專利名稱：：3-氨基四氫呋喃-3-羧酸衍生物的合成方法及其作為藥物的用途的制作方法
背景技術(shù)：
：和概述本發(fā)明涉及一種制備呈高光學純度的通式(I)的被取代3-氨基-四氫呋喃-3-羧酸酰胺及其前體的方法，合成呈高光學純度的通式(I)的被取代3-氨基-四氫呋喃-3-羧酸酰胺的前體，及呈高光學純度的通式(I)的被取代3-氨基-四氫呋喃-3-羧酸酰胺的互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物及鹽，特別是與其無機或有機酸或堿形成的生理學上可接受鹽，其具有有價值的性質(zhì)。因此，本發(fā)明涉及上文通式(I)化合物的立體選擇性制備。在本發(fā)明的意義內(nèi)，通式(I)的被取代3-氨基-四氫呋喃-3-羧酸酰胺與這些通式(I)的被取代3-氨基-四氫呋喃-3-羧酸酰胺的前體的高光學純度，涉及四氫呋喃環(huán)的位置3上的碳原子，其位置是通過編號“3”描繪于下列結(jié)構(gòu)式(I)中在本發(fā)明的意義內(nèi)，“高光學純”指對映異構(gòu)體過量大于96％，優(yōu)選地為大于98％。本發(fā)明亦涉及藥物組合物，其含有根據(jù)下文所定義實施方案與在實施例中的上文通式(I)化合物或化合物的生理學上可接受鹽，任選地伴隨著一或多種惰性載體及/或稀釋劑。本發(fā)明亦涉及根據(jù)下文所定義實施方案與在實施例中的化合物或化合物的生理學上可接受鹽在制備藥物組合物中的用途，該藥物組合物具有對Xa因子的抑制作用、對相關(guān)絲氨酸蛋白酶的抑制作用及/或抗血栓活性。雖然根據(jù)本發(fā)明化合物的藥理學上有價值的性質(zhì)是構(gòu)成有效使用該化合物于藥物組合物中的基本先決條件，但活性物質(zhì)在任何情況下必須滿足其他要求條件，以被接受作為藥物使用。這些參數(shù)是主要與活性物質(zhì)的物理化學性質(zhì)相關(guān)。因此，仍然需要活性物質(zhì)的結(jié)晶形式，其可合宜地經(jīng)制劑供對患者給藥，且其為純且高度地結(jié)晶性，以符合嚴格的藥用要求與規(guī)格。優(yōu)選地，此種化合物容易地形成，且具有有利的整體特征(bulkcharacteristics)。有利的整體特征的實例一般為干燥時間、過濾性、溶解度、內(nèi)在的溶出速率及穩(wěn)定性。因活性物質(zhì)的晶型對制劑的可重復的活性物質(zhì)含量很重要，因此需要盡可能闡明以結(jié)晶形式存在的活性物質(zhì)的任何現(xiàn)有多晶型。若一種活性物質(zhì)有不同多晶型變型，則必須小心以確保該物質(zhì)的結(jié)晶性變型不會在稍后由其制備的醫(yī)藥制劑中改變。否則，這對藥物的可再現(xiàn)的功效可能具有有害作用。針對此背景，僅以輕微多晶型現(xiàn)象為特征的活性物質(zhì)是優(yōu)選的。在晶格中低含量的有機溶劑亦為有利的，此是部分地由于對接受者的潛在溶劑毒性與溶劑的含量有關(guān)。取決于制劑或制備方法的選擇，在某些狀況下具有異常重要性的另一標準，是作為活性物質(zhì)的溶解度與溶出速率。若例如制備醫(yī)藥溶液(例如供輸注)，則活性物質(zhì)必須在生理學上可接受的溶劑中充分地可溶。對于欲以經(jīng)口方式服用的藥物，通常極重要的是，活性物質(zhì)應(yīng)當在適當?shù)膒H范圍下充分可溶性，且生理可利用。因此，非限制性地，必須控制的參數(shù)的實例是為起始物質(zhì)在各種環(huán)境條件下的穩(wěn)定性，在醫(yī)藥制劑制備期間的穩(wěn)定性，及在藥物的最終組合物中的穩(wěn)定性。因此，用以制備藥物組合物的醫(yī)藥活性物質(zhì)，應(yīng)具有即使在所有種類的環(huán)境條件下能夠確保的高穩(wěn)定性。本發(fā)明進一步提供醫(yī)藥活性物質(zhì)，其不僅以高藥理學功效為特征，而且滿足前文所提及高純度與高結(jié)晶度的物理化學要求條件，以盡可能符合嚴格的藥用要求與規(guī)格。因此，本發(fā)明亦涉及化合物的無水結(jié)晶形式，其可經(jīng)由根據(jù)本發(fā)明的制備方法獲得，即化合物(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺，其制備方法，及其在藥物組合物上的用途。此化合物的結(jié)構(gòu)以游離堿形式描繪于下文實施例2中。其無水結(jié)晶形式的表征數(shù)據(jù)進一步描述于下文的實驗部分中。本發(fā)明亦提供一種制備化合物(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺的無水結(jié)晶形式的方法，其進一步描述于下文的實驗部分中。附圖簡述圖1顯示化合物(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺的無水結(jié)晶形式的X-射線粉末衍射圖，使用裝有位置敏感檢測器(OED)與作為X-射線源的Cu陽極及鍺單色儀(CuKα1輻射，λ＝1.54056，40kV，40mA)的STOEStadiP-衍射儀記錄。圖2顯示化合物(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺的無水結(jié)晶形式的光學顯微術(shù)照片。圖3顯示化合物(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺的無水結(jié)晶形式的熔點與干燥失重的熱分析與測定(DSC/TG)，使用DSC與TG記錄，并通過吸收峰開始(加熱速率10℃/分鐘)評估熔點，并通過在室溫與180℃之間的重量損失步驟評估干燥失重。所獲得的數(shù)值是使用DSC821e與TGA/STDA851e測定，兩者均由MettlerToledo制備。發(fā)明詳述本發(fā)明的第1項實施方案包括通式(I)化合物，其中D表示式(II)被取代的雙環(huán)系統(tǒng)D1，其中K1與K4各自互相獨立表示-CH2、-CHR7a、-CR7bR7c或-C(O)基團，且R7a/R7b/R7c各自互相獨立表示氟原子、羥基、C1-5-烷氧基、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、C3-5-亞環(huán)烷基亞氨基或C1-5-烷基羰基氨基，可被1-3個氟原子取代的C1-5-烷基，或兩個基團R7b/R7c與環(huán)碳原子一起可形成3、4、5-、6-或7-員飽和碳環(huán)基團，其中亞甲基可被1-2個C1-3-烷基或CF3-基團取代，及/或其亞甲基，如果不與雜原子連接，可被1-2個氟原子取代，及K2與K3各自互相獨立表示-CH2、-CHR8a、-CR8bR8c或-C(O)-基團，且R8a/R8b/R8c各自互相獨立表示可被1-3個氟原子取代的C1-5-烷基，或兩個基團R8b/R8c與環(huán)碳原子一起可形成3、4、5-、6-或7-員飽和碳環(huán)基團，且總計，在式(II)中不應(yīng)有超過四個選自R7a，R7b，R7c，R8a，R8b及R8c中的基團，并且X表示NR1基團，其中R1表示氫原子或羥基、C1-3-烷氧基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、C1-5-烷基、C2-5-烯基-CH2、C2-5-炔基-CH2或C3-6-環(huán)烷基，其中存在于上文所提及基團中的亞甲基與甲基可另外被C1-3-烷基、羧基、C1-5-烷氧羰基取代，或被羥基、C1-5-烷氧基、氨基、C1-5-烷基氨基、C1-5-二烷基氨基或C4-7-亞環(huán)烷基亞氨基取代，其條件是O-C-O或O-C-N或N-C-N-鍵被排除，及/或，一至三個氫原子可被氟原子置換，其條件是亞甲基或甲基未直接結(jié)合至氮原子，且其中A1表示N或CR10，A2表示N或CR11，A3表示N或CR12，其中R10、R11及R12各自互相獨立表示氫、氟、氯、溴或碘原子，或C1-5-烷基、CF3、C2-5-烯基、C2-5-炔基、氰基、羧基、C1-5-烷氧羰基、羥基、C1-3-烷氧基、CF3O、CHF2O、CH2FO，或D表示如下通式的基團D2，其中A表示以下基團A4，或其中A表示通式如下的基團A5，其中m為數(shù)字1或2，X1表示羰基、硫代羰基、C＝NR9c、C＝N-OR9c、C＝N-NO2、C＝N-CN或磺酰基，X2表示氧原子或-NR9b基團，X3表示羰基、硫代羰基、C＝NR9c、C＝N-OR9c、C＝N-NO2、C＝N-CN或磺?；?，X4表示氧或硫原子或-NR9c基團，R9c在各情況下，互相獨立表示氫或鹵原子或C1-5-烷基、羥基、羥基-C1-5-烷基、C1-5-烷氧基、C1-5-烷氧基-C1-5-烷基、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、氨基-C1-5-烷基、C1-5-烷基氨基-C1-5-烷基、二-(C1-5-烷基)-氨基-C1-5-烷基、氨基羰基、C1-5-烷基氨基羰基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基或C1-5-烷基羰基氨基，而前述被取代的5-至7-員基團A5中，任選地以作為取代基的R9a的引入的雜原子F、Cl、Br、I、O或N，不可僅通過一個碳原子與選自N、O、S中的雜原子分隔，R9b各自互相獨立表示氫原子或C1-5-烷基，R9c各自互相獨立表示氫原子、C1-5-烷基、C1-5-烷基羰基、C1-5-烷氧羰基或C1-5-烷基磺?；?，R4表示氫或鹵原子、C1-3-烷基或C1-3-烷氧基，而C1-3-烷基或C1-3-烷氧基的氫原子可任選地全部或部分被氟原子置換，C2-3-烯基、C2-3-炔基、腈、硝基或氨基，R5表示氫或鹵原子或C1-3-烷基，R3表示氫原子或C1-3-烷基，且M表示根據(jù)式(III)的噻吩環(huán)，其是經(jīng)由2-位結(jié)合至式(I)中的羰基，且其是在5-位上被R2及任選地另外被R6取代，其中R2表示R2a氫、氟或碘原子，或R2b甲氧基、C1-2-烷基、甲?；?、NH2CO，或R2c氯、溴原子或乙炔基，R6表示氫、氟、氯、溴或碘原子或C1-2-烷基或氨基，其中，除非另有述及，前文定義中所提及的的術(shù)語“鹵原子”指選自氟、氯、溴及碘中的原子，且其中含于前述定義中具有超過兩個碳原子的烷基、烯基、炔基及烷氧基，除非另有述及，可為直鏈或支鏈，而前述定義中的二烷基化基團(例如二烷基氨基)中的烷基，可相同或不同，且被包含在前文定義中的甲基或乙基的氫原子，除非另有述及，可全部或部分地被氟原子置換，其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物及鹽。前文定義中所提及的C1-6-烷基的實施例為甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正-丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、新-戊基、3-甲基-2-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，2-二甲基-3-丁基或2，3-二甲基-2-丁基。前文定義中所提及的C1-5-烷氧基的實施例為甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、正-丁基氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基或新-戊氧基。前文定義中所提及的C2-5-烯基的實施例為乙烯基、1-丙烯-1-基、2-丙烯-1-基、1-丁烯-1-基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、1-戊烯-1-基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、1-己烯-1-基、2-己烯-1-基、3-己烯-1-基、4-己烯-1-基、5-己烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-2-烯-2-基、丁-1-烯-3-基、2-甲基-丙-2-烯-1-基、戊-1-烯-2-基、戊-2-烯-2-基、戊-3-烯-2-基、戊-4-烯-2-基、戊-1-烯-3-基、戊-2-烯-3-基、2-甲基-丁-1-烯-1-基、2-甲基-丁-2-烯-1-基、2-甲基-丁-3-烯-1-基或2-乙基-丙-2-烯-1-基。前文定義中所提及的C2-5-炔基的實施例為乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔-1-基、1-丁炔-3-基、2-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、1-戊炔-1-基、1-戊炔-3-基、1-戊炔-4-基、2-戊炔-1-基、2-戊炔-3-基、3-戊炔-1-基、4-戊炔-1-基、2-甲基-1-丁炔-4-基、3-甲基-1-丁炔-1-基或3-甲基-1-丁炔基。本發(fā)明的第2項實施方案包括通式(I)化合物，其中D表示式(II)被取代的雙環(huán)系統(tǒng)，其中K1與K4各自互相獨立表示-CH2、-CHR7a、-CR7bR7c基團，其中R7a/R7b/R7c各自互相獨立表示氟原子、羥基、甲氧基，或可被1-3個氟原子取代的C1-2-烷基，其中該兩個基團R7b/R7c不能夠兩者同時經(jīng)由雜原子結(jié)合至環(huán)碳原子，除非若-C(R7bR7c)-相應(yīng)于-CF2基團，或兩個基團R7b/R7c與環(huán)碳原子一起可形成3-，4-或5-員飽和碳環(huán)基團，及K2與K3各自互相獨立地表示-CH2、-CHR8a、-CR8bR8c基團，且R8a/R8b/R8c各自互相獨立表示可被1-3個氟原子取代的C1-2-烷基，或兩個基團R8b/R8c與環(huán)碳原子一起可形成3-，4-，5-員碳環(huán)基團，且總計，在式(II)中不應(yīng)有超過四個選自R7a，R7b，R7c，R8a，R8b及R8c中的基團，而X表示NR1基團，其中R1表示氫原子或C1-2-烷基或C3-4-環(huán)烷基，其中存在于上文所提及基團中的亞甲基與甲基可另外被甲基取代，且其中A1表示CR10，A2表示CR11，A3表示CR12，其中R10、R11及R12各自互相獨立表示氫、氟、氯、溴原子或甲基、CF3、氰基、甲氧基、CF3O、CHF2O、CH2FO-基團，或D表示如下通式的基團D2，其中A表示以下基團A4，或其中A表示如下通式的基團A5，其中m為數(shù)字1或2，X1表示羰基或C＝N-CN基團，X3表示羰基或C＝N-CN基團，X4表示氧原子，R9a在各情況下互相獨立表示氫原子或C1-2-烷基，而R4表示氫或氟、氯或溴原子，甲基或甲氧基，R5表示氫、氟或氯原子或甲基，R3表示氫原子，且M表示根據(jù)式(III)的噻吩環(huán)，其是經(jīng)由2-位結(jié)合至式(I)中的羰基，且其是在5-位上被R2及任選地另外被R6取代，其中R2表示R2c氯、溴原子或乙炔基，R6表示氫原子，其互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物及鹽。本發(fā)明的第3項實施方案包括第一項與第二項實施方案的所有化合物，其中D表示式(II)被取代的雙環(huán)系統(tǒng)，其中K1，K2，K3，K4，X，A1，A2及A3如第1項或第2項實施方案中的定義，其互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物及鹽。本發(fā)明的第4項實施方案包括第一項與第二項實施方案的所有化合物，其中D表示如下通式的基團D2，其中R4與R5如第1項或第2項實施方案中的定義，其互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物及鹽。本發(fā)明的第5項實施方案包括第一項與第二項實施方案的所有化合物，其中D表示如下通式的基團D2，或其中A表示A5，其中A5、R4及R5如第1項或第2項實施方案中的定義，其互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物及鹽。本發(fā)明的第6項實施方案包括前述實施方案的在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的所有化合物，其中氨基-四氫呋喃羧酸酰胺具有部分具有R-構(gòu)型。本發(fā)明的第7項實施方案包括前述實施方案的在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的所有化合物，其中氨基-四氫呋喃羧酸酰胺具有部分具有S-構(gòu)型。下列優(yōu)選的通式(I)化合物是以舉例方式指出，包括其互變異構(gòu)體、混合物及鹽(S)-3-[(5-溴-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺(3S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((5R)-3，5-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺以及(3S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((5S)-3，5-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺(3S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((1R)-1，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺以及(3S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((1S)-1，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺(S)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(5-氰基亞胺-[1.4]氧氮雜環(huán)庚烷-4基)-苯基氨基甲?；鵠-四氫呋喃-3-基}-酰胺(S)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-{3-[4-(5-氰基亞胺-[1.4]氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)-苯基氨基甲?；鵠-四氫呋喃-3-基}-酰胺(S)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(5-氧代-[1，4]氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)-苯基氨基甲?；鵠-四氫呋喃-3-基}-酰胺(S)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[4-(5-氰基亞胺-[1.4]氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氫呋喃-3-基}-酰胺(S)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(3-氧代-嗎啉-4-基)-苯基氨基甲?；鵠-四氫呋喃-3-基}-酰胺(S)-5-乙炔基-噻吩-2-羧酸-N-{3-[4-(3-氧代-嗎啉-4-基)-苯基氨基甲?；鵠-四氫呋喃-3-基}-酰胺(S)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯基氨基甲?；鵠-四氫呋喃-3-基}-酰胺(S)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯基氨基甲酰基]-四氫呋喃-3-基}-酰胺(S)-5-乙炔基-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-氯-4-(3-氧代-嗎啉-4-基)-苯基氨基甲?