專利名稱：新的鹵代苯乙酮衍生物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯乙酮衍生物及其制備方法，特別是多鹵代苯乙酮及其制備方法。
喹諾酮羧酸是制備喹諾酮類抗感染藥物重要的中間體，文獻(xiàn)報(bào)道的喹諾酮羧酸的合成基本上是從鹵代苯甲酸開始，這種路線反應(yīng)步驟多，對(duì)最終產(chǎn)品產(chǎn)生很大的負(fù)面影響。
為解決現(xiàn)有技術(shù)中以上問題，本申請(qǐng)發(fā)明人經(jīng)過(guò)無(wú)數(shù)次試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)了一種合成喹諾酮羧酸的新的中間體，此中間體的制備方法反應(yīng)步驟少，產(chǎn)品收率高，制造成本低，從而開辟了另一個(gè)合成喹諾酮羧酸特別是8-氰基喹諾酮羧酸和莫西羧酸的原料來(lái)源。
因此，本發(fā)明的目的之一是提供合成喹諾酮羧酸新的中間體式Ⅰ化合物 其中，X選自F,Cl；Y選自F,Cl；Z選自CN或OR，其中R為低級(jí)烷基。
本發(fā)明的另一目的是提供合成式Ⅰ化合物的方法。
根據(jù)本發(fā)明，式Ⅰ化合物通過(guò)下式化合物 與下式?；噭┓磻?yīng)制得，CH3COA其中，A選自鹵原子。
在本發(fā)明的式Ⅰ化合物中，R為低級(jí)烷基，通常包括1-8個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選地，R為C1-C4烷基，即甲基，乙基，正丙基，異丙基，丁基，新丁基，異丁基，叔丁基，R最好為甲基。
X,Y選自Cl或F，優(yōu)選地，X,Y同時(shí)為F或Cl，最優(yōu)選地，X,Y同時(shí)為Cl。
本發(fā)明還提供合成式Ⅰ化合物的方法，包括以下式化合物 與通式為CH3COA的?；噭┓磻?yīng)。
式CH3COA中，A選自鹵原子，包括氟，氯，溴，碘，優(yōu)選地，X選自氯原子或溴原子，X最好為氯原子。
上述?；磻?yīng)可在鎂和鹵化亞銅存在下進(jìn)行，所述鹵化亞銅通常使用氯化亞銅和溴化亞銅，優(yōu)選使用氯化亞銅。
在本發(fā)明中，目的化合物的合成路線如下 化合物1的制備可以通常將相應(yīng)的前體化合物通過(guò)溴化反應(yīng)進(jìn)行，此為現(xiàn)有技術(shù)中常規(guī)方法。在本發(fā)明中，溴化反應(yīng)用溴和溴酸鉀進(jìn)行，反應(yīng)溫度通常在40℃左右。
化合物2可通過(guò)氰基化反應(yīng)或烷氧基化反應(yīng)完成。氰基化反應(yīng)以氰化亞銅為氰基化試劑，反應(yīng)溶劑優(yōu)選使用DMF，反應(yīng)溫度可在60℃到溶劑回流的溫度下進(jìn)行。如使用DMF，則反應(yīng)可在100℃下進(jìn)行。烷基化反應(yīng)以相應(yīng)的醇基為烷基化試劑，通過(guò)苯環(huán)上的親核取代反應(yīng)完成，優(yōu)選的反應(yīng)溶劑為相應(yīng)的醇類。
制備化合物3的還原反應(yīng)，可在常規(guī)的還原反應(yīng)條件下進(jìn)行。本發(fā)明中，優(yōu)選在鈀-炭催化劑存在下通過(guò)加氫完成。
化合物4的制備通過(guò)重氮化和溴化步驟進(jìn)行，兩步反應(yīng)之間不分離產(chǎn)物，其反應(yīng)條件可參照常規(guī)類似反應(yīng)選擇。
目的化合物Ⅰ的制備可在鎂和鹵化亞銅存在下，用乙酰鹵作為?；瘎┩瓿?。鎂和鹵化亞銅與化合物4的反應(yīng)在室溫下通過(guò)攪拌引發(fā)，反應(yīng)應(yīng)保持在低溫下進(jìn)行，通常可在-80℃～-5℃，優(yōu)選在-50℃～-10℃下進(jìn)行。酰化步驟可在-50℃到常溫下進(jìn)行。
