本發(fā)明涉及化學(xué)物質(zhì)制備技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種間羥基苯乙酮的制備方法。

背景技術(shù)：

苯腎上腺素(phenylephrine)是一種新藥，是一種抗休克的血管活性藥，用于感染中毒性及過敏性休克、室上性心動(dòng)過速，防治全身麻醉及腰麻時(shí)的低血壓、散瞳檢查，其結(jié)構(gòu)式如下：

其中，間羥基苯乙酮是其關(guān)鍵的合成片段中間體。目前，已知的間羥基苯乙酮合成方法有：杭州化工文獻(xiàn)報(bào)道的合成路線，其合成路線如下：

以苯乙酮為原料，經(jīng)過間位硝化、還原和重氮化水解反應(yīng)合成了間羥基苯乙酮。此路線的收率較低，總收率僅約為42.3％，并且此路線的每一步均需使用大量難回收的溶劑，對(duì)環(huán)境污染較大，制備得到的間羥基苯乙酮的純度較低。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

基于背景技術(shù)存在的技術(shù)問題，本發(fā)明提出了一種間羥基苯乙酮的制備方法，本發(fā)明操作簡單，且原料便宜易得，合成容易，副反應(yīng)少，具有較高的產(chǎn)率。

本發(fā)明提出的一種間羥基苯乙酮的制備方法，包括如下步驟：將間羥基苯甲酸乙?；玫介g乙酰氧基苯甲酸，再酰氯化得到間乙酰氧基苯甲酰氯，然后與丙二酸二乙酯鈉鹽溶液反應(yīng)得到3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯，最后脫羧得到間羥基苯乙酮。

優(yōu)選地，在乙酰化過程中，間羥基苯甲酸與乙?；噭┻M(jìn)行乙?；磻?yīng)，其中，乙酰化試劑為乙酸酐。

優(yōu)選地，間羥基苯甲酸與乙酰化試劑的摩爾比為1-1.5：1。

優(yōu)選地，在乙?；^程中還需加入乙?；呋瘎?，其中，乙酰化催化劑為醋酸鈉、醋酸銨、醋酸鋅、醋酸鉛中的至少一種。

優(yōu)選地，乙?；呋瘎┡c間羥基苯甲酸的摩爾比為0.1-0.5：100。

優(yōu)選地，乙?；姆磻?yīng)溶劑為甲苯、二氯甲烷、乙醚、二氯乙烷、水、四氫呋喃中的至少一種。

優(yōu)選地，乙酰化的反應(yīng)溶劑與間羥基苯甲酸的重量比為2-10：1。

優(yōu)選地，乙?；臏囟葹?0-100℃，時(shí)間為2-4h。

優(yōu)選地，在酰氯化過程中，間乙酰氧基苯甲酸與酰氯化試劑進(jìn)行酰氯化反應(yīng)，其中，酰氯化試劑為二氯亞砜。

優(yōu)選地，間乙酰氧基苯甲酸與酰氯化試劑的摩爾比為1-2.5：1。

優(yōu)選地，在酰氯化過程中還需加入酰氯化催化劑，其中，酰氯化催化劑為n,n-二甲基甲酰胺。

優(yōu)選地，酰氯化催化劑與間乙酰氧基苯甲酸的摩爾比為1-5：100。

優(yōu)選地，酰氯化的反應(yīng)溶劑為甲苯、乙醚、二氯甲烷、二氯乙烷、水、四氫呋喃、乙醇中的至少一種。

優(yōu)選地，酰氯化的反應(yīng)溶劑為高沸點(diǎn)溶劑。

優(yōu)選地，酰氯化的反應(yīng)溶劑為乙醇或/和四氫呋喃。

優(yōu)選地，酰氯化的溫度為25-80℃，時(shí)間為2-8h。

優(yōu)選地，在丙二酸二乙酯鈉鹽溶液的制備過程中，丙二酸二乙酯與含鈉堿性物質(zhì)在第一溶劑中反應(yīng)得到丙二酸二乙酯鈉鹽溶液。

優(yōu)選地，含鈉堿性物質(zhì)為乙醇鈉、甲醇鈉、氫氧化鈉、碳酸氫鈉中的至少一種。

優(yōu)選地，第一溶劑為甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氫呋喃、乙醇中的至少一種。

