為苯基以及含有取代基的苯基，其步驟是(1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入底物2，3-聯(lián)烯酸酯和甲苯溶劑，攪拌下，按二烷基鋅試劑與2，3-聯(lián)烯酸酯的當(dāng)量比1.2～3∶1，滴加二烷基鋅試劑，加畢，薄層板跟蹤反應(yīng)；(2)步驟(1)反應(yīng)完全后，滴加飽和氯化銨終止，再加入水；(3)用乙醚萃取，有機(jī)相依次用1％鹽酸，飽和碳酸氫鈉，飽和食鹽水洗，再用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，快速柱層析，獲得5-芳基亞甲基-2-環(huán)己烯酮衍生物。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的合成5-芳基亞甲基-2-環(huán)己烯酮衍生物的方法，其特征是所述 的二垸基鋅試劑與2,3-聯(lián)烯酸酯的當(dāng)量比為3 : 1。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的合成5-芳基亞甲基-2-環(huán)己烯酮衍生物的方法，其特征是二垸 基鋅試劑的RS基團(tuán)被引入到第一分子聯(lián)烯的中間碳上，生成的中間體再與第二分子 聯(lián)烯酸酯發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到的產(chǎn)物5位的雙鍵具有單一的構(gòu)型，4位和6位的兩 個碳原子具有很高的非對映選擇性。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成5-芳基亞甲基-2-環(huán)己烯酮衍生物的方法，其特征是2，3-聯(lián)烯酸酯為4位單取代的2,3-聯(lián)烯酸酯。
5、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的合成5-芳基亞甲基-2-環(huán)己烯酮衍生物的方法，其特征是用光 學(xué)活性的聯(lián)烯酸酯為底物反應(yīng)時，制備手性保持的光學(xué)活性的產(chǎn)物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種5-芳基亞甲基-2-環(huán)己烯酮衍生物及其合成方法，在室溫下，在二烷基鋅試劑與兩分子2，3-聯(lián)烯酸酯發(fā)生反應(yīng)，生成一系列的5-芳基亞甲基-2-環(huán)己烯酮衍生物。二烷基鋅試劑的R³基團(tuán)被引入到第一分子聯(lián)烯的中間碳上，生成的中間體再與第二分子聯(lián)烯酸酯發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到的產(chǎn)物5位的雙鍵具有單一的構(gòu)型，4位和6位的兩個碳原子具有很高的非對映選擇性。用光學(xué)活性的聯(lián)烯酸酯為底物反應(yīng)時，可以制備手性保持的光學(xué)活性的產(chǎn)物。本發(fā)明方法操作簡單，原料和試劑易得，反應(yīng)具有很高的區(qū)域和立體選擇性，產(chǎn)物易分離純化，適用于合成各種取代的5-芳基亞甲基-2-環(huán)己烯酮衍生物。
文檔編號C07C69/00GK101274893SQ20081006237
公開日2008年10月1日 申請日期2008年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月13日
發(fā)明者柴國璧, 展 陸, 麻生明 申請人:浙江大學(xué)