專利名稱：4－4’－二氨基二苯砜的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種4-4’-二氨基二苯砜的制備方法。
現(xiàn)有技術(shù)又稱為氨苯砜(DDS)的4-4’-二氨基二苯砜是一種被廣泛使用的化學(xué)個體，它既可用作環(huán)氧樹脂固化中的硬化劑也可用作治療人或動物細菌感染的治療劑，自1963年起被食品與藥品管理局批準為抗生素。關(guān)于其在人類醫(yī)學(xué)中的用途，氨苯砜事實上是一種用于麻風(fēng)病治療初期的有效的抗生素后來也用作皰疹樣皮炎的抑制劑。近來氨苯砜已用作預(yù)防卡氏肺囊蟲肺炎(PCP)的有效的抗生素，PCP是HIV感染中的一種機會性疾病，通常診斷于病癥嚴重時，常發(fā)生于女性，似乎是女性中第一或第二位AIDS相關(guān)疾病。因此在這種抗菌藥上的治療興趣已重新興起和增加。
對DDS首次合成的描述之一年報道于1938的FR829926中，它存在于那些其他的二氨基二苯砜染料中間體中。產(chǎn)物是在加熱4，4’-二氯二苯砜和25％氨時獲得的。
近期更多描述DDS合成的方法基本上基于對位取代苯基化合物的縮合反應(yīng)和/或?qū)ξ蝗〈交蛎鸦衔锏难趸磻?yīng)和最后的還原反應(yīng)。所有這些反應(yīng)聯(lián)用的方法也有描述。
SU302338描述了一個避免了縮合步驟的DDS一步合成。產(chǎn)物通過用H2O2在溫度20-40℃、在H2SO4酸性pH下氧化起始原料AcNH-苯基-S-苯基-NHAc，然后用同樣酸加熱至80-100℃水解獲得。
SU592822改進了SU193497的合成方法，避免了縮合反應(yīng)步驟而是用稀硝酸在FeCl3存在下氧化起始原料4，4’硝基-二苯基硫醚，然后用Fe在氯化銨堿性水介質(zhì)中于70-82℃還原。
在JP63035549中，產(chǎn)物通過用氨于30-132.4℃在由銅或銅化合物組成的催化劑存在下處理起始原料4，4’-二溴-二苯砜而從與4-溴，4’-氨基-二苯砜的混合物中獲得。
在所有上述提到的案例中起始原料是對位取代的二苯基硫醚或?qū)ξ蝗〈亩巾俊?br> 在更近一個案例中，Chauhan P.M.S.等人(Indian Chem.J.25，1142-1145，1986)描述了一種從對位取代的苯基化合物開始的DDS合成，其中對位取代的二苯基硫醚是中間體。事實上，DDS合成是通過在硫化鈉存在下4-氯硝基苯和4-氯乙酰苯胺縮合并且獲得的對位取代的二苯基硫醚中間體隨后用KMnO4氧化來獲得。獲得的氧化中間體去乙?；⑶以趯Υ祟愋头磻?yīng)的已知催化劑蘭尼鎳催化劑存在下氫化還原。產(chǎn)物純度或方法的收率沒有提到。
在Chauhan P.M.S.等人很久之前已經(jīng)描述過其它對位取代的二苯基硫醚和對位取代的二苯基砜中間體的方法。
US2227400描述了通過對酰胺基苯亞磺酸和對硝基氯(或溴)苯在沸點為150℃至180℃的溶劑中，優(yōu)選環(huán)己醇，并在乙酸鉀存在下反應(yīng)的合成酰胺基-硝基-二苯砜的方法，收率為50％。而US2385899描述了通過在乙酸溶液中用次氯酸鈉于85℃氧化4，4’-二(酰胺基)二苯基硫醚的合成二苯砜的方法。
概述為了建立一種高效、低成本和最終產(chǎn)物收率和純度良好的合成4-4’-二氨基二苯砜的工業(yè)方法，重點研究了起始原料和試劑以及所有合成步驟的反應(yīng)條件，即對位取代苯基化合物的縮合或?qū)ξ蝗〈交蛎鸦衔锏难趸妥詈蟛豢杀苊獾倪€原反應(yīng)的步驟。
為此目的，本申請人開發(fā)了一種合成4-4’-二氨基-二苯砜的新方法，該方法結(jié)合了縮合、氧化和還原的基本反應(yīng)，并且考慮到工業(yè)需要而在溫和條件下操作并且使用易獲得和易處理的試劑。令人吃驚的發(fā)現(xiàn)是此合成方法對最終產(chǎn)物的純度和收率都是更有利的，并且使用有利于成本的和易獲得的起始原料和試劑。