優(yōu)選地，第一溶劑為四氫呋喃或/和乙醚。

優(yōu)選地，丙二酸二乙酯與含鈉堿性物質(zhì)的摩爾比為1：1-5。

優(yōu)選地，第一溶劑與丙二酸二乙酯的重量比為1-10：1。

優(yōu)選地，丙二酸二乙酯與含鈉堿性物質(zhì)反應(yīng)的溫度為30-100℃，時(shí)間為3-8h。

優(yōu)選地，在丙二酸二乙酯鈉鹽溶液與間乙酰氧基苯甲酰氯反應(yīng)過程中，丙二酸二乙酯鈉鹽溶液與間乙酰氧基苯甲酰氯溶液進(jìn)行反應(yīng)，其中，間乙酰氧基苯甲酰氯溶液的溶劑為第一溶劑。

優(yōu)選地，間乙酰氧基苯甲酰氯溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為16.7-33.3wt％。

優(yōu)選地，丙二酸二乙酯鈉鹽溶液與間乙酰氧基苯甲酰氯的體積重量(l/kg)比為15：2.7-2.8。

優(yōu)選地，丙二酸二乙酯鈉鹽溶液與間乙酰氧基苯甲酰氯反應(yīng)的溫度為-10至0℃，時(shí)間為30min-2h。

優(yōu)選地，脫羧需在酸性環(huán)境中進(jìn)行。

優(yōu)選地，用酸性物質(zhì)來維持酸性環(huán)境，其中，酸性物質(zhì)為鹽酸、硫酸、醋酸、對(duì)甲苯磺酸中的至少一種。

優(yōu)選地，酸性物質(zhì)與3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯的重量比為5-10：1。

優(yōu)選地，脫羧需在酸性水溶液中進(jìn)行。

優(yōu)選地，脫羧的溫度為90-110℃，時(shí)間為1-5h。

優(yōu)選地，乙?；木唧w操作為：將間羥基苯甲酸加入乙?；磻?yīng)溶劑中溶解，加入乙?；噭┖鸵阴；呋瘎?，升溫，保溫，降溫析出固體，過濾，烘干得到間乙酰氧基苯甲酸。

優(yōu)選地，酰氯化的具體操作為：在氮?dú)夥諊校瑢㈤g乙酰氧基苯甲酸、酰氯化反應(yīng)溶劑混勻，加入酰氯化催化劑，滴加酰氯化試劑，升溫，保溫，濃縮得到間乙酰氧基苯甲酰氯。

優(yōu)選地，制備丙二酸二乙酯鈉鹽溶液的具體操作為：將第一溶劑、丙二酸二乙酯混勻，攪拌加入含鈉堿性物質(zhì)，升溫，保溫得到丙二酸二乙酯鈉鹽溶液。

優(yōu)選地，制備3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯的具體操作為：取丙二酸二乙酯鈉鹽溶液，降溫，滴加間乙酰氧基苯甲酰氯溶液，保溫，然后稀鹽酸淬滅反應(yīng)，靜置分層，取有機(jī)相旋干得到3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯。

優(yōu)選地，脫羧的具體操作為：將3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯加入酸性水溶液中混勻，回流，降溫析晶，離心得到間羥基苯乙酮。

上述酰氯化過程中不規(guī)定酰氯化的反應(yīng)溶劑用量，根據(jù)具體操作確定其用量。

本發(fā)明間羥基苯甲酸為原料，廉價(jià)易得，反應(yīng)條件溫和，能耗低，收率高，制備得到的間羥基苯甲酸純度好，對(duì)環(huán)境友好，操作簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說明

圖1為本發(fā)明提出的一種間羥基苯乙酮的制備方法的合成路線圖。

圖2為本發(fā)明制備得到的間乙酰氧基苯甲酸的核磁圖譜。

圖3為本發(fā)明制備得到的間乙酰氧基苯甲酸的氣相圖譜。

圖4為本發(fā)明制備得到的間羥基苯乙酮的核磁圖譜。

具體實(shí)施方式

如圖1所示，圖1為本發(fā)明提出的一種間羥基苯乙酮的制備方法的合成路線圖。

參照?qǐng)D1，本發(fā)明提出的一種間羥基苯乙酮的制備方法，包括如下步驟：將間羥基苯甲酸乙?；玫介g乙酰氧基苯甲酸，再酰氯化得到間乙酰氧基苯甲酰氯，然后與丙二酸二乙酯鈉鹽溶液反應(yīng)得到3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯，最后脫羧得到間羥基苯乙酮。

下面，通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行詳細(xì)說明。

實(shí)施例1

一種間羥基苯乙酮的制備方法，包括如下步驟：將間羥基苯甲酸加入水中溶解，加入乙酸酐和醋酸鈉，升溫至80℃，保溫2h，降溫析出固體，過濾，烘干得到間乙酰氧基苯甲酸，其中，間羥基苯甲酸與乙酸酐的摩爾比為1：1，醋酸鈉與間羥基苯甲酸的摩爾比為0.5：100，水與間羥基苯甲酸的重量比為10：1；