以下通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。實(shí)施例1制備3-氰基-2,4-二氯-5-氟苯乙酮a．制備2,4-二氯-5-氟硝基苯將濃硝酸60毫升(1.41克分子)，濃硫酸93毫升(1.75克分子)及水16.5毫升配成混酸。在40℃以下滴加2,4-二氯氟苯58.3毫升(0.50克分子)，在50-60℃反應(yīng)2小時(shí)。將物料倒入冰中，過(guò)濾，水洗至中性，干燥得淡黃色結(jié)晶2,4-二氯-5-氟硝基苯99.9克(0.476克分子)，收率95.1％。mp39-42℃。b．制備3-溴-2,4-二氯-5-氟硝基苯將2,4-二氯-5-氟硝基苯96.6克(0.46克分子)和1150毫升含有9.7毫升溴素的冰醋酸攪拌混合，再慢慢加入690毫升濃硫酸與464毫升水配成的溶液。在40℃下將67.5克溴酸鉀分七次加入反應(yīng)液中(每次9.65克)，約2小時(shí)加完。8小時(shí)后停止反應(yīng)。慢慢將物料倒入溶有46.0克亞硫酸氫鈉的大量水溶液中，放置過(guò)夜。過(guò)濾，用溫水(30℃左右)洗滌3-4次，烘干，得淡黃色3-溴-2,4-二氯-5-氟硝基苯122.1克(0.423克分子)，收率91.9％。mp51.0-53.5℃。c．制備3-氰基-2,4-二氯-5-氟硝基苯將3-溴-2,4-二氯-5-氟硝基苯120克(0.415克分子)，無(wú)水氰化亞銅36.9克(0.46克分子)和200毫升DMF在無(wú)水條件下攪拌加熱到100℃，反應(yīng)6小時(shí)。TLC跟蹤反應(yīng)完全。將物料冷到室溫，倒入三氯化鐵(83克)和濃鹽酸(5.5毫升)以及830毫升水配成的水溶液，在50-60℃攪拌30分鐘。再用乙醚萃取，有機(jī)層用食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，殘留物用硅膠作固定相、甲苯為流動(dòng)相進(jìn)行柱層析。得到的粗產(chǎn)品再用甲醇重結(jié)晶，得3-氰基-2,4-二氯-5-氟硝基苯58.5克(0.249克分子)，熔點(diǎn)，收率60.0％。d．制備3-氰基-2,4-二氯-5-氟苯胺將3-氰基-2,4-二氯-5-氟硝基苯27.0克(0.247克分子)，500毫升乙醇和2.18克鈀-炭催化劑，在氫壓3MPa下，60℃反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)物料冷到室溫，濾出催化劑，蒸出溶劑，得3-氰基-2,4-二氯-5-氟苯胺48.0克(0.234克分子)，收率94.7％。e．制備3-氰基-2,4-二氯-5-氟溴苯將3-氰基-2,4-二氯-5-氟苯胺47.2克(0.23克分子)，加到70℃的150毫升鹽酸-水(1∶1)溶液中，攪拌成糊狀。冷到0-5℃，在30分鐘內(nèi)滴加亞硝酸鈉16.7克(0.242克分子)和46毫升水配成的溶液。將所得的重氮溶液慢慢加到溴化亞銅(0.275克分子)和147毫升氫溴酸(HBr)配成的溶液中，攪拌2小時(shí)，放置過(guò)夜。水蒸汽蒸餾，用甲苯萃取餾出液，油層依次用10％氫氧化鈉水溶液，濃硫酸和水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，殘余物在甲苯中重結(jié)晶，得3-氰基-2,4-二氯-5-氟溴苯53.3克(0.198克分子)，收率86.2％。f．制備3-氰基-2,4二氯-5-氟苯乙酮將3-氰基-2,4-二氯-5-氟溴苯0.18克分子，鎂粉0.198克分子，氯化亞銅0.216克分子和四氫呋喃216毫升在室溫下攪拌引發(fā)后，立即快速冷卻，使反應(yīng)在-30±10℃下進(jìn)行。TLC跟蹤反應(yīng)完全。再滴加溶于45毫升甲苯中的乙酰氯21.2克(0.27克分子)，在-30±10℃下反應(yīng)8小時(shí)。使反應(yīng)溫度升到室溫，攪拌3小時(shí)，將物料倒入含有75毫升稀硫酸(25％濃度)的150克碎冰中，攪拌5分鐘。分出有機(jī)層，水層用甲苯萃取。合并有機(jī)層，依次用氯化鈉水溶液，碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，殘余物在乙醇中重結(jié)晶，得3-氰基-2,4-二氯-5-氟苯乙酮0.148克分子，收率82.3％。mp94.3-96.0℃。實(shí)施例2制備3-氰基-2,4,5-三氟苯乙酮a．