；鵠-四氫-噻吩-3-基}-酰胺(S)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-氯-4-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-1-基)-苯基氨基甲酰基]-四氫-噻吩-3-基}-酰胺(S)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[4-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-1-基)-苯基氨基甲?；鵠-四氫-噻吩-3-基}-酰胺(S)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(5-氰基亞胺-[1.4]氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氫呋喃-3-基}-酰胺(S)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-氯-4-(5-氰基亞胺-[1.4]氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)-苯基氨基甲?；鵠-四氫呋喃-3-基}-酰胺(S)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(3-氰基亞氨基-嗎啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氫呋喃-3-基}-酰胺(S)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-氯-4-(3-氰基亞氨基-嗎啉-4-基)-苯基氨基甲?；鵠-四氫呋喃-3-基}-酰胺(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((2S)-2，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺以及(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((2R)-2，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((4S)-3，4-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺以及(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((2R)-3，4-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺下列化合物下列化合物(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(2，2，3-三甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3，4，4-三甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3，5，5-三甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-9-氟-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-8-氟-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺以及(R)-3-[(5-溴-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺，(R)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺，(3R)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((5R)-3，5-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺以及(3R)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((5S)-3，5-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺，(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(5-氰基亞胺-[1.4]氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)-苯基氨基甲?；鵠-四氫呋喃-3-基}-酰胺，(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-{3-[4-(5-氰基亞胺-[1.4]氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)-苯基氨基甲?；鵠-四氫呋喃-3-基}-酰胺，(R)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(5-氧代-[1，4]氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)-苯基氨基甲?；鵠-四氫呋喃-3-基}-酰胺，(R)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[4-(5-氰基亞胺-[1.4]氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氫呋喃-3-基}-酰胺，(R)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(3-氧代-嗎啉-4-基)-苯基氨基甲?；鵠-四氫噻吩-3-基}-酰胺，(R)-5-乙炔基-噻吩-2-羧酸-N-{3-[4-(3-氧代-嗎啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氫噻吩-3-基}-酰胺，(R)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯基氨基甲?；鵠-四氫呋喃-3-基}-酰胺，(R)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯基氨基甲酰基]-四氫呋喃-3-基}-酰胺，(R)-5-乙炔基-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-氯-4-(3-氧代-嗎啉-4-基)-苯基氨基甲?；鵠-四氫-噻吩-3-基}-酰胺，(R)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-氯-4-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-1-基)-苯基氨基甲?；鵠-四氫-噻吩-3-基}-酰胺，(R)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[4-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-1-基)-苯基氨基甲?；鵠-四氫-噻吩-3-基}-酰胺，(R)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(5-氰基亞胺-[1.4]氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)-苯基氨基甲?；鵠-四氫呋喃-3-基}-酰胺，(R)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-氯-4-(5-氰基亞胺-[1.4]氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氫呋喃-3-基}-酰胺，(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(3-氰基亞氨基-嗎啉-4-基)-苯基氨基甲?；鵠-四氫呋喃-3-基}-酰胺，(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-氯-4-(3-氰基亞氨基-嗎啉-4-基)-苯基氨基甲?；鵠-四氫呋喃-3-基}-酰胺，下列化合物下列化合物(R)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(2，2，3-三甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺，(R)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3，4，4-三甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺，(R)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3，5，5-三甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺，(R)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-9-氟-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺，及(R)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-8-氟-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺。在優(yōu)選的實施方案中，下列化合物是為優(yōu)選的(S)-3-[(5-溴-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺(3S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((5R)-3，5-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺與(3S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((5S)-3，5-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺(3S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((1R)-1，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺與(3S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((1S)-1，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺(S)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(5-氰基亞胺-[1.4]氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)-苯基氨基甲?；鵠-四氫呋喃-3-基}-酰胺(S)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(5-氧代-[1，4]氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)-苯基氨基甲?；鵠-四氫呋喃-3-基}-酰胺(S)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-{3-[4-(5-氰基亞胺-[1.4]氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氫呋喃-3-基}-酰胺(S)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(3-氧代-嗎啉-4-基)-苯基氨基甲?；鵠-四氫-噻吩-3-基}-酰胺(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3，5，5-三甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺本發(fā)明亦涉及根據(jù)上文所定義實施方案與實施例的化合物的生理學上可接受鹽。本發(fā)明制備方法的說明a)如下通式(Ia)化合物的制備其中，A，A1至A3，K1至K4，X及R1至R6如實施方案1中所定義，且其可任選地在任何存在的氨基、羥基或羧基上，通過常用的保護基保護，例如在T.W.Greene，P.G.M.Wuts，“有機合成的保護基”中所記載的那些，且其保護基可以文獻上已知的方式裂解，是被描述于舉例說明的實施方案中，或可根據(jù)文獻上已知的步驟進行，或可例如根據(jù)下述流程1a或1b或2之一進行流程1a流程1b流程2其中Q表示羥基或C1-4-烷氧基、鹵原子或C1-5-烷氧羰基氧基或酰氧基，且PG表示氫原子或文獻上已知氨基保護基，例如叔丁氧羰基、芐氧羰基、對-甲氧基芐氧羰基、烯丙氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、甲氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、2-三甲基硅烷基乙氧基羰基、苯基乙氧基羰基、乙?；蛉阴；?。對映體純的化合物Ia、Ib及Ic可通過外消旋Ia、Ib或Ic的手性層析或化學拆分獲得，或光學活性中間體V、VI或VII可被采用于流程1a、1b及2中所述的合成步驟。因此，在進一步實施方案中，本發(fā)明包括一種制備在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的通式(Ia)的被取代3-氨基-四氫呋喃-3-羧酸酰胺的方法，其包括使通式(IVa)化合物與在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的通式(V)化合物反應(yīng)，任選地進一步包括使保護基裂解，其中K1，K2，K3，K4，X，A1，A2，A3，R2，R3與R6及Q如上文定義。通式(V)化合物與通式(Ia)的3-氨基-四氫呋喃-3-羧酸酰胺的氨基-四氫呋喃羧酸酰胺部分，可具有R-構(gòu)型或S-構(gòu)型。在進一步實施方案中，本發(fā)明亦包括一種制備在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的通式(1b)的被取代的3-氨基-四氫呋喃-3-羧酸酰胺的方法，其包括使通式(IVb)化合物與在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的通式(V)化合物反應(yīng)，任選地進一步包括使保護基裂解，其中A，R4，R5，R2，R3與R6及Q如上文定義。通式(V)化合物與通式(Ib)的3-氨基-四氫呋喃-3-羧酸酰胺的氨基-四氫呋喃羧酸酰胺部分，可具有R-構(gòu)型或S-構(gòu)型。在進一步實施方案中，本發(fā)明亦包括一種制備在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的通式(1c)被取代3-氨基-四氫呋喃-3-羧酸酰胺的方法，其包括以下步驟a)使式(IV)化合物與在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的式(VI)化合物反應(yīng)，以獲得在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的式(VII)化合物，任選地使氨基保護基裂解；與b)使步驟a)的化合物(VII)與式(VIII)化合物反應(yīng)，其中Q，PG，D，R3，R2及R6如上文定義。通式(VI)化合物與通式(Ic)3-氨基-四氫呋喃-3-羧酸酰胺的氨基-四氫呋喃羧酸酰胺部分，可具有R-構(gòu)型或S-構(gòu)型。在流程1與2中描述的反應(yīng)步驟i)-iii)可例如按實施例中所述，或在文獻上已知的條件下進行，例如按下述i)胺(IV)或(VII)以任選地經(jīng)活化羧酸(V)或(VI)或(VIII)的?；饔悯；饔眠m當?shù)匾韵鄳?yīng)鹵化物或酐，在溶劑中，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、醚、乙酸乙酯、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、苯、甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺、氫氧化鈉溶液或環(huán)丁砜，任選地于無機或有機堿存在下，在-20與200℃間的溫度下，但優(yōu)選地是在-10與160℃間的溫度下進行。但是，?；饔靡嗫梢杂坞x酸進行，任選地在酸活化劑或脫水劑存在下，例如在氯甲酸異丁基酯、亞硫酰氯、三甲基氯硅烷、氯化氫、硫酸、甲烷磺酸、對-甲苯磺酸、三氯化磷、1-丙基膦酸環(huán)酐、五氧化二磷、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1.2-二氫喹啉(EEDQ)、N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺、N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺/樟腦磺酸、N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺/N-羥基琥珀酰亞胺或1-羥基-苯并三唑、N，N’-羰基二咪唑、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-脲鎓/N-甲基嗎啉、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-脲鎓/N-乙基二異丙基胺、六氟磷酸O-五-氟苯基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓/三乙胺、N，N’-亞硫?；溥蚧蛉届?四氯化碳存在下，在-20與200℃間的溫度下，但優(yōu)選地是在-10與160℃間的溫度下。?；饔靡嗫梢贼人狨?V)或(VI)與胺(IV)，通過以三甲基鋁的活化作用進行。但是，通式(IV)化合物的酰化作用亦可以通式(R-或S-IX)反應(yīng)性羧酸衍生物進行(R-或S-IX)，其中R6與R2如實施方案1中所定義。然后，?；饔檬欠奖愕卦谌軇┲?，例如甲苯、四氫呋喃或二甲基甲酰胺，并添加酸，例如乙酸或樟腦磺酸，或任選地于路易士酸存在下，例如氯化鋅或氯化銅(II)，并任選地通過添加胺堿，例如二異丙基乙胺、三乙胺或N-甲基嗎啉，在-10與100℃間的溫度下進行，例如使用微波爐，或按P.Wipf等人，HelveticaChimicaActa，69，1986，1153中所述的方法進行。