因此，本發(fā)明的目的是以以下步驟為特征的4-4’-二氨基二苯砜的合成方法-4-氨基苯硫醇(4-aminothio-phenol)和4-氯硝基苯的縮合反應(yīng)形成4-(4’-硝基苯基硫烷基)-苯胺((4-4’-nitrophenylsulfanyl)-phenylamine)；-前步形成的硫醚與由Na2WO4和H2O2形成的氧化系統(tǒng)進行氧化反應(yīng)生成相應(yīng)的砜；-在催化劑存在下通過氫化反應(yīng)還原4-硝基，4’-氨基乙酰基-二苯砜獲得4-4’-二氨基二苯砜。
發(fā)明詳述本發(fā)明的目的即4-4’-二氨基-二苯砜的合成方法的目標和優(yōu)點將在以下詳述中得到更好的理解。
眾所周知在DDS合成方法中會獲得大量副產(chǎn)物(Sengupta C等人，India J.Pharm.Sci.44，14-15，1982)。DDS合成方法中工業(yè)上對純度和收率有效的限制步驟是與在數(shù)量和質(zhì)量上高收率獲得對位取代二苯砜相關(guān)的，因此基于此目的所述的縮合甚至所述的氧化步驟是關(guān)鍵性的。
Chauhan P.M.S等人(1986，ref.cit.)合成DDS的起始原料是4-氯硝基苯和4-氯乙酰苯胺和硫化鈉和包括有效氧化劑如KMnO4的氧化劑。
US2227400還描述了合成酰胺基-硝基-二苯砜中間體的方法，但是反應(yīng)由不易獲得的起始原料在具有從150℃至180℃的高沸點溶劑優(yōu)選環(huán)己醇(沸點160-161℃)中以非常低的50％收率(獲得的最高收率)進行。因此該反應(yīng)由于反應(yīng)條件(例如使用高溫度)和收率不適于工業(yè)方法。
本發(fā)明的目的即4-4’-二氨基二苯砜的合成方法開始于易獲得且便宜的原料(4-巰基苯胺(4-mercaptoaniline)和4-氯硝基苯))，從該原料中很容易獲得硫醚中間體并且使用H2O2/Na2WO4作為氧化系統(tǒng)出乎意料地比高錳酸鹽更有利。該合成方法通過以下路線來制備最終產(chǎn)物-1°步驟4-巰基苯胺和4-氯硝基苯縮合獲得4-(4’-硝基苯基硫烷基)-苯胺；-2°步驟4-氨基，4’硝基-二苯基硫醚氧化獲得4-氨基，4’硝基-二苯砜；-3°步驟4-氨基，4’硝基-二苯砜還原獲得4，4’-二氨基二苯砜。
優(yōu)選在步驟2氧化反應(yīng)的前后進行另外兩個對中間體的氨基基團保護和去保護的反應(yīng)。
第一步此步驟在非常不同的條件下進行因為兩種試劑的反應(yīng)性即底物對氧的活性是非常相關(guān)的。因此該反應(yīng)優(yōu)選在有機溶劑和水和惰性氣氛的相轉(zhuǎn)移條件下進行。
反應(yīng)通過將4-巰基苯胺(熔化的或是有機溶劑中的溶液)加入4-氯硝基苯(1.0-1.3當量，優(yōu)選1.05)、有機溶劑和(15％)堿(1.05-1.15當量，優(yōu)選1.10)水溶液的混合物中，優(yōu)選在相轉(zhuǎn)移催化劑例如四丁基硫酸氫銨(5％摩爾)存在下在從60℃至回流溫度下進行。為了更好的控制反應(yīng)熱度，底物優(yōu)選在大約2小時內(nèi)于45℃至反應(yīng)混合物回流優(yōu)選80-85℃下加入。相分離和用稀酸水溶液沖洗有機相后，產(chǎn)物可直接從所使用的有機溶劑中結(jié)晶出來。
對此反應(yīng)有用的有機溶劑可以是選自由甲苯、甲基叔丁基醚(MTBE)、二甲苯、氯苯、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)形成的組的有機溶劑，優(yōu)選甲苯或這些有機溶劑與甲苯的混合物。
不同的無機堿例如氫氧化鈉、碳酸鈉或碳酸鉀、氫氧化鉀是適合的且不影響反應(yīng)收率。
因為在工業(yè)方法中在溫和條件下容易實行證明此步驟非常方便；另外反應(yīng)完成后所使用的溶劑適合于結(jié)晶從而獲得高收率和高質(zhì)量的產(chǎn)物。