制備2,4,5-三氟硝基苯將按實(shí)施例1方法制得的126克2,4-二氯-5-氟硝基苯(0.6mol),15000毫升環(huán)丁砜和87.2克氟化鉀(1.5mol)攪拌混合，在200℃反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)物料冷卻后濾出固體殘?jiān)?。濾液加水洗滌5層(400毫升×3)。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，精餾，得2,4,5-三氟硝基苯86.3克(0.488mol),b.p.193.0-195.5℃，收率81.3％。b．制備3-溴-2,4,5-三氟硝基苯以類似于實(shí)施例1步驟b的方法，以2,4,5-三氟硝基苯85.0克(0.48mol)代替其中的2,4-二氯-5-氟硝基苯進(jìn)行溴化，得到淡黃色3-溴-2,4,5-三氟硝基苯110.4克，收率為89.9％，mp.37-39.1℃。c．制備3-氰基-2,4,5-三氟硝基苯將3-溴-2,4,5-三氟硝基苯106.2克(0.415克分子)，無(wú)水氰化亞銅36.9克(0.46克分子)和200毫升DMF在無(wú)水條件下攪拌加熱到85℃，反應(yīng)9小時(shí)。TLC跟蹤反應(yīng)完全。將物料冷到室溫，倒入三氯化鐵(83)克和濃鹽酸(5.5毫升)以及830毫升水配成的水溶液，在50-60℃攪拌30分鐘。再用乙醚萃取，有機(jī)層用食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，殘留物用硅膠作固定相、甲苯為流動(dòng)相進(jìn)行柱層析。得到的粗產(chǎn)品再用甲醇重結(jié)晶，得3-氰基-2,4,5-三氟硝基苯60.8克(0.301克分子)，收率72.5％。d．制備3-氰基-2,4,5-三氟苯胺將3-氰基-2,4,5-三氟硝基苯49.9克(0.247克分子)，500毫升乙醇和2.18克鈀-碳催化劑，在3Mpa氫壓下，55℃反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)物料冷到室溫，濾出催化劑，蒸出溶劑，得3-氰基-2,4,5-三氟苯胺40.7克(0.237克分子)，收率95.9％。e．制備3-氰基-2,4,5-三氟溴苯將3-氰基-2,4,5-三氟苯胺39.6克(0.23克分子)，加到70℃的150毫升鹽酸--水(1∶1)溶液中，攪拌成糊狀。冷到0-5℃，在30分鐘內(nèi)滴加亞硝酸鈉16.7克(0.242克分子)和46毫升水配成的溶液。將所得的重氮溶液慢慢加入溴化亞銅(0.275克分子)和147毫升氫溴酸(HBr)配成的溶液中，攪拌2小時(shí)，放置過(guò)夜。水蒸汽蒸餾，用甲苯萃取餾出液，油層依次用10％氫氧化鈉水溶液，濃硫酸和水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，殘余物在甲苯中重結(jié)晶，得3-氰基-2,4,5-三氟溴苯45.4克(0.193克分子)，收率83.7％。f．制備3-氰基-2,4,5-三氟苯乙酮將3-氰基-2,4,5-三氟溴苯0.18克分子，鎂粉0.198克原子，氯化亞銅0.216克分子和四氫呋喃216毫升在室溫下攪拌引發(fā)，然后快速冷卻，使反應(yīng)在-30±10℃下進(jìn)行。TLC跟蹤反應(yīng)完全。再滴加溶于45毫升甲苯中的乙酰氯21.2克(0.27克分子)，在-30±10℃下反應(yīng)8小時(shí)。使反應(yīng)溫度升到室溫，攪拌2小時(shí)，將物料倒入含有75毫升稀硫酸(25％濃度)的150克碎冰中，攪拌5分鐘。分出有機(jī)層，水層用甲苯萃取。合并有機(jī)層，依次用氯化鈉水溶液，碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，殘余物在乙醇中重結(jié)晶，得3-氰基-2,4,5-三氟苯乙酮0.155克分子，收率86.1％。mp.77.8-80.9℃。實(shí)施例3制備2,4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯乙酮a．