在氮?dú)夥諊?，將間乙酰氧基苯甲酸、乙醇混勻，加入n,n-二甲基甲酰胺，滴加二氯亞砜，升溫至70℃，保溫4h，濃縮得到間乙酰氧基苯甲酰氯，其中，間乙酰氧基苯甲酸與二氯亞砜的摩爾比為1：1，n,n-二甲基甲酰胺與間乙酰氧基苯甲酸的摩爾比為1：100；

將甲苯、丙二酸二乙酯混勻，攪拌加入氫氧化鈉，升溫至80℃，保溫3h得到丙二酸二乙酯鈉鹽溶液，其中，丙二酸二乙酯與氫氧化鈉的摩爾比為1：1，甲苯與丙二酸二乙酯的重量比為5.9：1；

取丙二酸二乙酯鈉鹽溶液，降溫至-10℃，滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20wt％間乙酰氧基苯甲酰氯的甲苯溶液，保溫30min，然后稀鹽酸淬滅反應(yīng)，靜置分層，取有機(jī)相旋干得到3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯，其中，丙二酸二乙酯鈉鹽溶液與間乙酰氧基苯甲酰氯的體積重量(l/kg)比為15：2.7；

將3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10wt％鹽酸水溶液中混勻，升溫至105℃，回流5h，降溫至10℃析晶，離心得到間羥基苯乙酮，其中，鹽酸與3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯的重量比為5：1。

實(shí)施例2

一種間羥基苯乙酮的制備方法，包括如下步驟：將間羥基苯甲酸加入二氯乙烷中溶解，加入乙酸酐和醋酸銨，升溫至80℃，保溫2h，降溫析出固體，過濾，烘干得到間乙酰氧基苯甲酸，其中，間羥基苯甲酸與乙酸酐的摩爾比為1：1，醋酸銨與間羥基苯甲酸的摩爾比為0.5：100，二氯乙烷與間羥基苯甲酸的重量比為8：1；

在氮?dú)夥諊?，將間乙酰氧基苯甲酸、二氯乙烷混勻，加入n,n-二甲基甲酰胺，滴加二氯亞砜，升溫至60℃，保溫5h，濃縮得到間乙酰氧基苯甲酰氯，其中，間乙酰氧基苯甲酸與二氯亞砜的摩爾比為1：1，n,n-二甲基甲酰胺與間乙酰氧基苯甲酸的摩爾比為5：100；

將乙醇、丙二酸二乙酯混勻，攪拌加入乙醇鈉，升溫至75℃，保溫5h得到丙二酸二乙酯鈉鹽溶液，其中，丙二酸二乙酯與乙醇鈉的摩爾比為1：2.5，乙醇與丙二酸二乙酯的重量比為5.4：1；

取丙二酸二乙酯鈉鹽溶液，降溫至-10℃，滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20wt％間乙酰氧基苯甲酰氯的乙醇溶液，保溫30min，然后稀鹽酸淬滅反應(yīng)，靜置分層，取有機(jī)相旋干得到3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯，其中，丙二酸二乙酯鈉鹽溶液與間乙酰氧基苯甲酰氯的體積重量(l/kg)比為15：2.8；

將3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30wt％硫酸水溶液中混勻，升溫至110℃，回流5h，降溫至10℃析晶，離心得到間羥基苯乙酮，其中，硫酸與3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯的重量比為5：1。

實(shí)施例3

一種間羥基苯乙酮的制備方法，包括如下步驟：將間羥基苯甲酸加入甲苯中溶解，加入乙酸酐和醋酸鋅，升溫至80℃，保溫2h，降溫析出固體，過濾，烘干得到間乙酰氧基苯甲酸，其中，間羥基苯甲酸與乙酸酐的摩爾比為1：1，醋酸鋅與間羥基苯甲酸的摩爾比為0.5：100，甲苯與間羥基苯甲酸的重量比為6：1；

在氮?dú)夥諊校瑢㈤g乙酰氧基苯甲酸、二氯甲烷混勻，加入n,n-二甲基甲酰胺，滴加二氯亞砜，升溫至35℃，保溫5h，濃縮得到間乙酰氧基苯甲酰氯，其中，其中，間乙酰氧基苯甲酸與二氯亞砜的摩爾比為1：1，n,n-二甲基甲酰胺與間乙酰氧基苯甲酸的摩爾比為3：100；