通式(IX)化合物可從通式(V)化合物制備得到，方便地在溶劑或溶劑混合物中進行，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、氯苯、甲苯、二甲苯、六甲基二硅氧烷、醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、乙腈、吡啶，任選地在N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺、N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺/N-羥基琥珀酰亞胺或1-羥基-苯并三唑、N，N’-羰基二咪唑、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓/N-甲基嗎啉、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓/N-乙基二異丙基胺存在下，或在乙酸酐中，在-20與160℃間的溫度下，但優(yōu)選地是在-10與100℃間的溫度下。酰胺偶合的其他方法是描述于例如P.D.Bailey，I.D.Collier，K.M.Morgan“綜合的官能基互變”，第5卷，第257頁，Pergamon1995，或在涉及Houben-Weyl，ThiemeVerlag，2003的補充第22卷中，及其中引述的文獻中。ii)或iii)使保護基裂解所使用任何保護基的任選后續(xù)裂解是以水解方式進行，例如在水性溶劑中，例如在水、異丙醇/水、四氫呋喃/水或二氧雜環(huán)己烷/水中，在酸存在下，例如三氟乙酸、鹽酸或硫酸，或于堿金屬堿存在下，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，或通過醚裂解，例如于三甲基碘硅烷存在下，在0與100℃間的溫度下，優(yōu)選地是在10與50℃間的溫度下。但是，芐基、甲氧芐基或芐氧羰基可以氫解方式裂解，例如使用氫，在催化劑例如鈀/炭存在下，在溶劑中，例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺/丙酮或冰乙酸，任選地添加酸，例如鹽酸，于0與50℃間的溫度下，但優(yōu)選地是在室溫下，且在1至7巴的氫壓力下，但優(yōu)選地為1至5巴。但是，保護基亦可藉T.W.Greene，P.G.M.Wuts，“有機合成的保護基”中所述的方法裂解。(b)通式IV(包括IVa與IVb)的成分D-NH-R3(IV)，其中D與R3如實施方案1中所定義，且其可任選地在任何存在的氨基、羥基或羧基上，通過常用保護基保護，例如在T.W.Greene，P.G.M.Wuts，“有機合成的保護基”中所記載的那些，且其保護基可在合成順序的過程中，以文獻上已知的方式裂解，以形成式(I)化合物，這些成分是文獻上已知的，或其合成是被描述于舉例說明的實施方案中，或其可例如使用文獻上已知的合成方法或類似文獻上已知的合成方法制備，例如在DE4429079，US4490369，DE3515864，US5175157，DE1921861，WO85/00808，或GBobowski等人，J.HeterocyclicChem.16，1525，1979，或P.D.Johnson等人，Bioorg.Med.Chem.Letter2003，4197，或WO04/46138，WO05/111014，WO05/111029或WO06/34822中所記載的那些。如式II-1或II-2中所示氮雜部分基團中的經(jīng)橋接的片段，可例如以類似J.W.Coe等人，J.Med.Chem.，2005，48，3474或J.W.Coe等人，美國專利申請US2005/0020616，WO05/111014，WO05/111029或WO06/34822的方式制備。例如，通式(IV)化合物，其中R3表示氫原子，且A1，A2，A3，K1，K2，K3，K4及X如實施方案1中所定義，可通過通式(III)化合物的硝基的還原作用制成其中A1，A2，A3，K1，K2，K3，K4及X如實施方案1中所定義，如下述。硝基的還原作用是例如方便地在溶劑或溶劑混合物中進行，例如水、氯化銨水溶液、鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、乙酸酐，使用堿性金屬，例如鐵、鋅、錫或硫化合物，例如硫化銨、硫化鈉或連二亞硫酸鈉，或使用氫催化氫化，例如在0.5與100巴間的壓力下，但優(yōu)選地是在1與50巴之間，或使用肼作為還原劑，方便地在催化劑存在下，例如阮尼鎳、鈀炭、氧化鉑、在礦物纖維上的鉑，或銠，或使用復合氫化物，例如氫化鋰鋁、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫化二異丁基鋁，方便地在溶劑或溶劑混合物中進行，所述的溶劑例如水、甲醇、乙醇、異丙醇、戊烷、己烷、環(huán)己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、丙酸甲酯、乙二醇、乙二醇二甲基醚、二乙二醇二甲基醚、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮或N-乙基-二異丙基胺、N-C1-5-烷基嗎啉、N-C1-5-烷基哌啶、N-C1-5-烷基吡咯烷、三乙胺、吡啶，例如在-30與250℃間的溫度下，但優(yōu)選地是在0與150℃之間。(c)通式如下的成分其中R4，R5，R6及R2如實施方案1中所定義，且其中Q表示羥基或C1-4-烷氧基、鹵原子或C1-5-烷氧羰基氧基或酰氧基，其可任選地在任何存在的氨基、羥基、羧基或硫醇基上，通過常用的保護基保護，例如在T.W.Greene，P.G.M.Wuts，“有機合成的保護基”中所記載的那些，且其保護基可在合成順序的過程中，以文獻上已知的方式裂解，以形成式(I)化合物，這些化合物是為文獻上已知，或其合成是被描述于舉例說明的實施方案中，或其可例如使用文獻上已知的合成方法或類似文獻上已知的合成方法制備，例如在WO04/46138，WO05/111014，WO05/111029或WO06/34822中所記載的那些。流程3例如其亦可根據(jù)流程3，經(jīng)由使化合物(VIII)與胺(VI-1)反應(yīng)而制成，其中Q表示羥基或C1-4-烷氧基、鹵原子或烷氧羰基氧基或酰氧基，且Q-I表示羥基或C1-4-烷氧基，其可于酰化作用步驟后，通過如上述的皂化作用與活化作用，任選地被轉(zhuǎn)化成Q。?；饔每筛鶕?jù)上述酰化作用條件進行。氨基酸衍生物(VI-1)是為文獻上已知，或可按實施例中所述，以類似文獻上已知的方法制備，例如制自市購可得的氨基酸衍生物。d)通式V或下式的成分其中D與R3如實施方案1中所定義，可按舉例說明的實施方案中所述合成，或其可例如使用文獻上已知的合成方法制備，或其可根據(jù)流程4制成。流程4流程5流程5(a)流程5(b)e)通式(XI)化合物的制備其中R為C1-C12-烷基、芳基或芳基-C1-C12-烷基或雜環(huán)，例如R為C1-C4-烷基、芳基或芳基-C1-C4-烷基，或者，R為甲基、正-丁基或異丁基、芐基、苯乙基。在一項實施方案中，本發(fā)明涉及一種制備式(XI)化合物的方法。在此方法中，以“單鍋”方法使用Strecker反應(yīng)，接著為酯的當場形成，以避免從分離反應(yīng)混合物中間產(chǎn)物21。例如，此新穎方法是顯示如下在一項實施方案中，此方法是使用酮(X)作為起始物質(zhì)，在與氮源(例如乙酸銨或氨)的反應(yīng)中，在醇(例如甲醇或乙醇)與氰化物源(例如氰酸鹽，例如氰化鈉或鉀鈉)中。反應(yīng)是例如在環(huán)境溫度下進行。這會形成中間體21的產(chǎn)生。典型上，不分離中間體21，且在酸(例如HCl)存在下，直接以醇R-OH處理，以產(chǎn)生所要的酯。此方法通常是在溫和條件下操作，并使用易于取得的起始物質(zhì)。通式(XI)化合物的光學純的衍生物可通過下文所述的拆分方法獲得，包括化學拆分，例如使用L-扁桃酸，或酶拆分，例如使用阿卡酶(alcalase)。因此，在進一步的實施方案中，本發(fā)明涉及呈高光學純度的通式(XI)化合物。在一方面，呈高光學純度的通式(XI)化合物是呈R-構(gòu)型或呈S-構(gòu)型。在前文所述的反應(yīng)中，任何存在的反應(yīng)性基團，例如羥基、羧基、氨基、烷基氨基或亞胺基，可在反應(yīng)期間藉常規(guī)保護基保護，其是于反應(yīng)后再次被裂解。例如，羥基的保護基可為甲氧基、芐氧基、三甲基硅烷基、乙酰基、苯甲?；?、叔丁基、三苯甲基、芐基或四氫吡喃基。羧基的保護基可為三甲基硅烷基、甲基、乙基、叔丁基、芐基或四氫吡喃基。氨基、烷基氨基或亞胺基的保護基可為乙?；⑷阴；?、苯甲酰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、芐氧羰基、芐基、甲氧基芐基或2，4-二甲氧基芐基，且此外，對氨基，為鄰苯二甲?；＠?，乙炔基的保護基可為三甲基硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基或1-羥基-1-甲基-乙基。可使用的其他保護基及其去除描述于T.W.Greene，P.G.M.Wust，“有機合成的保護基”，Wiley，1991與1999中。所使用的任何保護基是任選地隨后被裂解，例如通過水解作用，在水性溶劑中，例如在水、異丙醇/水、四氫呋喃/水或二氧雜環(huán)己烷/水中，于酸存在下，例如三氟乙酸、鹽酸或硫酸，或于堿金屬堿存在下，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，或通過醚裂解，例如于三甲基碘硅烷存在下，在0與100℃間的溫度下，優(yōu)選地是在10與50℃間的溫度下。但是，芐基、甲氧基芐基或芐氧羰基是通過氫解作用裂解，例如使用氫，在催化劑存在下，例如鈀/炭，在溶劑中，例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺/丙酮或冰乙酸，任選地添加酸，例如鹽酸，于0與50℃間的溫度下，但優(yōu)選地是在室溫下，且在1至7巴的氫壓力下，但優(yōu)選地為1至5巴。甲氧基芐基亦可于氧化劑例如硝酸鈰(IV)銨存在下裂解，在溶劑中，例如二氯甲烷、乙腈或乙腈/水，于0與50℃間的溫度下，但優(yōu)選地是于室溫下。甲氧基是方便地于三溴化硼存在下裂解，在溶劑中，例如二氯甲烷，于-35與-25℃間的溫度下。但是，2，4-二甲氧基芐基優(yōu)選地是在茴香醚存在下，在三氟乙酸中裂解。叔丁基或叔丁氧羰基優(yōu)選地是以酸處理而裂解，例如三氟乙酸或鹽酸，任選地使用溶劑，例如二氯甲烷、二氧雜環(huán)己烷或醚。鄰苯二甲酰基優(yōu)選地是于肼或伯胺例如甲胺、乙胺或正-丁基胺存在下，在溶劑中，例如甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯/水或二氧雜環(huán)己烷，于20與50℃間的溫度下裂解。烯丙氧基羰基是經(jīng)由以催化量的四-(三苯磷)-鈀(0)處理而裂解，優(yōu)選地是在溶劑中，例如四氫呋喃，且優(yōu)選地是于過量堿存在下，例如嗎啉或1，3-雙甲酮，于0與100℃間的溫度下，優(yōu)選地是于室溫下，且在惰性氣體下，或經(jīng)由以催化量的三-(三苯膦)-氯化銠(I)，在溶劑例如乙醇水溶液中處理，及任選地于堿存在下，例如1，4-二氮雙環(huán)[2，2，2]辛烷，在20與70℃間的溫度下。此外，所獲得的式(I)化合物可以無機或有機酸轉(zhuǎn)化成其鹽，特別是供醫(yī)藥用途，成為生理學上可接受的鹽?？捎糜诖四康牡乃岚ɡ琨}酸、氫溴酸、硫酸、甲烷磺酸、磷酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來酸。此外，若新穎式(I)化合物含有羧基，則其若需要可隨后以無機或有機堿轉(zhuǎn)化成其鹽，特別是供醫(yī)藥用途，成為其生理學上可接受的鹽。用于此目的的適當堿包括例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、環(huán)己胺、乙醇胺、二乙醇胺及三乙醇胺。根據(jù)本發(fā)明，3-氨基-四氫呋喃-3-羧酸的光學上純衍生物，例如I，V，VI，VII或IX，可例如以類似下述方法獲得方法I使用扁桃酸的化學拆分方法II由手性層析的對映異構(gòu)體分離分離可于多種DAICEL柱上進行，例如AD-H、OD-H、AS-H、OJ-H、IA、IB及KromasilDMB、TBB。特別可使用的為DAICELAD-H、OJ-H及IA柱。手性層析可用以將外消旋的7分離成其S-與R-對映異構(gòu)體?；騜)分離外消旋衍生物11，例如或c)分離I的外消旋混合物方法III酶拆分方法IV使用扁桃酸的替代化學拆分因此，在進一步的實施方案中，本發(fā)明包括一種制備在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的式(V)化合物的方法，其方法是酶拆分該式(V)化合物的外消旋混合物，優(yōu)選地是使用阿卡酶(alcalase)，其中R2與R6如上文定義，且其中Q為直鏈或被取代的C1-12-烷氧基、烯丙氧基或被取代的烯丙氧基、C1-12-烷氧羰基氧基或酰氧基，Q優(yōu)選地為直鏈或被取代的C1-4-烷氧基。在另一項實施方案中，本發(fā)明是包括在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的式(V)化合物，其中R2與R6如上文定義，且其中Q為羥基或被取代的C1-12-烷氧基、鹵原子或C1-12-烷氧羰基氧基或酰氧基或被取代的烯丙氧基，Q優(yōu)選地為被取代的C1-12-烷氧基或被取代的烯丙氧基。在本發(fā)明的一方面，在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的通式(V)化合物的氨基-四氫呋喃羧酸酰胺部分具有S-構(gòu)型。在另一方面，在四氫呋喃位置3的碳上呈高光學純度的通式(V)化合物可藉上述方法獲得。在進一步的實施方案中，本發(fā)明包括一種制備在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的式(VI)化合物的方法，其方式是酶拆分該式(VI)化合物的外消旋混合物，優(yōu)選地是使用阿卡酶(alcalase)，其中Q為直鏈或被取代的C1-12-烷氧基，或C1-12-烷氧羰基氧基或酰氧基，或被取代的烯丙氧基，Q優(yōu)選地為被取代的C1-4-烷氧基，且PG為氫原子或如前文定義的氨基保護基。在另一項實施方案中，本發(fā)明是包括在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的式(VI)化合物，其中Q為羥基或直鏈或被取代的C1-12-烷氧基、鹵原子或C1-12-烷氧羰基氧基或酰氧基或被取代的烯丙氧基，Q優(yōu)選地為直鏈或被取代的C1-4-烷氧基，且PG為氫原子或如前文定義的氨基保護基。于本發(fā)明的一方面，在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的通式(VI)化合物的氨基-四氫呋喃羧酸酰胺部分具有S-構(gòu)型。于另一方面，在四氫呋喃位置3的碳上呈高光學純度的通式(VI)化合物可藉上述方法獲得。于另一項實施方案中，本發(fā)明是包括一種制備在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的式(VII)化合物的方法，其方式是化學拆分該式(VII)化合物的外消旋混合物，使用手性酸，優(yōu)選地是使用L-扁桃酸，其中D與R3如上文定義。于另一項實施方案中，本發(fā)明是包括在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的式(VII)化合物，其中D與R3如上文定義。在本發(fā)明的一方面，在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的通式(VII)化合物的氨基-四氫呋喃羧酸酰胺部分具有S-構(gòu)型。在另一方面，在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的通式(VII)化合物可藉上述方法獲得。用于制備通式(I)的被取代的3-氨基-四氫呋喃-3-羧酸酰胺的特別可使用3-氨基-四氫呋喃-3-羧酸的前體是為下列化合物絕對立體化學的測定化合物的絕對構(gòu)型可通過X-射線結(jié)晶學測定，其是在涉及(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-四氫-呋喃-3-羧酸7的實驗部分中舉例說明化合物的醫(yī)藥有用性質(zhì)的說明如前所述，通式(I)化合物及其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及生理學上可接受的鹽，具有有價值的藥理學性質(zhì)，特別是抗血栓活性，其優(yōu)選地是以對于凝血酶或Xa因子的作用為基礎(chǔ)，例如抑制凝血酶活性或抑制Xa因子活性，對aPTT時間的延長作用，及對相關(guān)的絲氨酸蛋白酶的抑制作用，例如尿激酶、VIIa因子、IX因子、XI因子及XII因子。研究了實驗部分中所列示的化合物對于抑制Xa因子的作用，如下述方法用顯色底物進行酶動力學測試。在405nm用分光光度法測定無色顯色底物經(jīng)人因子Xa作用而釋放出的對硝基苯胺(pNA)量。該量與所用酶的活性成正比。用不同濃度的測試物質(zhì)檢測測試物質(zhì)對酶活性的抑制(相對于溶劑對照)，并由此計算IC50，其為所使用的因子Xa被抑制50％時的濃度。材料三(羥基甲基)-氨基甲烷-緩沖液(100mMol)和氯化鈉(150mMol)，pH8.0加上1mg/ml無蛋白酶的人清蛋白級分V。Xa因子(Calbiochem)，比活度217IU/mg，終濃度每個反應(yīng)混合物7IU/ml底物S2765(Chromogenix)，終濃度每個反應(yīng)混合物0.3mM/l(1KM)測試物質(zhì)終濃度100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001μMol/l。步驟將10μl的23.5倍濃縮的測試物質(zhì)或溶劑(對照)的起始溶液，175μl的TRIS/HSA緩沖液和25μl的65.8U/L的因子Xa工作溶液在37℃下溫育10分鐘。添加25μl的S2765工作溶液(2.82mMol/L)后，在37℃下用分光光度儀(SpectraMax250)在405nm處測量樣品600秒。評價1.確定21個測量點上的最大升高(ΔOD/分鐘)。2.確定相對于溶劑對照的％抑制。3.作出劑效曲線(％抑制相對于物質(zhì)濃度)。4.通過對劑效曲線上Y＝50％抑制時的查到的X-值(物質(zhì)濃度)確定IC50。所有經(jīng)測試的化合物均具有低于10μM/升的IC50值。令人驚訝的是，對于在氨基-四氫呋喃羧酸酰胺部分上具有S-構(gòu)型的化合物，在FXa檢測中發(fā)現(xiàn)較高功效。例如(S)-3-[(5-溴-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺顯示IC50在大約9倍較低血漿濃度下，與(R)-對映異構(gòu)體作比較，(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺顯示IC50在大約8倍較低血漿濃度下，與(R)-對映異構(gòu)體作比較，(3S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((5R)-3，5-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺顯示IC50在大約10倍較低血漿濃度下，與其相應(yīng)的(3R，5R)-非對映異構(gòu)體作比較，及(3S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((5S)-3，5-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺顯示IC50在大約7倍較低血漿濃度下，與其相應(yīng)的(3R，5S)-非對映異構(gòu)體作比較，(S)-5-氯-噻吩-2-羰酸-N-{3-[3-甲基-4-(5-氰基亞胺-[1.4]氧氮雜環(huán)庚-4-基)-苯基氨基甲?