如果該反應(yīng)被巰基氧化形成的二聚體的產(chǎn)物污染，此副產(chǎn)物可在稀H2SO4(例如)的酸性條件下萃取而除去且不影響產(chǎn)物的收率。
直接從有機溶劑中結(jié)晶的產(chǎn)物以非常高的收率(91-95％)和HPLC檢測＞99％的純度獲得。
第二步氧化步驟可在無需保護的條件下直接進行，在酸性條件下使用環(huán)境清潔且溫和的氧化劑例如過氧化氫與作為催化劑的鎢酸鈉氧化4-(4-硝基苯硫烷基)-苯胺，但是考慮到本方法的目的是為了獲得具有良好收率和純度的最終產(chǎn)物，優(yōu)選對前步獲得的中間體的氨基基團進行保護。
優(yōu)選在不分離中間體的情況下進行整個順序(保護-氧化-去保護)。
保護是通過將乙酸酐或任何適合的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適于氨基基團的保護基團(參見Green T.W.，有機合成中的保護基團第三版，Wiley Interscience)在溫度為25℃至80℃，優(yōu)選50-60℃加入至乙酸中的底物中實現(xiàn)的。反應(yīng)在從加入結(jié)束起大約30分鐘內(nèi)完成和并可定量。
最后將先前溶解于適量通常4-5倍優(yōu)選4倍重量比的水中的Na2WO4(0.1-3％，優(yōu)選1％摩爾)加入混合物。然后將購買的穩(wěn)定的35％過氧化氫1.0-1.3當量，優(yōu)選1.05當量的溶液于溫度從50℃至85℃在大約1-5小時內(nèi)緩慢加入。優(yōu)選溫度在80-85℃之間。
在反應(yīng)完成(2-3小時)時通過添加水、冷卻至室溫并且過濾來分離產(chǎn)物，以產(chǎn)生能夠單獨水解的乙?；苌铩?br> 更方便地，溶劑可蒸餾或吸出并且殘余物加入21％HCl水溶液(最高達8升/kg底物)。混合物加熱至回流而蒸出部分溶劑將混合物濃縮至大約底物的3-5體積。最后反應(yīng)可用水稀釋并且產(chǎn)物在室溫通過過濾分離。
最終存在的副產(chǎn)物可以用甲苯和丙酮的混合物于50℃處理來除去；冷卻后干凈的產(chǎn)物經(jīng)過濾回收。
第三步最后還原使用優(yōu)選的Pd/C 0.5％或Pt/C作為催化劑，優(yōu)選在甲醇和水的混合物中在0至2當量優(yōu)選1-2當量的酸(例如甲磺酸)存在下，于50-60℃方便地進行?？捎肏Cl、對甲苯磺酸、HBr、三氟乙酸和混有HCl和對甲苯磺酸(PTSH)的硫酸代替甲磺酸，作為除了甲磺酸外的優(yōu)選。酸的量在0至2當量間變化，優(yōu)選1-2。
氫化在1-4小時內(nèi)進行，通常比傳統(tǒng)描述的快且是定量的并且在適度壓強(1-4bar)下進行。
常規(guī)反應(yīng)完成后，產(chǎn)物在蒸餾出溶劑并用氫氧化銨中和后沉淀。
最后用有機溶劑進行純化得到具有高純度和收率的產(chǎn)物從而獲得適合于制藥應(yīng)用的產(chǎn)物。用于此步的溶劑可以是甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚；優(yōu)選甲醇、異丙醇、MTBE與含醇溶劑和它們與水的混合物。
此反應(yīng)的已知催化劑鎳效果較差。
以下給出的實施例用于說明本發(fā)明但是不限制本發(fā)明的目的。
實施例14-(4’-硝基-苯基硫烷基)-苯胺的制備4-氨基-苯硫酚(1.00Kg，7.99摩爾)溶液在氮氣下溶解于甲苯(2升)中并且在機械攪拌下緩慢加入含有4-1-氯-4-硝基苯(1.32Kg；8.38摩爾)、甲苯(2升)、30％氫氧化鈉(1.17Kg；8.78摩爾)和四丁基硫酸氫銨(68g；0.2摩爾)的混合物的反應(yīng)器中。在加入過程中反應(yīng)溫度保持在大約85℃；然后混合物在相同溫度下保持大約2小時。將甲苯加入混合物然后在大約85℃下相分離。然后有機相用稀硫酸沖洗，有機相在真空下濃縮至大約4升并且冷卻。然后在真空下于60℃通過過濾分離，沖洗并且干燥結(jié)晶產(chǎn)物。獲得1.87Kg純4-(4-硝基-苯基硫烷基)-苯胺(收率95％；純度99％)。