將四氫呋喃、丙二酸二乙酯混勻，攪拌加入碳酸氫鈉，升溫至60℃，保溫5h得到丙二酸二乙酯鈉鹽溶液，其中，丙二酸二乙酯與碳酸氫鈉的摩爾比為1：2，四氫呋喃與丙二酸二乙酯的重量比為6.1：1；

取丙二酸二乙酯鈉鹽溶液，降溫至-10℃，滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20wt％間乙酰氧基苯甲酰氯的四氫呋喃溶液，保溫30min，然后稀鹽酸淬滅反應(yīng)，靜置分層，取有機(jī)相旋干得到3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯，其中，丙二酸二乙酯鈉鹽溶液與間乙酰氧基苯甲酰氯的體積重量(l/kg)比為15：2.8；

將3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10wt％對(duì)甲苯磺酸水溶液中混勻，升溫至100℃，回流5h，降溫至10℃析晶，離心得到間羥基苯乙酮，其中，硫酸與3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯的重量比為5：1。

實(shí)施例4

一種間羥基苯乙酮的制備方法，包括如下步驟：將間羥基苯甲酸加入二氯甲烷中溶解，加入乙酸酐和醋酸鉛，升溫至30℃，保溫4h，降溫析出固體，過濾，烘干得到間乙酰氧基苯甲酸，其中，間羥基苯甲酸與乙酸酐的摩爾比為1.5：1，醋酸鉛與間羥基苯甲酸的摩爾比為0.1：100，二氯甲烷與間羥基苯甲酸的重量比為2：1；

在氮?dú)夥諊?，將間乙酰氧基苯甲酸、乙醚混勻，加入n,n-二甲基甲酰胺，滴加二氯亞砜，升溫至25℃，保溫8h，濃縮得到間乙酰氧基苯甲酰氯，其中，間乙酰氧基苯甲酸與二氯亞砜的摩爾比為2.5：1，n,n-二甲基甲酰胺與間乙酰氧基苯甲酸的摩爾比為2：100；

將二氯甲烷、丙二酸二乙酯混勻，攪拌加入甲醇鈉，升溫至30℃，保溫8h得到丙二酸二乙酯鈉鹽溶液，其中，丙二酸二乙酯與甲醇鈉的摩爾比為1：5，二氯甲烷與丙二酸二乙酯的重量比為10：1；

取丙二酸二乙酯鈉鹽溶液，降溫至0℃，滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為16.7wt％間乙酰氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，保溫2h，然后稀鹽酸淬滅反應(yīng)，靜置分層，取有機(jī)相旋干得到3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯，其中，丙二酸二乙酯鈉鹽溶液與間乙酰氧基苯甲酰氯的體積重量(l/kg)比為15：2.73；

將3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯加入醋酸水溶液中混勻，升溫至90℃，回流4h，降溫析晶，離心得到間羥基苯乙酮，其中，醋酸與3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯的重量比為10：1。

實(shí)施例5

一種間羥基苯乙酮的制備方法，包括如下步驟：將間羥基苯甲酸加入甲苯中溶解，加入乙酸酐和醋酸銨，升溫至100℃，保溫3h，降溫析出固體，過濾，烘干得到間乙酰氧基苯甲酸，其中，間羥基苯甲酸與乙酸酐的摩爾比為1.3：1，醋酸銨與間羥基苯甲酸的摩爾比為0.3：100，甲苯與間羥基苯甲酸的重量比為4：1；

在氮?dú)夥諊?，將間乙酰氧基苯甲酸、甲苯混勻，加入n,n-二甲基甲酰胺，滴加二氯亞砜，升溫至80℃，保溫2h，濃縮得到間乙酰氧基苯甲酰氯，其中，間乙酰氧基苯甲酸與二氯亞砜的摩爾比為1.5：1，n,n-二甲基甲酰胺與間乙酰氧基苯甲酸的摩爾比為4：100；

將甲苯、丙二酸二乙酯混勻，攪拌加入乙醇鈉，升溫至100℃，保溫3h得到丙二酸二乙酯鈉鹽溶液，其中，丙二酸二乙酯與乙醇鈉的摩爾比為1：3，甲苯與丙二酸二乙酯的重量比為1：1；

取丙二酸二乙酯鈉鹽溶液，降溫至-5℃，滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為33.3wt％間乙酰氧基苯甲酰氯的甲苯溶液，保溫1h，然后稀鹽酸淬滅反應(yīng)，靜置分層，取有機(jī)相旋干得到3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯，其中，丙二酸二乙酯鈉鹽溶液與間乙酰氧基苯甲酰氯的體積重量(l/kg)比為15：2.77；