；鵠-四氫呋喃-3-基}-酰胺顯示IC50在大約17倍較低血漿濃度下，與(R)-對映異構(gòu)體作比較，(S)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(5-氧代-[1，4]氧氮雜環(huán)庚-4-基)-苯基氨基甲?；鵠-四氫呋喃-3-基}-酰胺顯示IC50在大約16倍較低血漿濃度下，與(R)-對映異構(gòu)體作比較，(S)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-{3-[4-(5-氰基亞胺-[1.4]氧氮雜環(huán)庚-4-基)-苯基氨基甲?；鵠-四氫呋喃-3-基}-酰胺顯示IC50在大約15倍較低血漿濃度下，與(R)-對映異構(gòu)體作比較，及(S)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(3-氧代-嗎啉-4-基)-苯基氨基甲?；鵠-四氫-噻吩-3-基}-酰胺顯示IC50在大約15倍較低血漿濃度下，與(R)-對映異構(gòu)體作比較。鑒于此新穎化合物及其生理學上可接受鹽的藥理學性質(zhì)，其是適用于預防與治療靜脈與動脈血栓形成疾病，例如預防與治療深部的腿靜脈血栓癥、血栓性靜脈炎，預防分流手術(shù)或血管造形術(shù)(PT(C)A)后的再閉塞，及在末梢動脈疾病中的閉塞，且用于預防與治療肺插塞、散布性血管內(nèi)凝聚及嚴重敗血病，預防與治療患有更為惡化COPD病患中的DVT，治療潰瘍性結(jié)腸炎，預防與治療冠狀動脈血栓形成，預防與心房纖維顫動有關(guān)聯(lián)的血栓性插塞事件，例如中風與旁路堵塞。此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物是適用于溶解血栓治療中的抗血栓支持，例如伴隨著阿帖普酶(alteplase)、瑞替普酶(reteplase)、腱激酶、葡萄球菌激酶或鏈激酶，以預防PT(C)A后的長期再狹窄，預防與治療患有所有冠狀心臟疾病形式的病患中的缺血事件，預防腫瘤轉(zhuǎn)移與生長以及炎性過程，例如在肺纖維變性或肺動脈高血壓的治療中，預防與治療風濕性關(guān)節(jié)炎，預防與治療纖維蛋白依賴性組織黏連及/或傷疤組織的形成，及促進傷口愈合過程?；衔镆嗫删哂欣眯?，作為涉及全血制備、儲存分級分離或使用的抗凝血劑；及在侵入裝置的涂層中，該裝置例如假器、人造瓣膜及導管，以降低血栓形成的危險。基于其藥理學性質(zhì)，所述新化合物和其生理學上可接受的鹽還適于治療阿爾茨海默氏病和帕金森病。對此的一個解釋可以例如從如下發(fā)現(xiàn)中看出來，由此結(jié)果中可以得出結(jié)論，凝血酶抑制劑或因子Xa抑制劑通過抑制凝血酶形成或凝血酶活性能成為治療阿爾茨海默氏病和帕金森病的有價值的藥物。臨床和實驗研究顯示，神經(jīng)毒性機制(例如伴隨凝血級聯(lián)蛋白酶激活而來的炎癥)與腦創(chuàng)傷導致的神經(jīng)元死亡有關(guān)。各種研究顯示凝血酶參與神經(jīng)退化過程，例如由于中風、反復的分流術(shù)手術(shù)或創(chuàng)傷性腦損傷導致的神經(jīng)退化過程。凝血酶活性的升高可在外周神經(jīng)損傷后數(shù)天才顯現(xiàn)。繼而還顯示，凝血酶導致神經(jīng)突回縮，以及神經(jīng)膠質(zhì)增殖，和神經(jīng)元以及成神經(jīng)細胞瘤細胞原代培養(yǎng)物凋亡。(綜述參見Neurobiol.Aging，2004，25(6)，783-793)。此外，對阿爾茨海默氏病患者腦的各種體外研究顯示，凝血酶在該病發(fā)病機理中發(fā)揮作用(Neurosci.Lett.，1992，146，152-54)。阿爾茨海默氏病患者腦的神經(jīng)突斑塊中可檢測到免疫反應(yīng)性凝血酶的富集。在體外可顯示，凝血酶同樣在調(diào)節(jié)和刺激″淀粉狀蛋白前體蛋白(APP)″的產(chǎn)生、以及在APP裂解成片段中發(fā)揮作用，所述片段可在阿爾茨海默氏病患者腦的淀粉狀蛋白斑塊中被檢測到。此外可顯示，凝血酶誘導的小膠質(zhì)細胞活化在體內(nèi)導致黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的退化。這一結(jié)果得出結(jié)論為，一種或多種內(nèi)源性物質(zhì)如例如凝血酶引發(fā)的小膠質(zhì)細胞活化參與例如在帕金森病患者中所顯示的多巴胺能神經(jīng)元細胞死亡的神經(jīng)病理學過程(J.Neurosci.，2003，23，5877-86)。所述新化合物及其生理學上可接受的鹽也可在與降脂活性物質(zhì)如HMG-CoA還原酶抑制劑和血管舒張劑，特別是ACE抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、腎素抑制劑、β受體拮抗劑、α受體拮抗劑、利尿劑、鈣通道阻斷劑或可溶性尿苷酸環(huán)化酶的激活劑的組合治療中用于預防和治療動脈血管性疾病。通過提高抗血栓形成作用，所述新化合物和其生理上可接受的鹽也可用于和其它抗凝血劑(如未分級分離的肝素、低分子量肝素、磺達肝癸(Fondaparinux))或直接凝血酶抑制劑(例如重組蛭素或小分子合成抑制劑)的組合療法中。同樣地，該化合物及其生理學上可接受的鹽亦適用于預防與治療動脈血管疾病，以組合療法，伴隨著血小板聚集抑制劑，例如阿斯匹林、克羅匹多葛瑞(clopidogrel)或糖蛋白-IIb/IIIa拮抗劑，或凝血酶受體拮抗劑。為實現(xiàn)此種作用所需要的劑量，通過靜脈內(nèi)途徑，適當?shù)貫?.001至3毫克/公斤體重，優(yōu)選地為0.003至1.0毫克/公斤體重，而藉口腔途徑，為0.003至30毫克/公斤體重，優(yōu)選地為0.01至10毫克/公斤體重，在各情況下，一天給藥1至4次。為此，所述根據(jù)本發(fā)明制備的式(I)化合物，任選與其它活性物質(zhì)組合，與一種或多種惰性常用載體和/或稀釋劑一起，例如與玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鯨蠟基硬脂?；?、羧甲基纖維素或脂肪物質(zhì)如硬脂肪或其合適的混合物一起，制成常規(guī)的蓋倫制劑，如普通或帶糖衣的片劑、膠囊劑、粉劑、懸浮劑或栓劑。新化合物及其生理學上可接受的鹽可與以下物質(zhì)組合來治療使用乙酰水楊酸；血小板凝集抑制劑，例如血纖維蛋白原受體拮抗劑(例如，阿昔單抗、依替巴肽、替羅非班、羅昔非班)；生理活化劑及凝血系統(tǒng)抑制劑及其重組類似物(例如，蛋白C、TFPI、抗凝血酶)；ADP誘導凝集的抑制劑(例如，氯吡格雷、噻氯匹定(ticlopidine))；P2T受體拮抗劑(例如，坎格雷洛)或組合凝血脂素受體拮抗劑/合成酶抑制劑(例如，特波格雷)，或使用凝血酶受體拮抗劑(例如SCH-530348)。實驗部分下文實施例是意欲說明本發(fā)明，而非限制其范圍。一般而言，對制備的化合物已獲得熔點及/或IR、UV、1H-NMR及/或質(zhì)譜。除非另有述及，Rf值是使用現(xiàn)成硅膠60F254TLC板(E.Merck，Darmstadt，項目編號1.05714)測定，展開槽未飽和。于Alox下所予的Rf值是使用現(xiàn)成氧化鋁60F254TLC板(E.Merck，Darmstadt，項目編號1.05713)測定，展開槽未飽和。于反相-8(RP-8)下所予的Rf值是使用現(xiàn)成RP-8F254STLC板(E.Merck，Darmstadt，項目編號1.15684)測定，展開槽未飽和。對于洗脫劑所予的比例，指溶劑的體積比單位。對于層析純化，是使用由MessrsMillipore(MATREXTM，35-70微米)所制備的硅膠。除非對于構(gòu)型提供了更詳細的信息，否則并不清楚產(chǎn)物是否為純的立體異構(gòu)體，或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物與非對映異構(gòu)體。實驗說明中使用下列縮寫B(tài)OC叔丁氧羰基CDI1，1’-羰基二咪唑DIPEAN-乙基-二異丙基胺DMAP4-二甲基氨基吡啶DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲亞砜D-DTTA(+)-O，O’-二-對-甲苯?；?D-酒石酸EDC1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺EtOAc乙酸乙酯sat.飽和h小時HATU六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓HOBT1-羥基-苯并三唑IPA異丙醇LIHMDS六甲基二甲硅烷基氨基鋰NaHMDS六甲基二甲硅烷基氨基鈉i.vac.在真空中conc.濃min分鐘MsCl甲磺酰氯MTBE甲基叔丁基醚Me-THF2-甲基-四氫呋喃NMMN-甲基-嗎啉Pd2dba3雙(二亞芐基丙酮)鈀(O)n-PrOH1-丙醇[Rh(COD)Cl]2氯(1，5-環(huán)辛二烯)銠(O)Rf保留因子Rt保留時間rt室溫TBTU氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓TEA三乙胺TFA三氟乙酸TFFA三氟乙酸酐THF四氫呋喃TsCl對-甲苯磺酰氯TsOH對-甲苯磺酸Walphos1-[2-(2’-二苯基膦基苯基)二茂鐵基]乙基二苯基膦“噻吩-2-基”術(shù)語表示方塊中所示的基團HPLC-MS數(shù)據(jù)是以下述條件下獲得方法A所使用的流動相為A水，具有0.15％HCOOHB乙腈時間(分鐘)％A％B流速(毫升/分鐘)0.009551.002.009551.009.002981.00所使用的固定相為ZorbaxStableBondC18柱；8微米；50毫米×90毫米A)化合物7的絕對立體化學的測定化合物7的晶體結(jié)構(gòu)是通過直接法測定。絕對構(gòu)型是通過Flack參數(shù)(FlackHD(1983)，ActaCryst.A39，876-881)的精修測定。晶體數(shù)據(jù)C10H10ClNO4SV＝1100.7(4)Mr＝275.70Z＝4DX＝1.664Mgm-3a＝7.8200(16)CuKαb＝8.7700(18)μ＝4.91毫米-１c＝16.050(3)T＝100(2)Kα＝90°柱狀(Prism)，無色β＝90°0.1×0.1×0.2毫米γ＝90°數(shù)據(jù)收集Saturn944CCD，被裝載于AFC11K衍射儀上1627個獨立衍射點回擺掃描I＞2σ(I)1610個衍射點吸收校正經(jīng)驗(使用強度測量)Rint＝0.0523840個總衍射點θ最大值＝63.7°精修對F2的精修w＝1/[σ2(FO2)+(0.0388P)2+0.2397P]其中P＝(FO2+2(FC2)/3R[F2＞2σ(F2)]＝0.030(Δ/σ)極大值＝0.001wR(F2)＝0.072Δρ最大值＝0.27eS＝1.08Δρ最小值＝-0.27e1627個衍射點消光校正無158個參數(shù)H原子，通過獨立且限制精修的混合方式處理Flack參數(shù)0.009(17)數(shù)據(jù)收集Saturn944CCD，被裝載于AFC11K/RU200旋轉(zhuǎn)陽極發(fā)生器上；晶胞精修D(zhuǎn)*trek；數(shù)據(jù)還原D*trek；用以解析結(jié)構(gòu)的程序SHELXS97；用以精修結(jié)構(gòu)的程序SHELXL97分子圖解XP。手性碳原子的構(gòu)型為S。結(jié)構(gòu)顯示在圖4中。B)3-氨基-四氫-呋喃-3-羧酸衍生的中間體的制備外消旋-3-氨基-四氫-呋喃-3-羧酸苯乙酯x對-甲苯磺酸鹽(2)的制備向3-氨基-四氫呋喃-3-羧酸1(100克，163毫摩爾)在2-苯基乙醇(456毫升)與甲苯(400毫升)中的溶液內(nèi)，在氮氣下添加TsOH.H2O(174克，916毫摩爾)，并將混合物加熱至回流，同時經(jīng)由Dean-Strak阱收集水。于完成反應(yīng)時，使反應(yīng)混合物濃縮至其原先體積的1/3，并冷卻至環(huán)境溫度。添加MTBE(1000毫升)，并將混合物攪拌1小時。過濾漿液，并將濕濾餅以MTBE洗滌兩次，并干燥，獲得所要的產(chǎn)物2(284克)，92％產(chǎn)率。1HNMR(DMSO-D6，400MHz)δ8.60(brs，3H)，7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，7.20-7.50(m，5H)，7.11(d，J＝7.9Hz，2H)，4.44(dt，J＝6.6，1.1Hz，2H)，3.97(m，1H)，3.84(m，3H)，2.97(t，J＝6.6Hz，2H)，2.32(m，1H)，2.30(s，3H)，2.09(m，1H)外消旋-3-氨基-四氫-呋喃-3-羧酸苯乙酯(3)的制備向1.5升5％碳酸氫鈉水溶液中，添加2(283克)與1.5升乙酸乙酯，并將所形成的混合物于環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。移除有機相，并將水相以1.5升乙酸乙酯萃取一次。使合并的有機相干燥，并濃縮至干，產(chǎn)生157克3，97％產(chǎn)率。(S)-3-氨基-四氫-呋喃-3-羧酸苯乙酯xL-扁桃酸鹽(4)的制備將3(157克)、MTBE(0.94升)、MeCN(0.94升)、水(0.094升)及L-扁桃酸(152.2克)的混合物加熱至50-52℃，持續(xù)30分鐘。在1小時內(nèi)，使混合物冷卻至41-43℃，并添加1.29克晶種。于攪拌30分鐘后，使混合物冷卻至0℃，并攪拌3小時。過濾漿液，并將濕濾餅以MTBE(75毫升)洗滌兩次，并干燥，獲得粗制4(113.5克)，43.9％產(chǎn)率與87％de。使上述的鹽自MTBE(908毫升)、CH3CN(908毫升)及水(54.5毫升)的混合物中重結(jié)晶，獲得102.0克產(chǎn)物，89.9％產(chǎn)率與98.2％de。自MTBE(816毫升)、CH3CN(816毫升)及水(48.9毫升)的再次結(jié)晶獲得94.3克4，92.5％產(chǎn)率(35.0％總產(chǎn)率)與99.7％de。對映異構(gòu)體純度通過手性HPLC分析，使用ChiralpakAD-H柱，250厘米×4.6毫米；5微米；2毫升/分鐘，220納米；95％庚烷/5％IPA；rt＝9.3分鐘((S)-異構(gòu)體)；rt＝10.1分鐘((R)-異構(gòu)體)。(S)-3-氨基-四氫-呋喃-3-羧酸苯乙酯5的制備向4(94.3克)在750毫升EtOAc中的懸浮液內(nèi)，添加750毫升5％碳酸氫鈉溶液，并將混合物攪拌30分鐘。移除有機相后，將水相以EtOAc(750毫升)萃取一次。使合并的有機相干燥，并濃縮至干，獲得57.6克5，＞99％產(chǎn)率。(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-四氫-呋喃-3-羧酸苯乙酯(6)的制備使5(20克，85.1毫摩爾)、5-氯-噻吩-2-羧酸(14.5克，89.4毫摩爾)、HOBT.H2O(13.8克，102毫摩爾)、EDC.HCl(19.6克，102.1毫摩爾)及DMF(200毫升)的混合物冷卻至10-15℃。接著添加TEA(17.8毫升)，歷經(jīng)5分鐘，并使混合物溫熱至環(huán)境溫度，且攪拌2小時。將EtOAc(200毫升)與水(200毫升)添加至混合物中，并攪拌20分鐘。移除有機相，并將水相以EtOAc(200毫升)萃取一次。將合并的有機相以200毫升5％氯化鈉溶液洗滌，并干燥，并濃縮，而得6(29克)，90％產(chǎn)率。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.15-7.30(m，6H)，6.89(brs，1H)，4.42(t，J＝6.9Hz，2H)，3.90-4.12(m，4H)，2.96(t，J＝6.9Hz，2H)，2.53(m，1H)，2.29(m，1H)。(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-四氫-呋喃-3-羧酸(7)的制備使6(40克)在MeOH(200毫升)中的溶液冷卻至10-15℃，接著添加1NNaOH(200毫升)，歷經(jīng)5分鐘。使混合物溫熱至環(huán)境溫度，并攪拌30分鐘。濃縮混合物，以移除大部分MeOH，并添加MTBE(200毫升)，且將混合物攪拌10分鐘。移除有機相，并將水相以200毫升MTBE洗滌一次。使水層冷卻至0℃，并添加3NHCl溶液，至pH＝2-3。然后添加200毫升Me-THF與18克氯化鈉，并將混合物攪拌10分鐘。將水相以100毫升Me-THF萃取一次。濃縮合并的有機相，并添加100毫升庚烷。過濾漿液，并將濕濾餅以庚烷(50毫升×2)洗滌，并干燥，獲得7(23.3克)，99％產(chǎn)率。外消旋化合物7亦可按照涉及實施例1e所述的步驟制成對于將外消旋化合物的分離成其各個對映異構(gòu)體，已使用帶有DAICELAD-H250毫米×4.6毫米手性柱的常規(guī)分析性HPLC系統(tǒng)，以作為流動相的含0.1％乙酸的己烷(80％)/EtOH(20％)洗脫。在1毫升/分鐘的流速下，對映異構(gòu)體的保留時間為9.2分鐘與12.5分鐘。或者，此外消旋體的分離可于HPLC上實現(xiàn)，使用DAICELOJ-H手性柱，以含0.1％乙酸的己烷(80％)/EtO(20％)溶液洗脫。在1毫升/分鐘的流速下，對映異構(gòu)體的保留時間分別為6.05分鐘與8.07分鐘。(S)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-3，7-二氧雜-1-氮雜-螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(8)的制備將50毫克(0.18毫摩爾)(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-四氫-呋喃-3-羧酸7于45毫升乙酸酐中，在85℃下攪拌2小時。在真空中蒸干反應(yīng)混合物，使殘留物溶于甲苯與二氯甲烷中各兩次，并通過蒸發(fā)完全濃縮。使粗制標題化合物未進行任何進一步純化，直接反應(yīng)。3-叔丁氧羰基氨基-四氫-呋喃-3-羧酸芐基酯(9)的制備將7.0克3-叔丁氧羰基氨基-四氫-呋喃-3-羧酸、80毫升DMF及4.6克K2CO3的混合物攪拌15分鐘，接著逐滴添加3.6毫升溴芐，并將其攪拌3天。過濾混合物，并在真空中濃縮液相。以CH2Cl2稀釋殘留物，并以水飽和氯化鈉-溶液洗滌混合物。使有相機以硫酸鈉干燥，并真空濃縮，產(chǎn)生標題化合物，58％產(chǎn)率。3-氨基-四氫-呋喃-3-羧酸芐基酯(10)的制備將5.2克3-叔丁氧羰基氨基-四氫-呋喃-3-羧酸芐基酯、200毫升CH2Cl2及20毫升TFA的混合物攪拌3小時，并在真空中濃縮，以定量產(chǎn)率產(chǎn)生標題化合物。3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-四氫-呋喃-3-羧酸芐基酯11的制備與對映異構(gòu)體(S-12與R-12)的分離使1.59克(9.8毫摩爾)5-氯-噻吩-2-羧酸溶于30毫升DMF中，并與3.61克(10.7毫摩爾)3-氨基-四氫-呋喃-3-羧酸芐基酯及3.46克(10.8毫摩爾)TBTU和4.3毫升(39毫摩爾)NMM在室溫下攪拌20小時。接著，使混合物蒸干，并于硅膠上通過層析純化(洗脫劑二氯甲烷/乙醇，100∶0至94∶6)。產(chǎn)率定量Rf值0.59(硅膠；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)C17H16ClNO4S(365.83)質(zhì)譜(M+H)+＝366/368(氯同位素)為了使外消旋混合物分離成其各個對映異構(gòu)體(S-12與R-12)，已使用帶有DAICELIA250毫升×4.6毫米手性柱的常規(guī)HPLC系統(tǒng)，以EtOH(2％)/CHCl3(20％)/己烷(68％)洗脫。