制備2,4-二氯-5-氟-3-甲氧基硝基苯將3-溴-2,4-二氯-5-氟硝基苯120克(0.415摩爾)(制備方法同實(shí)施例1)，甲醇500毫升，氫氧化鈉1.66g(0.042摩爾)和甲醇鈉26.9克(0.498摩爾)攪拌混合，在60℃反應(yīng)4小時(shí)。用乙醚萃取反應(yīng)產(chǎn)物，在依次用水，稀鹽酸和水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，殘余物在乙醇中重結(jié)晶，得2,4-二氯-5-氟-3-甲氧基硝基苯73.5克(0.306摩爾)，收率73.8％。b．制備2,4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯胺將2,4-二氯-5-氟-3-甲氧基硝基苯72.0克(0.3摩爾)，500毫升甲醇和2.65克鈀-炭催化劑，在氫壓為3MPa下，60℃反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)物料冷到室溫，濾出催化劑，蒸出溶劑，得2,4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯胺58.5克(0.279摩爾)，收率92.9％。c．制備2,4-二氯-5-氟-3-甲氧基溴苯將2,4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯胺52.5克(0.25摩爾)，加到70℃的165毫升鹽酸-水(1∶1)溶液中，攪拌成糊狀，冷到0-5℃。在30分鐘內(nèi)滴加亞硝酸鈉18.2克(0.263摩爾)和50毫升水配成的溶液。將所得的重氮溶液慢慢加到溴化亞銅(0.299摩爾)和160毫升氫溴酸(HBr)配成的溶液中，攪拌2小時(shí)，放置過(guò)夜。水蒸汽蒸餾，餾出液用甲苯萃取。油層依次用10％氫氧化鈉水溶液，濃硫酸和水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，殘余物用硅膠作固定相，正己烷-二氯甲烷作流動(dòng)相，進(jìn)行柱層析，得2,4-二氯-5-氟-3-甲氧基溴苯58.1克(0.212摩爾)，收率84.9％。d．制備2,4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯乙酮將2,4-二氯-5-氟-3-甲氧基溴苯0.20摩爾，鎂粉0.22摩爾，氯化亞銅0.24摩爾和四氫呋喃240毫升在室溫下攪拌引發(fā)，然后快速冷卻，使反應(yīng)在-30±10℃下進(jìn)行。TLC跟蹤反應(yīng)完全。再滴加溶于50毫升甲苯中的乙酰氯(0.3摩爾)，在-30±10℃反應(yīng)8小時(shí)。使反應(yīng)升到室溫，攪拌3小時(shí)。將物料倒入170克含有75毫升25％的硫酸的碎冰中，攪拌5分鐘。分出有機(jī)相，水層用甲苯萃取。合并有機(jī)層，依次用氯化鈉水溶液，碳酸氫鈉的水溶液和水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，殘余物在乙醇中重結(jié)晶，得2,4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯乙酮38.7克(0.163摩爾)，收率81.6％。mp36.7-39.4℃。實(shí)施例4制備2,4,5-三氟-3-甲氧基苯乙酮a．制備2,4,5-三氟-3-甲氧基硝基苯將3-溴-2,4,5-三氟硝基苯106.2克(0.415克分子)(制備方法同實(shí)施例2)，甲醇500毫升，氫氧化鈉1.66g(0.042克分子)和甲醇鈉26.9克(0.498克分子)攪拌混合，在55℃反應(yīng)6小時(shí)。用乙醚萃取反應(yīng)產(chǎn)物，再依次用水，稀鹽酸溶液和水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，殘余物在乙醇中再結(jié)晶，得2,4,5-三氟-3-甲氧基硝基苯66.2克(0.320克分子)，收率77.1％。b．制備2,4,5-三氟-3-甲氧基苯胺將2,4,5-三氟-3-甲氧基硝基苯62.1克(0.3克分子)，500毫升甲醇和2.65克鈀-碳催化劑，在3Mpa氫壓下，55℃反應(yīng)4.5小時(shí)。