實施例2(4-乙?；?，(4’-硝基-苯基磺?；?-苯胺的制備充滿氮氣的反應(yīng)瓶中加入乙酸(4升)和4，(4’-硝基苯硫烷基)-苯胺(1kg；4.06摩爾)?；旌衔锛訜嶂?0-55℃，然后在1小時內(nèi)加入酸酐(0.46Kg；4.47摩爾)。加入乙酸(3升)且混合物在強力機械攪拌下加熱至85℃。首先加入鎢酸鈉(13.4g；0.041摩爾)水(50ml)溶液隨后馬上在保持溫度大約在85℃下在大約2小時內(nèi)加入35％過氧化氫(0.83Kg；8.53摩爾)溶液。加入后混合物在85℃保持2小時。真空下在70-80℃蒸餾溶劑濃縮反應(yīng)混合物獲得殘余物(大約2Kg)攪拌下加入21％HCl(10升)并且攪拌下加熱混合物至回流。1小時后，大氣壓下開始蒸餾出大約7升溶劑(收率95％，純度97％)。
實施例3(4-乙酰基)-(4-硝基苯磺?；?-苯胺的制備250ml三頸圓底燒瓶中加入甲醇(70ml)、4，(4’-硝基苯基硫烷基)-苯胺(10g)、草酸(5.1g)和二水合鎢酸鈉(0.26g)?；旌衔锛訜嶂?0℃，然后加入35％過氧化氫(9ml)。加入完成后混合物在50-55℃保持5小時。用30％氨(10ml)處理混合物并且用水(140ml)稀釋，然后冷卻。產(chǎn)物在室溫經(jīng)過濾分離(收率83％；TLC檢測純度＞90％)。
實施例4(4-乙?；?，(4’-硝基苯磺?；?-苯胺的制備反應(yīng)瓶中加入4，(4’-硝基-苯硫烷基)-苯胺(150g)、甲醇(1500ml)和甲磺酸(55g)?；鞈乙杭訜嶂?7℃然后加入二水合鎢酸鈉(2g)。滴加10％過氧化氫(676g)超過2小時。反應(yīng)在55-60℃保持3小時?；旌衔镉冒敝泻筒⑶依鋮s至室溫后經(jīng)過濾分離產(chǎn)物。獲得154g 4-(4’-硝基-苯硫烷基)-苯胺(收率90％；TLC檢測純度＞90％)。
實施例5氨苯砜的制備在一個氫化容器中加入4-(4’-硝基-苯磺酰基)-苯胺(380g；1.36摩爾)、水(220ml)、甲醇(910ml)和甲磺酸(187kg；1.95摩爾)。然后在氮氣下加入在木炭(14.4g；0.0067摩爾)上含有5％的鈀。惰性處理后，混合物在強力攪拌下加氫至4bar然后加熱至50℃。混合物在上述條件下保持至少4小時。反應(yīng)結(jié)束后用氮氣清洗反應(yīng)器數(shù)次并且濾出催化劑。濾器用甲醇(25ml)和水(200ml)沖洗并且溶液在真空下在低于50℃濃縮以去除有機溶劑。最后混合物用15％氨在50℃中和然后冷卻，產(chǎn)物經(jīng)過濾分離。
干燥后，獲得315g粗產(chǎn)物。產(chǎn)物從異丙醇(1000ml)和水(700ml)中結(jié)晶出來得到302g純產(chǎn)物(收率80％；純度＞90％)。
實施例6氨苯砜的制備在一個氫化容器中加入4-(4’-硝基-苯磺?；?-苯胺(100g)、對甲苯磺酸(68.4g)、甲醇(350ml)、水(150ml)和木炭(7.6g)上含有10％的鈀?；旌衔镌诖蠹s50℃和5bar壓方下與氫反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束時加入鹽酸，過濾催化劑且干燥。獲得82g粗氨苯砜(收率82％；純度＞99.5％)。
氨苯砜的物理化學(xué)性質(zhì)
除前面提到的缺點外，眾所周知氨苯砜的合成方法的局限還在于低收率和生成大量副產(chǎn)物，這些副產(chǎn)物某種程度上形成了驚人的工業(yè)廢品。為了回收這些副產(chǎn)物，描述了一種轉(zhuǎn)化這些副產(chǎn)物的復(fù)雜的方法(Sengupta，C.等人，1982，ref.cit.)，但是由于需要對氨苯砜進行許多分離、純化和轉(zhuǎn)化反應(yīng)，這種方法很難在工業(yè)方法中實施。