在1毫升/分鐘的流速下，對映異構(gòu)體的保留時間為12.3分鐘與20.7分鐘?；蛘?，此外消旋體的分離可在超臨界流體層析上實現(xiàn)，使用DAICELIA手性柱，以EtOH(15％)/CHCl3(10％)/超臨界CO2(75％)洗脫。在70毫升/分鐘的流速下，對映異構(gòu)體的保留時間分別為3.57分鐘與5.13分鐘。(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-四氫-呋喃-3-羧酸(7)的制備向(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-四氫-呋喃-3-羧酸芐基酯S-12(5.8克)在乙醇(100毫升)中的溶液內(nèi)，添加1NNaOH(63毫升)。將混合物攪拌90分鐘，并在真空中濃縮混合物。添加冷1NHCl，并將混合物攪拌過夜。過濾沉淀物，并干燥，得到標題化合物，99％產(chǎn)率。外消旋-3-氨基-四氫-呋喃-3-羧酸異丁基酯鹽酸鹽(13)的制備向氨基酸1(190.5克，1.45摩爾)在2-甲基-1-丙醇(1.9升)中的混合物內(nèi)，在0℃下滴加亞硫酰氯(211.6毫升，2.0當量)，歷經(jīng)20分鐘。將混合物加熱至89℃，并于89℃下保持0.5小時，接著加熱至108℃，且在此溫度下攪拌1.5小時。使混合物冷卻至室溫，并濃縮，以移除大部分2-甲基-1-丙醇。將殘留物以叔丁基甲基醚(1升)處理，以形成懸浮液，并在室溫下攪拌0.5小時。過濾混合物，并將濾餅以叔丁基甲基醚(0.2升×2)洗滌兩次，以提供所要的鹽13(287克，1.28摩爾，88％)，為白色固體。外消旋-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-四氫-呋喃-3-羧酸異丁基酯(14)的制備向鹽13(287克，1.28摩爾)、5-氯噻吩-2-羧酸(219克，1.35摩爾，1.05當量)、HOBT.H2O(208克，1.54摩爾，1.2當量)及EDC.HCl(295克，1.54摩爾，1.2當量)在無水DMF中的混合物內(nèi)，在0℃下添加三乙胺，歷經(jīng)10分鐘。使混合物溫熱至室溫，并攪拌3小時。添加EtOAc(2升)與水(2升)，并移除水層。以水(2升)與5％氯化鈉溶液(2升)進一步洗滌EtOAc層，并濃縮。使殘留物通過短硅膠填充柱(洗脫劑己烷/EtOAc，4∶1→1∶1)，而得所要的酰胺14(335克，1.01摩爾，82％)，為油狀物。141HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.47(s，1H)，7.40(d，J＝4.0Hz，1H)，6.86(d，J＝4.0Hz1H)，4.26(d，J＝9.6Hz，1H)，3.90-4.08(m，4H)，2.60(m，1H)，2.38(m，1H)，1.96(m，1H)，0.90(d，4.04(m，J＝6.8Hz，6H)；13CNMR(CDCl3，100MHz)δ172.1，163.5，161.6，136.7，136.0，128.3，127.1，76.2，72.0，67.9，66.0，60.5，37.4，27.7，19.0；ESI-MSm/z332[m+H]+，685[2M+Na]+。(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-四氫-呋喃-3-羧酸異丁基酯(15)的制備向0.1M磷酸鹽緩沖溶液(pH＝6.7，NaH2PO4.H2O100.5克，NaHPO480.8g，H2O6.55升)中，在室溫下添加阿卡酶(Alcalase)(564毫升，＞0.75U/毫升，2U/摩爾)與丙酮(3.275升)中的外消旋酯14(70克，0.211摩爾)。所形成混合物的pH值為約7.30。將混合物在室溫下攪拌，直到其余酯的ee通過手性HPLC分析達到93％為止(約30小時)。添加EtOAc(2升)，并將水層以EtOAc(1升)進一步萃取。使合并的EtOAc層濃縮，通過硅膠填充柱(己烷∶EtOAc＝1∶1)，獲得光學活性富集的酯15(28克，25％，93％ee)。(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-四氫-呋喃-3-羧酸[(S)-7]的制備使光學活性富集的酯15(43.5克，0.131摩爾)溶于MeOH(400毫升)中。于溶液中，在0℃下添加1NNaOH溶液(400毫升)，并將所形成的混合物在室溫下攪拌0.5小時。接著濃縮混合物，以移除大部分甲醇。將所形成的水溶液以叔丁基甲基醚(200毫升)洗滌一次，然后，在0℃下以3NHCl中和至pH＝1-2。使混合物通過添加固體氯化鈉而達飽和，并以Me-THF(500毫升)萃取。使Me-THF層以硫酸鈉干燥，并濃縮，得到粗制酸(S)-7，為白色固體。接著，使固體從水(40毫升熱水/克)重結(jié)晶三次，獲得所要的酸，99.5％ee(21克，48％)。(S)-71HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝12.75(s，1H)，8.98(s，1H)，7.77(d，J＝4.0Hz，1H)，7.21(d，J＝4.0Hz，1H)，4.12(d，J＝9.3Hz，1H)，3.92(d，J＝9.3Hz，1H)，3.84(t，J＝7.0Hz，2H)，2.35(m，2H)。外消旋-3-氨基-四氫-呋喃-3-羧酸丁基酯(16)的制備向氨基酸1(10克，76毫摩爾)與正-丁醇(100毫升)的混合物中，在0℃下添加SOCl2(18.2克，153毫摩爾，2當量)，歷經(jīng)10分鐘。將混合物加熱至110℃，歷經(jīng)10分鐘，并在此溫度下攪拌4小時。于冷卻至室溫后，使混合物濃縮，以移除正-丁醇，并添加Me-THF(100毫升)。于混合物中小心添加飽和碳酸氫鈉溶液(100毫升)，并將所形成的混合物在室溫下攪拌30分鐘。分離有機層，并以Me-THF(50毫升)洗滌水層。以3％氯化鈉溶液(50毫升)洗滌合并的有機相，并濃縮，得到粗制丁基酯16，為油狀物(14.3克，99.4％)。(S)-3-氨基-四氫-呋喃-3-羧酸丁基酯(S)-扁桃酸鹽(17)的制備向250毫升反應(yīng)器中，使丁基酯(16，10克，0.053摩爾)與50毫升MeCN溶解。添加(S)-扁桃酸(4.88克，0.032摩爾，0.6當量)，接著添加另外60毫升的MeCN。將混合物加熱至70℃，然后，使透明溶液冷卻至20℃，歷經(jīng)12小時，并在20℃下保持1小時。過濾漿液，并將母液再充填返回反應(yīng)器中以供洗滌。以MTBE(20毫升×2)洗滌濾餅，并在真空下干燥，獲得7.8克鹽，具有90％de(43％)。將7.5克鹽(90％de)加入250毫升反應(yīng)器中，接著加入MeCN(90毫升)與H2O(0.9毫升)。將混合物加熱至70℃，然后，使透明溶液冷卻至0℃，歷經(jīng)12小時，并在0℃下保持1小時。過濾漿液，并將濕濾餅以冷MTBE(20毫升×2，0-5℃)洗滌，并在真空下干燥，獲得17，為白色結(jié)晶(6.5克，99.0％ee，87％)。(S)-3-叔丁氧羰基氨基-四氫-呋喃-3-羧酸丁基酯(18)的制備使鹽17(33.9克，100毫摩爾)溶于Me-THF(150毫升)與H2O(150毫升)中。向混合物中，在室溫下分次添加固體碳酸氫鈉(12.6克，150毫摩爾)，并將混合物在室溫下攪拌，直到無氣體產(chǎn)生為止。分離有機相，并以Me-THF(50毫升)洗滌水層。以3％氯化鈉(100毫升)洗滌合并的Me-THF，并濃縮至100毫升。向混合物中，以一份添加Boc2O(21.8克，10毫摩爾)。將混合物加熱至50℃，并在此溫度下攪拌2小時。冷卻至室溫后，將混合物以飽和碳酸氫鈉溶液(100毫升)與鹽水(100毫升)洗滌，并濃縮，得到粗制18，為油狀物(27.3克，95％)。[(S)-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基氨基甲?；?-四氫-呋喃-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(19)的制備向18(6.1克，34.8毫摩爾)與3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基胺(10克，34.8毫摩爾)在THF(100毫升)中的溶液內(nèi)，在-10℃下，逐滴添加LHMDS(87毫升，1.0M，在THF中，2.5當量)，歷經(jīng)10分鐘。使混合物溫熱至0℃，歷經(jīng)1小時，并通過HPLC分析監(jiān)測。在～0℃下添加飽和NH4Cl溶液(50毫升)以使反應(yīng)終止，并將混合物以EtOAc(100毫升)進一步稀釋。分離水層，并以EtOAc(50毫升)萃取一次。以鹽水(50毫升)洗滌合并的有機相，并濃縮。使淡黃色固體于0℃下自IPA(85毫升)重結(jié)晶，獲得19，為白色固體(11.5克，85％，98.3A％純度)。(S)-3-氨基-四氫-呋喃-3-羧酸(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-酰胺鹽酸鹽(20)的制備向19(2.00克)在MeOH(10毫升)溶液內(nèi)，在環(huán)境溫度下添加HCl/MeOH(～9N，10毫升)。將所形成的透明溶液于環(huán)境溫度下攪拌1小時，然后濃縮，得到白色固體。添加MeOH(5毫升)和MTBE(30毫升)，并將此漿液于室溫下攪拌0.5小時。過濾漿液，以MTBE(5毫升)洗滌，并于減壓下干燥，獲得鹽20，為白色固體(1.8克，96％，＞99％純度)。經(jīng)由以L-扁桃酸的化學拆分制備(S)-3-氨基-四氫呋喃-3-羧酸正-丁基酯將3-氨基四氫-呋喃-3-羧酸(75克，0.572摩爾)與750毫升正-丁醇合并至2升反應(yīng)燒瓶中。使所形成的懸浮液在攪拌下冷卻至約3℃。將SOCl2(131.6克，1.144摩爾)小心添加至經(jīng)攪拌懸浮液中(放熱)，歷經(jīng)25分鐘。添加完成后，將所形成的混合物加熱至110℃，歷經(jīng)1小時。于加熱過程期間，產(chǎn)生HCl氣體，而當溫度接近超過100℃時，氣體劇烈產(chǎn)生。將反應(yīng)混合物于110℃下攪拌4小時。當如由LC/MS所顯示的反應(yīng)完成時，使混合物冷卻至～70℃。使反應(yīng)混合物蒸餾至最小體積(～200毫升)，同時在95-100毫巴下將溫度控制于70-75℃下。收集約460克溶劑/SOCl2。使經(jīng)濃縮的反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并添加2-甲基-四氫呋喃(Me-THF)(600毫升)。小心分次添加8％碳酸氫鈉溶液(750毫升)，同時激烈攪拌。于添加期間內(nèi)，產(chǎn)生CO2。將所形成的混合物攪拌15分鐘，然后，使液相靜置15分鐘。分離液相，接著，將水相與另外400毫升的Me-THF攪拌15分鐘。于靜置15分鐘后，分離有機層，并與最初有機萃液合并。將3％氯化鈉溶液(375毫升)添加至合并的有機萃液中，并將混合物攪拌15分鐘，然后，使其靜置15分鐘。移除水層(～1055克)。使有機溶液蒸餾至最小體積(～250毫升)。以一份添加MeCN(1000毫升)，并使所形成的溶液蒸餾至最小體積(～250毫升)。收集約800克溶劑。濃縮產(chǎn)物的NMR檢測顯示是獲得94.0克所要的外消旋正-丁基酯(88％)?；瘜W拆分將MeCN(1125毫升)添加至經(jīng)濃縮的外消旋的正-丁基酯中。應(yīng)在此階段下進行GC分析，且Me-THF的含量應(yīng)被控制為＜5％。若Me-THF量為＞5％，則應(yīng)重復溶劑的蒸餾與1125毫升MeCN的添加。將L-扁桃酸(60.9克，0.4摩爾)以一份添加至酯溶液中，同時攪拌，形成白色固體。將混合物加熱至70℃，并在該溫度下保持30分鐘，形成透明溶液。使溶液冷卻至20℃，歷經(jīng)12小時，接著于20℃下保持1小時。過濾所形成的漿液。將母液添加返回反應(yīng)燒瓶中，以洗滌燒瓶。將濾餅以MTBE(200毫升×2)洗滌兩次，并使所形成的固體于～50℃下，在真空室下干燥3小時。獲得(S)-3-按基-四氫呋喃-3-羧酸正-丁基酯L-扁桃酸鹽(82.0克，42％)，為白色固體，86％de。富集步驟將86％de酯(82克)在N2下置于2升燒瓶中，并懸浮于980毫升CH3CN與19.7毫升水中。將混合物加熱至約70℃，以使鹽溶解，形成透明溶液。將溶液在70℃下保持30分鐘，接著冷卻至20℃到23℃，歷經(jīng)12小時。過濾所形成的漿液，并將濕濾餅以150毫升MTBE洗滌兩次。使產(chǎn)物于50℃下，在減壓下干燥，形成66g(81％產(chǎn)率)(S)-3-氨基-四氫呋喃-3-羧酸正-丁基酯L-扁桃酸鹽，99％de。經(jīng)由以L-扁桃酸的化學拆分制備(S)-3-氨基-四氫呋喃-3-羧酸正-丁基酯向二氫呋喃-3-酮(10.0克，116.2毫摩爾)在MeOH溶液(50毫升)中，在環(huán)境溫度下添加7NNH3/MeOH溶液(33毫升)。使混合物冷卻至0℃，并添加7.66克AcOH，歷經(jīng)5分鐘，同時保持溫度低于25℃。將混合物于環(huán)境溫度下攪拌10分鐘，并以一份添加5.64克NaCN。將混合物加熱至50℃，攪拌2小時，然后濃縮，以移除MeOH與氨。將EtOAc(40毫升)添加至經(jīng)濃縮的混合物中，接著攪拌15分鐘。過濾漿液，并將濕濾餅以20毫升EtOAc洗滌兩次。使所合并的含有所要3-氨基-四氫呋喃-3-甲腈的濾液濃縮，并向殘留物中添加20毫升n-BuOH。使所形成的混合物冷卻至0℃，然后添加100毫升5.5NHC的n-BuOH溶液。將所形成的混合物于環(huán)境溫度下攪拌12小時。使混合物冷卻至0℃，并添加20毫升水。然后濃縮混合物，以移除大部分n-BuOH。將飽和碳酸氫鈉溶液添加至殘留物中，至Ph＞7，并將所形成的混合物以200毫升2-甲基四氫呋喃萃取兩次。將有機萃液以鹽水(80毫升)洗滌一次，接著濃縮，獲得18.3克標題化合物(85％總產(chǎn)率)。1HNMR(CDCl3，ppm)2.02(s，2H)，2.09-2.15(m，1H)，2.43-2.50(m，1H)，3.75-3.78(d，J＝9.04，1H)，3.98-4.08(m，3H)。13CNMR(CDCl3，ppm)40.80，54.03，67.51，78.72，122.63。化學拆分將MeCN(1125毫升)添加至經(jīng)濃縮的外消旋的正-丁基酯中。應(yīng)在此階段下進行GC分析，且Me-THF的含量應(yīng)被控制為＜5％。若Me-THF量為＞5％，則應(yīng)重復溶劑的蒸餾與1125毫升MeCN的添加。將L-扁桃酸(60.9克，0.4摩爾)以一份添加至酯溶液中，同時攪拌，形成白色固體。將混合物加熱至70℃，并在該溫度下保持30分鐘，形成透明溶液。使溶液冷卻至20℃，歷經(jīng)12小時，接著于20℃下保持1小時。過濾所形成的漿液。將母液添加返回反應(yīng)燒瓶中，以洗滌燒瓶。將濾餅以MTBE(200毫升×2)洗滌兩次，并使所形成的固體于～50℃下，在真空室下干燥3小時。獲得(S)-3-氨基-四氫呋喃-3-羧酸正-丁基酯L-扁桃酸鹽(82.0克，42％)，為白色固體，86％de。富集步驟將86％de酯(82克)在N2下置于2升燒瓶中，并懸浮于980毫升CH3CN與19.7毫升水中。將混合物加熱至約70℃，以使鹽溶解，形成透明溶液。將溶液在70℃下保持30分鐘，接著冷卻至20℃到23℃，歷經(jīng)12小時。過濾所形成的漿液，并將濕濾餅以150毫升MTBE洗滌兩次。使產(chǎn)物于50℃下，在減壓下干燥，形成66克(81％產(chǎn)率)(S)-3-氨基-四氫呋喃-3-羧酸正-丁基酯L-扁桃酸鹽，99％de?；蛘?，各種醇(ROH)是按下表中所示使用。(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-四氫-呋喃-3-羧酸((S)-3，5-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-基)-酰胺的制備拆分(RS)-1以制備(S)-1向帶有冷凝器以及機械攪拌的2L夾套包裹的燒瓶中裝入粗制的(RS)-1(84g、nPrOH(840mL)和D-DTTA(122g)。將混合物加熱至60℃并且然后加入水(252mL)。然后將混合物加熱至回流成為澄清的溶液。攪拌回流～0.5小時后，將混合物冷卻至環(huán)境溫度，歷經(jīng)2小時，并進一步冷卻至0℃，歷經(jīng)0.5小時并在0℃保持1小時。過濾淤漿并用冷溶劑洗滌，得到鹽(101g)，產(chǎn)率39％并且95％de。然后將鹽利用nPrOH/水(800mL/200mL)重結(jié)晶以＞99％de以及37％的總產(chǎn)率得到(S)-1(95g)。從2制備4在20-25C下，向2L的反應(yīng)器中，裝入2-(4-硝基苯基)乙醇2(150g，0.882mol)、二氯甲烷(1L)以及甲磺酰氯(75.8mL，0.971mol，1.1當量)。將混合物冷卻至-10℃，并且然后用2小時緩慢加入三乙基胺(107g，1.06mol，1.2當量)同時保持內(nèi)溫＜5℃。然后將混合物溫熱至25℃并在此溫度下攪拌1.5小時。一次性地加入另外的MsCl(4mL，0.05當量)。將混合物進一步在20-25℃攪拌1小時。加入1NHCl(800mL)并將混合物在20-25℃攪拌10分鐘。分離有機層并棄去水層。將有機相用5％氯化鈉溶液(500mL)洗滌并濃縮至約800mL。向溶液中一次性地加入甲磺酸(285mL，4.41mol，5當量)，然后在5分鐘內(nèi)分幾份加入1，3-二溴-5，5-乙內(nèi)酰脲(151g，0.53mol，0.6當量)。將混合物在25-32℃攪拌2小時。加入另外的1，3-二溴-5，5-乙內(nèi)酰脲(25g，0.09mol，0.1當量)并將混合物進一步在25-30℃攪拌4小時。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并歷經(jīng)30分鐘小心地加入水(800mL)同時控制溫度＜35℃。分離有機相并依次用10％Na2S2O3溶液(500mL)、3％碳酸氫鈉溶液(500mL)、5％氯化鈉溶液(500mL)洗滌并濃縮得到油狀的粗品4，直接用于下一步驟。通過氨化制備5在5℃下，向TEA(180mL)以及甲基烯丙基胺(96.5g)的DMF溶液(250mL)中歷經(jīng)1小時滴加粗品4的DMF溶液(200mL)，同時控制反應(yīng)溫度＜15℃。將混合物在15-18℃攪拌2小時，然后用3％碳酸氫鈉溶液(1L)和EtOAc(1L)終止。分離有機相，并將水相進一步用EtOAc(500mL)萃取一次。將合并的有機相用鹽水洗滌，濃縮至約1L，并冷卻至0-5℃。將HCl(～64.8g)氣體鼓泡通過溶液形成淤漿。將淤漿過濾并將濕餅用EtOAc(200mL)洗滌，在干燥箱中在20-25℃干燥12小時以得到期望的5的鹽酸鹽(241g，0.75mol，從2的總產(chǎn)率為85％)，為白色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(d，J＝2.3Hz，1H)，8.10(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，5.83(m，1H)，5.17(m，2H)，3.09(d，J＝6.4Hz，2H)，3.01(m，2H)，2.65(m，2H)，2.34(s，3H)通過Heck反應(yīng)合成化合物6在氬氣氣氛以及在室溫下，向裝配有機械攪拌以及溫度計的2L3-頸燒瓶中裝入芳基胺(85g，256mmol)、二氧雜環(huán)己烷(640mL)以及三乙胺(52g，511mol，2當量)。將混合物利用氬氣脫氣15分鐘，然后在氬氣下加入Pd2dba3(11.7g)和PtBu3.HBF4(7.4g)。將混合物整體在室溫下進一步脫氣5分鐘，并且然后加熱至100℃并在該溫度下在氬氣氣氛下攪拌1.5小時。將混合物冷卻至～50℃并在真空室中蒸餾以去除大部分的二氧雜環(huán)己烷，并且然后加入EtOAc(0.8L)和3％碳酸氫鈉溶液(0.5L)。