反應(yīng)物料冷到室溫，濾出催化劑，蒸出溶劑，得2,4,5-三氟-3-甲氧基苯胺49.7克(0.281克分子)，收率93.6％。c．制備2,4,5-三氟-3-甲氧基溴苯將2,4,5-三氟-3-甲氧基苯胺44.3克(0.25克分子)，加到70℃的165毫升鹽酸-水(1∶1)溶液中，攪拌成糊狀，冷到0-5℃。在30分鐘內(nèi)滴加亞硝酸鈉18.2克(0.263克分子)和50毫升水配成的溶液。將所得的重氮溶液慢慢加到溴化亞銅(0.299克分子)和160毫升溴酸(HBr)配成的溶液中，攪拌2小時(shí)，放置過(guò)夜。水蒸汽蒸餾，餾出液用甲苯萃取。油層依次用10％氫氧化鈉水溶液，濃硫酸和水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，殘余物用硅膠作固定相，正己烷-二氯甲烷作流動(dòng)相，進(jìn)行柱層析，得2,4,5-三氟-3-甲氧基溴苯52.8克(0.219克分子)，收率87.7％。d．制備2,4,5-三氟-3-甲氧基苯乙酮將2,4,5-三氟-3-甲氧基溴苯0.20克分子，鎂粉0.22克原子，氯化亞銅0.24克分子和四氫呋喃240毫升在室溫下攪拌引發(fā)，然后快速冷卻，使反應(yīng)在-30±10℃下進(jìn)行。TLC跟蹤反應(yīng)完全。再滴加溶于50毫升甲苯中的乙酰氯(0.3克分子)，在-30±10℃反應(yīng)8小時(shí)。使反應(yīng)升到室溫，攪拌2小時(shí)。將物料倒入170克含有75毫升25％的硫酸碎冰中，攪拌5分鐘。分出有機(jī)相，水層用甲苯萃取。合并有機(jī)層，依次用氯化鈉水溶液，碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，殘余物在乙醇中重結(jié)晶，得2,4,5-三氟-3-甲氧基苯乙酮33.5克(0.164克分子)，收率82.0％。mp.32.0-35.1℃。
權(quán)利要求
1．式Ⅰ化合物 其中，X選自F,Cl；Y選自F,Cl；Z選自CN或OR，其中R為低級(jí)烷基。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R為C1-C4烷基。
3．根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R為甲基。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X、Y同時(shí)為Cl或F。
5．根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中X,Y同時(shí)為Cl或F。
6．式Ⅰ化合物的制備方法 其中，X選自F,Cl；Y選自F,Cl；Z選自CN或OR，其中R為低級(jí)烷基，包括將下式化合物 (其中，X、Y、Z定義同上)與下式化合物反應(yīng)CH3COA其中A選自鹵素。
7．根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中X、Y同時(shí)為Cl或F。
8．根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中R為C1-C4烷基。
9．根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中R為甲基。
10．根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中A為F或Cl。
全文摘要
本發(fā)明提供了合成喹諾酮羧酸新的中間體式Ⅰ化合物及其制備方法:其中X選自F或Cl;Y選自F或Cl;Z選自CN或OR(R選自低級(jí)烷基)。
文檔編號(hào)C07C255/00GK1320591SQ00106180
公開日2001年11月7日 申請(qǐng)日期2000年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月26日
發(fā)明者王允才, 陳榮業(yè), 張玉良, 南海軍, 趙成文, 于秉藩 申請(qǐng)人:大連綠源實(shí)業(yè)有限公司