相反，本發(fā)明所描述的4-4’-二氨基二苯砜的合成方法具有許多工業(yè)應(yīng)用的優(yōu)點。事實上所有三個步驟都是在溫和溫度下并且總是在低于100℃的有機溶劑中進行的，所述的有機溶劑是有機化學(xué)中常用的和便宜且易獲得的試劑。此外每一步驟收率的數(shù)量和質(zhì)量都是驚人的，并且純化即在第一和第二步結(jié)束后的萃取和分別從溶劑反應(yīng)介質(zhì)和溶劑沖洗液中的結(jié)晶在工業(yè)車間是易實行的。
如本文描述的結(jié)果說明根據(jù)本發(fā)明所述的方法可以高效和低成本地合成4-4’-二氨基二苯砜，從而實現(xiàn)了本發(fā)明的目的。對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的進一步的實現(xiàn)或改進以及實施方案將被考慮到本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.合成4-4’-二氨基二苯砜的方法，其特征在于，包括以下步驟-由4-氨基苯硫醇和4-氯-硝基苯的縮合反應(yīng)生成4-硝基，4’-氨基-二苯基硫醚；-所述硫醚和由Na2WO4和H2O2形成的氧化系統(tǒng)進行氧化反應(yīng)生成相應(yīng)砜；-在催化劑存在下通過氫化反應(yīng)還原4-硝基，4’-氨基-二苯砜獲得4-4’-二氨基-二苯砜。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟2的氧化反應(yīng)前和后對步驟1和2獲得的中間體的氨基基團進行保護反應(yīng)和去保護反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的縮合反應(yīng)在有機溶劑下在45℃至反應(yīng)混合物回流優(yōu)選80-85℃下進行，所述的有機溶劑選自包括甲苯、甲基叔丁基醚(MTBE)、二甲苯、氯苯、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)的組，優(yōu)選甲苯或這些有機溶劑和甲苯的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述的縮合反應(yīng)在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下進行。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的氧化反應(yīng)在加入0.1-3％摩爾優(yōu)選1％Na2WO4，然后加入1.0-1.3當量，優(yōu)選1.05當量的35％過氧化氫溶液的酸性條件下于溫度50-85℃下進行。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的氫化反應(yīng)在1-4小時內(nèi)于50-60℃在0.5％Pd/C或Pt/C催化劑存在下在甲醇和水的混合物中優(yōu)選在1-2當量酸的存在下進行，所述的酸選自包括甲磺酸、HCl、對甲苯磺酸(PTSH)、HBr、三氟乙酸和硫酸與HCl和PTSH的混合物的組。
全文摘要
本發(fā)明描述了一種制備和純化4－4’－二氨基二苯砜(氨苯砜)的新方法。所描述的方法包括三步，即硫醚中間體合成的縮合反應(yīng)和隨后在合適條件下的氧化和還原步驟，從而獲得具有良好的收率和純度的產(chǎn)物。
文檔編號C07C315/02GK101018764SQ200480043546
公開日2007年8月15日 申請日期2004年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月7日
發(fā)明者馬克·維拉, 卡拉·德伐烏瑞, 瑞卡多·扎諾帝, 弗朗西斯口·塞德拉, 伐瑞佐·鮑林 申請人:意大利靈北醫(yī)藥有限公司