將混合物濾過硅藻土墊以去除部分沉淀的含鈀成分。分離有機相，并將水相用EtOAc萃取一次。將合并的有機相用鹽水(0.4L)洗滌并濃縮至約0.5L。在0℃下加入5-6MHCl的IPA溶液(56mL)并過濾得到的淤漿。將濕餅洗滌并干燥得到黃色固體的6的鹽酸鹽(66g，84％產(chǎn)率，94％純度)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝2.4Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，7.24(d，J＝8.3Hz，1H)，5.37(d，J＝1.1Hz，1H)，5.35(d，J＝1.0Hz，1H)，3.34(s，2H)，2.98(m，2H)，2.81(m，2H)，2.43(s，3H).利用CDI作為偶聯(lián)劑制備9在20-25℃，用10分鐘，向5-氯-噻吩羧酸(25.7g)在100mL的EtOAc中的懸浮液中一次性地加入CDI(24.85g)，劇烈地產(chǎn)生氣體。將混合物加熱回流30分鐘并且然后冷卻至室溫。加入DMAP(1.44g)，然后一次性地加入氨基酸丁基酯8(22g)的EtOAc溶液(150mL)。將混合物回流20小時并冷卻至0-5℃。加入3NHCl(150mL)并將得到的混合物在室溫下攪拌10分鐘。分離有機相，用5％碳酸氫鈉溶液(150mL)和5％氯化鈉溶液(50mL)洗滌。將有機相濃縮至約～50mL并加入MeOH(150mL)。將混合物進一步濃縮至～100mL。向上述溶液中加入2NNaOH(90mL，1.5當量)并將混合物在室溫攪拌2小時。將混合物蒸餾去除大部分的MeOH并且然后冷卻至0℃。滴加12NHCl(～20mL)以調(diào)節(jié)pH至1～2同時保持內(nèi)溫＜30℃。將得到的混合物用Me-THF(200mL)萃取，分離有機層，用5％氯化鈉溶液(150mL)洗滌，并濃縮至～100mL。向殘留物中加入庚烷(100mL)以形成淤漿，過濾得到期望的產(chǎn)物9(31.3g，96％產(chǎn)率，＞98％純度)，為白色固體。通過不對稱氫化6鹽酸鹽制備(S)-1將[Rh(COD)Cl]2(4.9mg，0.01mmol)和Walphos(13.16mg，0.02mmol)在2mL脫氣的MeOH中攪拌10分鐘，然后轉(zhuǎn)移至化合物6(127mg，0.5mmol)的MeOH溶液(2mL)中。將混合物在室溫100psiH2攪拌12小時。HPLC顯示雙鍵完全還原。向混合物中加入10％Pd/C(10mg)。將混合物進一步在室溫100psiH2攪拌2小時，然后過濾并濃縮得到純凈的化合物(S)-1。手性HPLC顯示79％ee。10的制備在室溫下，將羧酸9(3.04g，11.0mmol，1.05當量)溶劑在干燥的THF(50mL)中，然后依次加入TEA(5.11mL，36.8mmol，3.5當量)以及丙基膦酸酸酐的EtOAc溶液(50％w/w，7.0g，6.48mL，11.0mmol，1.05當量)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘。室溫下，向混合物中加入苯胺(S)-1(2.0g，10.5mmol，1.0當量)的THF溶液(10mL)。將形成的混合物攪拌回流2小時。LC顯示88A％產(chǎn)物轉(zhuǎn)化以及12％混合酸酐。通過加入40mL飽和的碳酸氫鈉溶液將混合物終止，并且然后濃縮去除大部分的THF。向殘留物中加入Me-THF(40mL)。分離有機相，并將水層進一步利用Me-THF(20mL)洗滌。將合并的Me-THF萃取物利用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，并經(jīng)過柱層析(EtOAc/EtOH/Et3N＝2∶1∶0.06)純化得到期望的產(chǎn)物10(4.13g，9.2mmol，83％)，為白色固體。1HNMR(400MHz，CCl3)δ8.41(s，1H)，7.42(s，1H)，7.35(d，J＝4.0Hz，1H)，7.27-7.33(m，2H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(d，J＝4.0Hz，1H)，4.34(d，J＝9.4Hz，1H)，4.19-4.31(m，2H)，4.15(d，J＝9.4Hz，1H)，3.19(br，1H)，3.03(br，1H)，2.75-2.95(m，3H)，2.71(d，J＝12.3Hz，1H)，2.48(m，1H)，2.37(s，3H)，2.20-2.33(br，2H)，1.38(d，J＝7.2Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CCl3)δ18.5，35.4，35.9，47.6，57.3，64.3，65.1，68.1，72.6，117.7，127.2，127.7，129.9，135.7，136.1，137.4，138.0，146.2，160.6，171.7；ESIMS448[M+H].(S)-3，5-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-基胺的制備11和12的制備向4(120g，370mmol)的干燥的DMF(750mL)溶液中，在環(huán)境溫度下加入烯丙基胺(127g，2220mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時。HPLC顯示反應(yīng)完成。向反應(yīng)混合物中加入EtOAc(500mL)和水(500mL)。分離有機層并將水層用EtOAc(200mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(2x250mL)洗滌并濃縮得到期望的產(chǎn)物11(103g)，97％產(chǎn)率。向11的CH2Cl2溶液(1L)中在0℃加入TEA(2當量)和TFAA(1.2當量)，歷經(jīng)0.5小時。將混合物溫熱至室溫并攪拌3小時。加入水(0.5L)以終止反應(yīng)并將混合物進一步在室溫攪拌10分鐘。分離有機層并將水層用CH2Cl2(200mL)萃取。將合并的CH2Cl2用水(0.5L)、鹽水(0.5L)洗滌，然后濃縮得到期望的褐色固體的產(chǎn)物(95％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(m，1H)，8.14(m，1H)，[7.44(d，J＝8.4Hz，主要的)；7.40(d，J＝8.4Hz，次要的)；1H]，[5.82(m，次要的)，5.68(m，主要的)；1H]，5.20-5.32(m，2H)，3.92(d，J＝5.5Hz，1H)，3.62(t，J＝7.8Hz，2H)，3.18(m，2H)。13的制備在氬氣氣氛下，向芳基溴12(2.6g，6.82mmol，1.0當量)、Pd2dba3(250mg，0.273mmol，0.04當量)和N-甲基二環(huán)己基胺(2.00g，10.23mmol，1.5當量)的無水二氧雜環(huán)己烷溶液(60mL，0.1M)中，加入10％(w/w)t-Bu3P的己烷溶液(1.62mL，0.55mmol，0.08當量)。將混合物在氬氣氣氛下在80℃攪拌2小時并且然后冷卻至室溫，加入水(40mL)和EtOAc(40mL)終止。分離有機相，并將水層用EtOAc(40mL)洗滌一次。將合并的EtOAc用水(40mL)和鹽水(40mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，并經(jīng)柱層析純化得到為黃色固體的13(1.1g，3.77mmol，54％)以及5-10％的8-元環(huán)副產(chǎn)物(兩種阻旋異構(gòu)體)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(m，1H)，8.11(m，1H)，7.33(m，1H)，5.40-5.60(m，2H)，4.48(d，J＝15.9Hz，2H)，3.89(m，2H)，3.15(m，2H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ33.1，35.22，44.8，46.2，47.7，50.4，50.7，114.9，117.7，118.7，120.5，122.3，123.1，123.4，123.6，123.7，130.5，130.6，141.0，141.4，142.7，143.2，143.3，143.9，147.4。14的制備向300mL高壓釜中加入Wilkinson催化劑RhCl(PPh3)3(1.78g，1.92mmol，0.04當量)，然后加入化合物18(14.4g，48.0mmol，1.0當量)的THF溶液(100mL)。將混合物在室溫在30-40psiH2下攪拌12小時。LC顯示完全轉(zhuǎn)化并且沒有觀察到過度還原的副產(chǎn)物。注意觀察到約10％的由Heck反應(yīng)產(chǎn)生的8-元環(huán)副產(chǎn)物。將混合物濃縮并經(jīng)柱層析(己烷→己烷/EtOAc＝3/1)純化得到期望的氫化產(chǎn)物，為白色的固體。在0℃下，向氫化產(chǎn)物的THF溶液(80mL)中，加入NaOH(1.98g，49.6mmol)的水溶液(20mL)。將混合物在室溫攪拌2小時。LC顯示水解完全。將混合物濃縮并將殘留物用Me-THF(250mL)和水(100mL)處理。分離Me-THF層并將水層用Me-THF(100mL)洗滌。將合并的Me-THF用鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮得到粗產(chǎn)物(8.9g，43.2mmol，90％產(chǎn)率)，為黃色固體。15的制備將外消旋的胺14(8.0g，38.8mmol，1當量)和L-扁桃酸(4.43g，29.1mmol，0.75當量)在丙酮(90mL)和水(9mL)中的混合物加熱回流變成透明的溶液。將混合物攪拌冷卻至0℃，歷時6小時。將得到的淤漿過濾得到對映體富集的鹽，58％ee(7.0g，50.4％產(chǎn)率)。將該鹽進一步從乙醇-水連續(xù)結(jié)晶5次得到97.0％ee的鹽(2.5g，18％)。然后將該鹽用2NNaOH(20mL)和Me-THF(50mL)處理。分離Me-THF層并將水層用Me-THF萃取。將合并的Me-THF層用鹽水(20mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮得到黃色結(jié)晶固體的化合物15(1.44g，7.0mmol，ee97.0％，18％產(chǎn)率)。16和(S)-1的制備將中間體15(1.44g，7.0mmol)溶解在10mL的HCOOH中。在室溫下向混合物中加入37％HCHO(0.81g，37％w/w，10.5mmol)。將混合物在90℃攪拌3小時，并濃縮得到黃色的油狀產(chǎn)物。將殘留物用Me-THF(50mL)和2NNaOH(20mL)稀釋并在室溫下攪拌10分鐘。將水層進一步用Me-THF洗滌并將合并的Me-THF用鹽水洗滌并濃縮，得到甲基化的化合物16。將上述的殘留物(1.8g，8.2mmol，98.2％ee)溶解在MeOH(20mL)中并加入10％Pd/C(200mg)。將混合物在室溫下在100psiH2攪拌12小時，過濾除去Pd/C，并濃縮。將殘留物經(jīng)柱層析純化[EtOAc(Et3N0.06v/v)/MeOH＝100/0→50/50作為洗脫劑)以得到苯胺化合物(S)-1(1.57g，8.2mmol，100％，98.2％ee，98.5A％HPLC純度)，為褐色的油狀物。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ6.82(d，J＝7.9Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.49(dd，J＝7.8，2.2Hz，1H)，3.07(m，1H)，2.93(m，1H)，2.60-2.85(m，3H)，2.30(s，3H)，2.18(br，2H)，1.32(d，J＝7.3Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CD3OD)δ19.2，35.6，47.9，59.2，66.0，114.4，114.6，131.0，132.3，146.9，147.0；ESIMS191[M+H]。(S)-3，5-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-基胺的制備17的制備向烯烴6(200mg，0.92mmol)的THF溶液(2mL)中加入RhCl(PPh3)3(34mg，0.037mmol，0.04當量)。將混合物在室溫下在30-40psiH2下攪拌12小時，然后濃縮并經(jīng)過柱層析純化以得到期望的胺17，為稠狀的油。171HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝2.2Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，7.24(d，J＝8.2Hz，1H)，3.29(m，1H)，3.22(m，1H)，2.80-3.10(m，2H)，2.89(d，J＝12.3Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.15-2.30(m，2H)，1.44(d，J＝7.2Hz，3H)。18的制備使用對于拆分(RS)-1同樣的步驟，通過使用DTTA。C)實施例實施例1(R)-與(S)-3-[(5-溴-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺(a)7-硝基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜在氮氣氣氛下，使8.4克(29.0毫摩爾)3-三氟乙?；?7-硝基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜懸浮于80毫升甲醇中，并與5毫升NaOH溶液(50％)合并，且在70℃下攪拌2小時。將甲醇使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸餾出，將殘留物與水合并，并以叔丁基乙醚萃取。以NaOH溶液(50％)與飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)至干。產(chǎn)量5.1克(91％)Rf值0.28(氧化鋁；二氯甲烷/乙醇＝95∶5)C10H12N2O2(192.22)質(zhì)譜(M+H)+＝193(b)3-甲基-7-硝基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜于室溫下，將5.0克(26.0毫摩爾)7-硝基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜在9.8毫升甲酸中，與15.5毫升福馬林水溶液(37％)混合，并在70℃下攪拌過夜。以NaOH溶液(50％)使反應(yīng)混合物呈堿性，同時以冰浴冷卻，并以叔丁基甲基醚萃取。使有機相用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)至干。產(chǎn)量4.8克(90％)Rf值0.65(氧化鋁；二氯甲烷/乙醇＝95∶5)C11H14N2O2(206.24)質(zhì)譜(M+H)+＝207(c)3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基胺使4.8克(23.2毫摩爾)3-甲基-7-硝基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜溶于45毫升甲醇中，并與400毫克Pd/C10％合并。使混合物于帕爾裝置中，在室溫下，于3巴氫壓力下氫化5小時。接著濾出催化劑，并在真空中蒸干濾液。產(chǎn)量3.9克(96％)Rf值0.36(氧化鋁；二氯甲烷/乙醇＝98∶2)C11H16N2(176.26)質(zhì)譜(M+H)+＝177(d)3-氨基-四氫-呋喃-3-羧酸-鹽酸鹽使3.5克(15.1毫摩爾)3-叔丁氧羰基氨基-四氫-呋喃-3-羧酸溶于150毫升1-摩爾濃度的鹽酸中，并在室溫下攪拌1小時。然后，使反應(yīng)混合物凍干。產(chǎn)量2.5克(100％)C5H9NO3*HCl(167.59)質(zhì)譜(M+H)+＝132(e)3-[(5-溴-噻吩-2-基)-羰基氨基]-四氫-呋喃-3-羧酸將50毫升二氯甲烷中的3.1克(14.9毫摩爾)5-溴-噻吩-2-羧酸與5.4毫升(74.6毫摩爾)亞硫酰氯合并，并在室溫下攪拌，且于回流溫度下攪拌3.5小時。接著，使反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。使2.5克(14.9毫摩爾)3-氨基-四氫-呋喃-3-羧酸-鹽酸鹽溶于2.0毫升(14.9毫摩爾)TEA與150毫升乙腈中，且與5.9毫升(22.4毫摩爾)N，O-雙-(三甲基硅烷基)-三氟-乙酰胺合并，并攪拌，并回流4小時，且攪拌。將反應(yīng)混合物與4.1毫升(29.8毫摩爾)TEA及所制成酰氯在50毫升乙腈中的溶液合并，于回流溫度下攪拌15分鐘，然后慢慢冷卻至室溫。接著，使混合物真空蒸發(fā)至干，將殘留物與水及2摩爾濃度碳酸鈉溶液合并，并以乙醚洗滌。將水相以20毫升濃鹽酸調(diào)整至pH1，將沉淀物抽濾，并于50℃下，在真空干燥箱中干燥。產(chǎn)量3.6克(75％)C10H10BrNO4S(320.16)質(zhì)譜(M-H)-＝318/320(溴同位素)(f)3-[(5-溴-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺將700.0毫克(2.19毫摩爾)3-[(5-溴-噻吩-2-基)-羰基氨基]-四氫-呋喃-3-羧酸與890.0毫克(2.34毫摩爾)HATU及10毫升DMF中的601.0微升(5.47毫摩爾)NMM合并，并在室溫下攪拌，且攪拌10分鐘。然后添加385.0毫克(2.19毫摩爾)3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基胺，并將混合物于65℃下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物與水及飽和碳酸氫鈉溶液合并。濾出沉淀物，并于氧化鋁上通過層析純化(洗脫劑二氯甲烷/乙醇，100∶0至98∶2)。產(chǎn)量850.0毫克(81％)Rf值0.62(氧化鋁；二氯甲烷/乙醇＝95∶5)C21H24BrN3O3S(478.40)質(zhì)譜(M+H)+＝478/480(溴同位素)為了將外消旋混合物分離成其各個對映異構(gòu)體，已使用帶有DAICELAD-H250毫米×4.6毫米手性柱的常規(guī)HPLC系統(tǒng)，以作為流動相的(0.2％二乙胺的己烷溶液)/異丙醇70/30洗脫。在1毫升/分鐘的流速下，對映異構(gòu)體的保留時間為13.6分鐘與16.4分鐘。實施例2(R)-與(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺(a)3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-四氫-呋喃-3-羧酸芐基酯使1.59克(9.8毫摩爾)5-氯-噻吩-2-羧酸溶于30毫升DMF中，并與3.61克(10.7毫摩爾)3-氨基-四氫-呋喃-3-羧酸芐基酯及3.46克(10.8毫摩爾)TBTU和4.3毫升(39毫摩爾)NMM在室溫下攪拌20小時。然后蒸干混合物，并于硅膠上通過層析純化(洗脫劑二氯甲烷/乙醇，100∶0至94∶6)。