將3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯加入鹽酸水溶液中混勻，升溫至110℃，回流1h，降溫析晶，離心得到間羥基苯乙酮，其中，鹽酸與3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯的重量比為7.5：1。

實(shí)施例6

一種間羥基苯乙酮的制備方法，包括如下步驟：將間羥基苯甲酸加入乙醚中溶解，加入乙酸酐和醋酸鈉，升溫至32℃，保溫2.5h，降溫析出固體，過濾，烘干得到間乙酰氧基苯甲酸，其中，間羥基苯甲酸與乙酸酐的摩爾比為1.4：1，醋酸鈉與間羥基苯甲酸的摩爾比為0.4：100，乙醚與間羥基苯甲酸的重量比為5：1；

在氮?dú)夥諊?，將間乙酰氧基苯甲酸、四氫呋喃混勻，加入n,n-二甲基甲酰胺，滴加二氯亞砜，升溫至50℃，保溫7h，濃縮得到間乙酰氧基苯甲酰氯，其中，間乙酰氧基苯甲酸與二氯亞砜的摩爾比為2：1，n,n-二甲基甲酰胺與間乙酰氧基苯甲酸的摩爾比為3：100；

將乙醚、丙二酸二乙酯混勻，攪拌加入氫氧化鈉，升溫至31℃，保溫6h得到丙二酸二乙酯鈉鹽溶液，其中，丙二酸二乙酯與氫氧化鈉的摩爾比為1：2，乙醚與丙二酸二乙酯的重量比為2：1；

取丙二酸二乙酯鈉鹽溶液，降溫至-8℃，滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30wt％間乙酰氧基苯甲酰氯的乙醚溶液，保溫1.5h，然后稀鹽酸淬滅反應(yīng)，靜置分層，取有機(jī)相旋干得到3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯，其中，丙二酸二乙酯鈉鹽溶液與間乙酰氧基苯甲酰氯的體積重量(l/kg)比為15：2.75；

將3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯加入硫酸水溶液中混勻，升溫至95℃，回流4h，降溫析晶，離心得到間羥基苯乙酮，其中，硫酸與3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯的重量比為6：1。

實(shí)施例7

一種間羥基苯乙酮的制備方法，包括如下步驟：將間羥基苯甲酸加入水中溶解，加入乙酸酐和醋酸鋅，升溫至90℃，保溫2.5h，降溫析出固體，過濾，烘干得到間乙酰氧基苯甲酸，其中，間羥基苯甲酸與乙酸酐的摩爾比為1.2：1，醋酸鋅與間羥基苯甲酸的摩爾比為0.2：100，水與間羥基苯甲酸的重量比為9：1；

在氮?dú)夥諊?，將間乙酰氧基苯甲酸、水混勻，加入n,n-二甲基甲酰胺，滴加二氯亞砜，升溫至85℃，保溫4h，濃縮得到間乙酰氧基苯甲酰氯，其中，間乙酰氧基苯甲酸與二氯亞砜的摩爾比為1.8：1，n,n-二甲基甲酰胺與間乙酰氧基苯甲酸的摩爾比為1.5：100；

將二氯乙烷、丙二酸二乙酯混勻，攪拌加入甲醇鈉，升溫至75℃，保溫7h得到丙二酸二乙酯鈉鹽溶液，其中，丙二酸二乙酯與甲醇鈉的摩爾比為1：3，二氯乙烷與丙二酸二乙酯的重量比為7：1；

取丙二酸二乙酯鈉鹽溶液，降溫至-2℃，滴加間乙酰氧基苯甲酰氯的二氯乙烷溶液，保溫2.2h，然后稀鹽酸淬滅反應(yīng)，靜置分層，取有機(jī)相旋干得到3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯，其中，丙二酸二乙酯鈉鹽溶液與間乙酰氧基苯甲酰氯的體積重量(l/kg)比為15：2.75；

將3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯加入對(duì)甲苯磺酸水溶液中混勻，升溫至100℃，回流3h，降溫析晶，離心得到間羥基苯乙酮，其中，對(duì)甲苯磺酸與3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯的重量比為7：1。

對(duì)實(shí)施例1-7制備得到的間羥基苯乙酮的純度進(jìn)行檢測(cè)，并統(tǒng)計(jì)收率，結(jié)果如下：

由上表可以看出本發(fā)明收率高，制備得到的間羥基苯乙酮的純度好。

以上所述，僅為本發(fā)明較佳的具體實(shí)施方式，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案及其發(fā)明構(gòu)思加以等同替換或改變，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。