產(chǎn)量定量Rf值0.59(硅膠；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)C17H16ClNO4S(365.83)質(zhì)譜(M+H)+＝366/368(氯同位素)(b)3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-四氫-呋喃-3-羧酸使3.6克(9.8毫摩爾)3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-四氫-呋喃-3-羧酸芐基酯溶于60毫升乙醇中，且與39.1毫升(39.1毫摩爾)1摩爾濃度氫氧化鈉水溶液合并，并在室溫下攪拌6小時。真空蒸發(fā)后，將殘留物與1摩爾濃度鹽酸水溶液合并，同時以冰浴冷卻，將沉淀物抽濾，并于60℃下，在真空干燥箱中干燥。產(chǎn)量2.5克(91％)Rf值0.13(硅膠；二氯甲烷/乙醇，9∶1)C10H10ClNO4S(275.71)質(zhì)譜(M-H)-＝274/276(氯同位素)(c)3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺類似實施例2(a)，從3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基-四氫-呋喃-3-羧酸與3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基胺，使用THF中的TBTU與TEA在室溫下制備，并隨后以氧化鋁通過層析純化(洗脫劑二氯甲烷/乙醇，100∶0至97∶3)。產(chǎn)率67％Rf值0.63(氧化鋁；二氯甲烷/乙醇＝95∶5)C21H24ClN3O3S(433.95)質(zhì)譜(M+H)+＝434/436(氯同位素)為了將外消旋混合物分離成其各個對映異構(gòu)體，已使用帶有DAICELIA250毫米×4.6毫米手性柱的常規(guī)HPLC系統(tǒng)，以作為流動相的EtOH洗脫。在0.5毫升/分鐘的流速下，對映異構(gòu)體的保留時間為13.10分鐘與16.30分鐘?；蛘?，為了將外消旋混合物分離成其各個對映異構(gòu)體，已使用帶有DAICELAD-H250毫米×4.6毫米手性柱的常規(guī)HPLC系統(tǒng)，以(0.2％環(huán)己胺的己烷溶液)/異丙醇70/30作為液相的洗脫。在1毫升/分鐘的流速下，對映異構(gòu)體的保留時間為12.8分鐘與15.2分鐘。(d)(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺亦根據(jù)下述步驟制成向1.08克(6.13毫摩爾)7與1.86克(6.75毫摩爾)3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基胺在50毫升THF中的混合物內(nèi)，添加2.98毫升TEA與4.7毫升1-丙基膦酸環(huán)酐(50％，在EtOAc中)。使混合物回流2小時，在真空中移除溶劑，并使粗制混合物通過層析純化(方法A)，產(chǎn)生標題化合物，89％?；蛳率霾襟E向5-氯-噻吩-2-羧酸在MeCN(0.1克，0.615毫摩爾)中的溶液內(nèi)，以一份添加TsCl(0.106克，0.554毫摩爾)。于使混合物冷卻至0℃后，慢慢添加NMM(0.38毫升，310毫克，3.08毫摩爾，5當量)，并使混合物溫熱至室溫，且攪拌3小時，然后加熱至50℃，歷經(jīng)0.5小時。反應(yīng)通過HPLC監(jiān)測TsCl的消失(面積＜1％)。添加鹽20(0.141克，0.388毫摩爾，KF～1％)，并將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時，然后濃縮，以移除MeCN。加入EtOAc(50毫升)，且添加飽和碳酸氫鈉(50毫升)，及將混合物在室溫下攪拌15分鐘。分離有機相，以飽和碳酸氫鈉溶液(50毫升)與鹽水(50毫升)洗滌，并濃縮，而得所要的實施例(S)-2，為白色固體(75％，基于HPLC檢測)?；衔?S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺及其無水結(jié)晶形式的下列溶解度與固態(tài)特征是與本發(fā)明有關(guān)聯(lián)。化合物(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺的溶解性質(zhì)在水性介質(zhì)中的溶解度與溶出速率下表是顯示化合物(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺于不同水性介質(zhì)中的溶解度值。下表是顯示化合物(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺于水性介質(zhì)中的內(nèi)在溶出速率的數(shù)值。內(nèi)在溶出速率是在涵蓋pH1.1-7.4范圍的水性介質(zhì)中測定，使用保持恒定表面積的旋轉(zhuǎn)圓盤方法。將5毫克藥物壓縮以形成圓盤，在356.1N下歷經(jīng)60秒。將這些圓盤裝載至安裝于Sotax溶解測試器中的經(jīng)特殊設(shè)計試樣保持器。將溶解介質(zhì)(37℃)于200rpm下攪拌。試樣是自動地每第二分鐘自溶解容器取出，并經(jīng)由UV分光光度測定法檢測。以微克/平方厘米/分鐘表示的內(nèi)在溶出速率，是使用濃度對時間圖的斜率，并自溶出曲線斜率的線性部分、溶解介質(zhì)的體積(35毫升)及外露圓盤的面積(直徑2毫米)計算而得。自上述結(jié)果，可知化合物(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺在水性介質(zhì)中具有pH依賴性性溶解度分布形態(tài)，具有在酸性介質(zhì)中的優(yōu)越溶解度，及在中性與堿性介質(zhì)中的降低溶解度，此是由于游離堿的較低溶解度所致。再者，化合物直至pH6.0顯示極快速的溶出速率，并在pH7.4下還具有可接受的溶出速率。化合物(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺的固態(tài)性質(zhì)在固態(tài)中，化合物(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺是以白色微晶性粉末呈現(xiàn)?；衔?S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺的無水結(jié)晶形式的制備方法化合物(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺的無水結(jié)晶形式，可經(jīng)由在溫度高于130℃下，使化合物(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺的制備物干燥而制成，并將其保持于干燥大氣下?；衔?S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺的無水結(jié)晶形式的固態(tài)性質(zhì)(結(jié)晶度與多晶型現(xiàn)象)化合物(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺為高度結(jié)晶性。X-射線粉末衍射圖顯示在圖1中。X-射線粉末反射與強度(經(jīng)標準化)是示于下表中。在上表中，數(shù)據(jù)“2θ[°]”是以度數(shù)表示衍射角，而數(shù)值“dhkl[]”表示以表示的晶面間距。根據(jù)上表中所示的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明進一步涉及(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺的結(jié)晶性無水形式，其特征在于x-射線粉末圖中特別具有特征值d＝3.35，4.34，4.64，4.70，10.54及17.07(在圖中的大部分主吸收峰)。此物質(zhì)是以棒狀晶體結(jié)晶，并傾向于以較大聚集體聚集，如圖2中所示。根據(jù)本發(fā)明(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺的結(jié)晶性無水形式熱分析，如圖3(DSC/TG圖)中所示，顯示Tfus＝185±3℃(DSC10K·分鐘-1加熱速率)，呈強吸熱峰形式。較近觀察TG-軌跡(通過TG-IR聯(lián)合實驗確認)，是顯示達到大約180℃，重量損失為約1.0-2.0％。此重量損失可顯示被吸收的水存在于微晶性物質(zhì)的表面上。熱分解在高于240℃開始，顯示在185℃下的一致熔解過程。因此，本發(fā)明進一步涉及(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺的結(jié)晶性無水形式，其特征為熔點Tm.p.＝185±3℃(藉DSC測定；使用最大吸收峰評估；加熱速率10℃/分鐘)?；谝陨蠑?shù)據(jù)，化合物(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺的特征為其在酸性介質(zhì)中的高溶解度及其高結(jié)晶度。此結(jié)晶性多晶形式的特征為無水形式，以單一穩(wěn)定性多晶形式存在。實施例3(3S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((5R)-3，5-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺與(3S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((5S)-3，5-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺及(3S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((1R)-1，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺與(3S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((1S)-1，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺(a)1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜將8.0克(37毫摩爾)2-氯-N-(2-苯基乙基)-丙酰胺與15克(112毫摩爾)三氯化鋁于90℃下小心混合，并加熱至150℃，持續(xù)6小時。以水與甲醇稀釋混合物，并以EtOAc萃取。使合并的有機層以硫酸鈉干燥，濃縮，及通過層析純化(方法A)，而得標題化合物。(b)1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜將2.7克(15毫摩爾)1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜添加至46毫升1MBH3-THF復合物溶液中，并在室溫及氮大氣下攪拌過夜。小心添加50毫升甲醇，接著加入30毫升2MHCl。以EtOAc萃取混合物，使合并的有機層以硫酸鈉干燥，濃縮，并通過層析純化(方法A)，而得標題化合物，為甲酸鹽。(c)1，3-二甲基-7-硝基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜與1，3-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜按照實施例1b的步驟，使1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜甲基化，獲得1，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜于-5℃下，將1.79克(10毫摩爾)1，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜與3.7毫升濃H2SO4及0.71毫升65％HNO3混合，并在-5℃至0℃下攪拌1小時。將混合物倒入100毫升冰冷水中，并添加10MNaOH。以EtOAc萃取混合物，使合并的有機層以硫酸鈉干燥，濃縮，并在硅膠上通過層析純化(洗脫劑二氯甲烷∶95％乙醇/5％氨，99∶1至95∶5)，獲得標題化合物的混合物。(d)3，5-二甲基-7-氨基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜以及3，5-二甲基-8-氨基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜將1，3-二甲基-7-硝基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜與1，3-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜的1.4克(6.3毫摩爾)混合物、20毫升甲醇及0.20克10％鈀/炭于氫氣氛(50psi)下攪拌5.5小時。將其過濾，濃縮，并使混合物經(jīng)硅膠層析純化(洗脫劑二氯甲烷∶95％乙醇/5％氨，99∶1至80∶20)，獲得0.45克區(qū)域異構(gòu)體B外消旋-7-氨基-1，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜Rf值0.75(硅膠；二氯甲烷/乙醇/氨＝80∶20∶2)C12H18N2(190.28)質(zhì)譜(M+H)+＝191與0.55克區(qū)域異構(gòu)體A外消旋-7-氨基-3，5-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜Rf值0.70(硅膠；二氯甲烷/乙醇/氨＝80∶20∶2)C12H18N2(190.28)質(zhì)譜(M+H)+＝191(e)根據(jù)實施例2d中所述的步驟，使區(qū)域異構(gòu)體A與S-構(gòu)型的羧酸7偶合，獲得3S-非對映異構(gòu)體的混合物。Rf值0.75(硅膠；二氯甲烷/乙醇/氨＝80∶20∶2)C22H26ClN3O3S(447.979)質(zhì)譜(M+H)+＝448/450氯同位素。為了非對映異構(gòu)體混合物分離成純單一立體異構(gòu)體(3S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((5R)-3，5-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺與(3S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((5S)-3，5-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺，已使用帶有DAICELAD-H250毫米×4.6毫米手性柱的常規(guī)HPLC系統(tǒng)，以作為流動相的含0.2％環(huán)己胺的己烷(80％)/EtOH(20％)洗脫。在1毫升/分鐘的流速下，立體異構(gòu)體的保留時間為10.75分鐘與16.5分鐘。各非對映異構(gòu)體顯示下列質(zhì)譜(M+H)+＝448/450氯同位素。或者，非對映異構(gòu)體混合物的分離可通過超臨界流體層析實現(xiàn)，使用DAICELAD-H手性柱，以含0.2％環(huán)己胺的EtOH(45％)/超臨界CO2(65％)洗脫。在5毫升/分鐘的流速下，立體異構(gòu)體的保留時間分別為3.94分鐘與4.08分鐘。(f)區(qū)域異構(gòu)體B與S-構(gòu)型的羧酸7可根據(jù)上述步驟偶合，獲得區(qū)域異構(gòu)體的非對映異構(gòu)混合物。(3S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((1R)-1，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺與(3S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((1S)-1，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺。非對映異構(gòu)體可通過手性層析(DAICELAS-H250毫米×4.6毫米，洗脫劑甲醇與45％二乙胺)分離。在5毫升/分鐘的流速下，立體異構(gòu)體的保留時間為6.5分鐘與8.5分鐘。各非對映異構(gòu)體顯示下列質(zhì)譜(M+H)+＝448/450氯同位素。實施例3-A(3R)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((5R)-3，5-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺與(3R)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((5S)-3，5-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺按照實施例3的步驟，區(qū)域異構(gòu)體A可與羧酸7的R-構(gòu)型對映異構(gòu)體單獨地偶合，獲得3R-非對映異構(gòu)體。兩種非對映異構(gòu)體顯示下列特性Rf值0.6(硅膠；二氯甲烷/乙醇/氨＝80∶20∶2)C22H26ClN3O3S(447.979)質(zhì)譜(M+H)+＝448/450氯同位素。實施例4(R)-與(S)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(5-氰基亞胺-[1.4]氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)-苯基氨基甲?；鵠-四氫呋喃-3-基}-酰胺將500毫克(1.9毫摩爾)2-(5-氯-噻吩-2-基)-3，7-二氧雜-1-氮雜-螺[4.4]壬-1-烯-4-酮與0.45克(1.8毫摩爾)3-甲基-4-(5-氧代-[1.4]氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)-苯胺在具有5.0毫升DMF與500微升冰乙酸的4.5毫升甲苯中，于80℃下攪拌5小時。然后，使反應(yīng)混合物濃縮，倒入100毫升半飽和碳酸氫鈉/100毫升EtOAc中。在以EtOAc萃取后，使合并的有機相以硫酸鎂干燥，并在真空中蒸干。將外消旋混合物分離成對映異構(gòu)體，利用手性層析柱(500×50毫米DAICELAD-柱，洗脫劑乙醇30毫升/分鐘)對映異構(gòu)體1Rt＝86分鐘質(zhì)譜(M+H)+＝502/504(氯同位素)對映異構(gòu)體2Rt＝136分鐘質(zhì)譜(M+H)+＝502/504(氯同位素)。實施例5(R)-與(S)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-{3-[4-(5-氰基亞胺-[1.4]氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)-苯基氨基甲?；鵠-四氫呋喃-3-基}-酰胺(S)-對映異構(gòu)體按照實施例4的步驟，并使用(S)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-3，7-二氧雜-1-氮雜-螺[4.4]壬-1-烯-4-酮8與3-甲基-4-(5-氧代-[1.4]氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)-苯胺而獲得。C22H22ClN5O4S(487.96)質(zhì)譜(M+H)+＝488/490(氯同位素)(R)-對映異構(gòu)體按照相同步驟，使用(R)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-3，7-二氧雜-1-氮雜-螺[4.4]壬-1-烯-4-酮與3-甲基-4-(5-氧代-[1.4]氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)-苯胺獲得。C22H22ClN5O4S(487.96)質(zhì)譜(M+H)+＝488/490(氯同位素)實施例6(R)-與(S)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(5-氧代-[1，4]氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氫呋喃-3-基}-酰胺外消旋混合物是根據(jù)在WO2005111029中所述的下列流程制備為了將外消旋混合物分離成其各個對映異構(gòu)體，已使用帶有DAICELAD-H250毫米×4.6毫米手性柱的常規(guī)分析HPLC系統(tǒng)，以作為流動相的含0.2％環(huán)己胺的己烷(80％)/IPA(20％)溶液洗脫。在1毫升/分鐘的流速下，對映異構(gòu)體的保留時間為23.70分鐘與28.40分鐘。對映異構(gòu)體1Rt＝23.70分鐘質(zhì)譜(M+H)+＝520/522(溴同位素)對映異構(gòu)體2Rt＝28.40分鐘質(zhì)譜(M+H)+＝520/522(溴同位素)。實施例7(R)-與(S)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[4-(5-氰基亞胺-[1.4]氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氫呋喃-3-基}-酰胺外消旋混合物是類似步驟4，從外消旋-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-四氫-呋喃-3-羧酸外消旋-7與4-(5-氰基亞氨基-[1，4]氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)苯胺(類似WO2005/111029中所述的步驟制成)制備得到。C22H22BrN5O4S(532.411)質(zhì)譜(M+H)+＝532/534(溴同位素)為了將外消旋混合物分離成其各個對映異構(gòu)體，已使用帶有DAICELAD-H250毫米×4.6毫米手性柱的常規(guī)分析HPLC系統(tǒng)，以作為流動相的含0.2％乙酸的己烷(80％)/EtOAc(20％)溶液洗脫。在1毫升/分鐘的流速下，對映異構(gòu)體的保留時間為9分鐘與12.2分鐘?；蛘撸送庀w的分離可于HPLC上實現(xiàn)，使用DAICELOJ-H手性柱，以作為流動相的含0.2％乙酸的己烷(80％)/EtOH(20％)溶液洗脫。在1毫升/分鐘的流速下，對映異構(gòu)體的保留時間分別為6.10分鐘與8.10分鐘。實施例8(R)-與(S)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(3-氧代-嗎啉-4-基)-苯基氨基甲?；鵠-四氫-噻吩-3-基}-酰胺外消旋混合物是按WO2005/111029中所述方法制成。為了將外消旋混合物分離成其各個對映異構(gòu)體，已使用帶有DAICELOD250毫米×20毫米手性柱的常規(guī)分析HPLC系統(tǒng)，首先以己烷洗脫，并在第一個吸收峰已被洗脫后，使用己烷/乙醇55/45作為液相。C21H22BrN3O5S(508.39)質(zhì)譜(M+H)+＝508/510(溴同位素)，對于各對映異構(gòu)體。實施例9(R)-與(S)-5-乙炔基-噻吩-2-羧酸-N-{3-[4-(3-氧代-嗎啉-4-基)-苯基氨基甲?；鵠-四氫-噻吩-3-基}-酰胺外消旋混合物是按WO2006/034822中所述方法制成。為了將外消旋混合物分離成其各個對映異構(gòu)體，已使用帶有DAICELAD-H250毫米×4.6毫米手性柱的常規(guī)分析HPLC系統(tǒng)，以作為流動相的己烷/乙醇1/1洗脫。對映異構(gòu)體的保留時間為13.9分鐘與22.2分鐘。涉及制備性分離，已使用DAICELAD-H500毫米×50毫米手性柱，以作為流動相的乙醇洗脫。下列外消旋化合物，類似上文實施例中所述的方法或通過文獻上已知的合成途徑制，以對映體純的形式制備得到A(S)與(R)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯基氨基甲酰基]-四氫呋喃-3-基}-酰胺B(S)-與(R)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯基氨基甲?；鵠-四氫呋喃-3-基}-酰胺C(S)-與(R)-5-乙炔基-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-氯-4-(3-氧代-嗎啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氫-噻吩-3-基}-酰胺D(S)-與(R)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-氯-4-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-1-基)-苯基氨基甲?；鵠-四氫-噻吩-3-基}-酰胺E(S)-與(R)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[4-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-1-基)-苯基氨基甲酰基]-四氫-噻吩-3-基}-酰胺F(S)-與(R)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(5-氰基亞胺-[1.4]氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)-苯基氨基甲?；鵠-四氫呋喃-3-基}-酰胺G(S)-與(R)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-氯-4-(5-氰基亞胺-[1.4]氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)-苯基氨基甲?；鵠-四氫呋喃-3-基}-酰胺H(S)-與(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(3-氰基亞氨基-嗎啉-4-基)-苯基氨基甲?；鵠-四氫呋喃-3-基}-酰胺I(S)-與(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-氯-4-(3-氰基亞氨基-嗎啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氫呋喃-3-基}-酰胺J(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((2S)-2，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺與(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((2R)-2，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺K(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((4S)-3，4-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺與(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((4R)-3，4-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺N(S)-與(R)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(2，2，3-三甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺O(S)-與(R)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3，4，4-三甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺P(S)-與(R)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3，5，5-三甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3，5，5-三甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺是類似上述步驟制成。Rf值0.38(RP-8；甲醇/5％氯化鈉-溶液＝6∶4)C23H28ClN3O3S(462.01)質(zhì)譜(M+H)+＝462/464(氯同位素)Q(S)-與(R)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-9-氟-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺R(S)-與(R)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-8-氟-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺S(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((1S)-1，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺與(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((1R)-1，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺以下實施例描述含有通式I的任何一種化合物作為活性物質(zhì)的藥物制劑的制備。實施例A每10ml含有75mg活性物質(zhì)的干燥的安瓿組份活性物質(zhì)75.0mg甘露醇50.0mg注射用水加至10.0ml制備將活性物質(zhì)和甘露醇溶解于水中。封裝后，將溶液冷凍干燥。將產(chǎn)物溶解于水中以產(chǎn)生備用于注射的溶液。實施例B每2ml含有35mg活性物質(zhì)的干燥的安瓿組份活性物質(zhì)35.0mg甘露醇100.0mg注射用水加至2.0ml制備將活性物質(zhì)及甘露醇溶解于水中。封裝后，將溶液冷凍干燥。將產(chǎn)物溶解于水中以產(chǎn)生備用于注射的溶液。實施例C含50mg活性物質(zhì)的片劑組份(1)活性物質(zhì)50.0mg(2)乳糖98.0mg(3)玉米淀粉50.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮15.0mg(5)硬脂酸鎂2.0mg215.0mg制備將(1)、(2)和(3)混合且以(4)的水溶液造粒。將(5)加至經(jīng)干燥的粒料。自此混合物壓制成雙平面片劑，兩面上均經(jīng)刻面且在一個面上具有分界刻痕。片劑直徑9mm。實施例D含350mg活性物質(zhì)的片劑組份(1)活性物質(zhì)350.0mg(2)乳糖136.0mg(3)玉米淀粉80.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮3.0mg(5)硬脂酸鎂4.0mg600.0mg制備將(1)、(2)和(3)混合在一起且以(4)的水溶液造粒。將(5)加至經(jīng)干燥的粒料。自此混合物壓制成雙平面片劑，兩面上均有刻面且在一個面上具有分界刻痕。片劑直徑12mm。實施例E含50mg活性物質(zhì)的膠囊組份(1)活性物質(zhì)50.0mg(2)干燥玉米淀粉58.0mg(3)粉末乳糖50.0mg(4)硬脂酸鎂2.0mg160.0mg制備以(3)研制(1)。在劇烈混合下，將此研制物添加至(2)與(4)的混合物中。在膠囊充填機中，將此粉末混合物裝填至3號硬明膠膠囊中。實施例F含350mg活性物質(zhì)的膠囊組份(1)活性物質(zhì)350.0mg(2)干燥玉米淀粉46.0mg(3)粉末乳糖30.0mg(4)硬脂酸鎂4.0mg430.0mg制備以(3)研制(1)。在劇烈混合下，將此研制物添加至(2)與(4)的混合物中。在膠囊充填機中，將此粉末混合物裝填至0號硬明膠膠囊中。實施例G含100mg活性物質(zhì)的栓劑1栓劑含有活性物質(zhì)100.0mg聚乙二醇(M.W.1500)600.0mg聚乙二醇(M.W.6000)460.0mg聚乙烯脫水山梨糖醇單硬脂酸酯840.0mg2000.0mg制備將聚乙二醇與聚乙烯脫水山梨糖醇單硬脂酸酯一起熔融。在40℃下，將經(jīng)研磨的活性物質(zhì)均勻分散于熔融物中。將其冷卻至38℃且倒入略經(jīng)冷卻的栓劑模中。權(quán)利要求1.在四氫呋喃環(huán)位置3的碳原子上呈高光學純度的通式(I)的被取代3-氨基-四氫呋喃-3-羧酸酰胺其中D表示式(II)被取代的雙環(huán)系統(tǒng)D1，其中K1與K4各自互相獨立表示-CH2、-CHR7a、-CR7bR7c或-C(O)基團，且R7a/R7b/R7c各自互相獨立表示氟原子、羥基、C1-5-烷氧基、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、C3-5-亞環(huán)烷基亞氨基或C1-5-烷基羰基氨基，可被1-3個氟原子取代的C1-5-烷基，或兩個基團R7b/R7c與環(huán)碳原子一起可形成3、4、5-、6-或7-員飽和碳環(huán)基團，其中其亞甲基可被1-2個C1-3-烷基或CF3-基團取代，及/或其亞甲基，如果不與雜原子連接，可被1-2個氟原子取代，及K2與K3各自互相獨立表示-CH2、-CHR8a、-CR8bR8c或-C(O)-基團，且R8a/R8b/R8c各自互相獨立表示可被1-3個氟原子取代的C1-5-烷基，或兩個基團R8b/R8c與環(huán)碳原子一起可形成3、4、5-、6-或7-員飽和碳環(huán)基團，且總計，在式(II)中不應(yīng)有超過四個選自R7a，R7b，R7c，R8a，R8b及R8c中的基團，以及X表示NR1基團，其中R1表示氫原子或羥基、C1-3-烷氧基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、C1-5-烷基、C2-5-烯基-CH2、C2-5-炔基-CH2或C3-6-環(huán)烷基，其中存在于上文所提及基團中的亞甲基與甲基可另外被C1-3-烷基、羧基、C1-5-烷氧羰基取代，或被羥基、C1-5-烷氧基、氨基、C1-5-烷基氨基、C1-5-二烷基氨基或C4-7-亞環(huán)烷基亞氨基取代，其條件是O-C-O或O-C-N或N-C-N-鍵被排除，及/或，一至三個氫原子可被氟原子置換，但亞甲基或甲基未直接結(jié)合至氮原子，且其中A1表示N或CR10，A2表示N或CR11，A3表示N或CR12，其中R10、R11及R12各自互相獨立表示氫、氟、氯、溴或碘原子或C1-5-烷基、CF3、C2-5-烯基、C2-5-炔基、氰基、羧基、C1-5-烷氧羰基、羥基、C1-3-烷氧基、CF3O、CHF2O、CH2FO，或D表示如下通式的基團D2，其中A表示以下基團A4，或其中A表示如下通式的基團A5，其中m為數(shù)字1或2，X1表示羰基、硫代羰基、C＝NR9c、C＝N-OR9c、C＝N-NO2、C＝N-CN或磺?；?，X2表示氧原子或-NR9b基團，X3表示羰基、硫代羰基、C＝NR9c、C＝N-OR9c、C＝N-NO2、C＝N-CN或磺?；?，X4表示氧或硫原子或-NR9c基團，R9c在各情況下，互相獨立表示氫或鹵原子或C1-5-烷基、羥基、羥基-C1-5-烷基、C1-5-烷氧基、C1-5-烷氧基-C1-5-烷基、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、氨基-C1-5-烷基、C1-5-烷基氨基-C1-5-烷基、二-(C1-5-烷基)-氨基-C1-5-烷基、氨基羰基、C1-5-烷基氨基羰基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基或C1-5-烷基羰基氨基，并且前述被取代的5-至7-員基團A5中，任選地以作為取代基的R9a的引入的雜原子F、Cl、Br、I、O或N，不可僅通過一個碳原子與選自N、O、S中的雜原子分隔，R9b各自互相獨立表示氫原子或C1-5-烷基，R9c各自互相獨立表示氫原子、C1-5-烷基、C1-5-烷基羰基、C1-5-烷氧羰基或C1-5-烷基磺?；琑4表示氫或鹵原子、C1-3-烷基或C1-3-烷氧基，而C1-3-烷基或C1-3-烷氧基的氫原子可任選地全部或部分被氟原子置換，C2-3-烯基、C2-3-炔基、腈、硝基或氨基，R5表示氫或鹵原子或C1-3-烷基，R3表示氫原子或C1-3-烷基，且M表示根據(jù)式(III)的噻吩環(huán)，其是經(jīng)由2-位置結(jié)合至式(I)中的羰基，且其是在5-位置上被R2及任選地另外被R6取代，其中R2表示R2a氫、氟或碘原子，或R2b甲氧基、C1-2-烷基、甲?；?、NH2CO，或R2c氯、溴或乙炔基，R6表示氫、氟、氯、溴或碘原子或C1-2-烷基或氨基，其中，除非另有述及，前文定義中所提及的術(shù)語“鹵原子”指選自氟、氯、溴及碘中的原子，且其中含于前述定義中具有超過兩個碳原子的烷基、烯基、炔基及烷氧基，除非另有述及，可為直鏈或支鏈，并且先前所提及的二烷基化基團(例如二烷基氨基)中的烷基，可相同或不同，且被包含在前文定義中的甲基或乙基的氫原子，除非另有述及，可全部或部分被氟原子置換，其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物及鹽。2.如權(quán)利要求1的在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的通式(I)的被取代3-氨基-四氫呋喃-3-羧酸酰胺，其中D表示式(II)被取代的雙環(huán)系統(tǒng)，其中K1與K4各自互相獨立表示-CH2、-CHR7a、-CR7bR7c基團，其中R7a/R7b/R7c各自互相獨立表示氟原子、羥基、甲氧基，或可被1-3個氟原子取代的C1-2-烷基，其中該兩個基團R7b/R7c不能夠兩者同時經(jīng)由雜原子結(jié)合至環(huán)碳原子，除非若-C(R7bR7c)-相應(yīng)于-CF2基團，或兩個基團R7b/R7c與環(huán)碳原子一起可形成3-，4-或5-員飽和碳環(huán)基團，及K2與K3各自互相獨立地表示-CH2、-CHR8a、-CR8bR8c基團，且R8a/R8b/R8c各自互相獨立表示可被1-3個氟原子取代的C1-2-烷基，或兩個基團R8b/R8c與環(huán)碳原子一起可形成3-，4-，5-員碳環(huán)基團，且總計，在式(II)中不應(yīng)有超過四個選自R7a，R7b，R7c，R8a，R8b及R8c中的基團，而X表示NR1基團，其中R1表示氫原子，或C1-2-烷基或C3-4-環(huán)烷基，其中存在于上文所提及基團中的亞甲基與甲基可另外地被甲基取代，且其中A1表示CR10，A2表示CR11，A3表示CR12，其中R10、R11及R12各自互相獨立表示氫、氟、氯、溴原子或甲基、CF3、氰基、甲氧基、CF3O、CHF2O、CH2FO-基團，或D表示如下通式的基團D2，其中A表示以下基團A4，或其中A表示如下通式的基團A5，其中m為數(shù)字1或2，X1表示羰基或C＝N-CN基團，X3表示羰基或C＝N-CN基團，X4表示氧原子，R9a在各情況下，互相獨立表示氫原子或C1-2-烷基，而R4表示氫或氟、氯或溴原子、甲基或甲氧基，R5表示氫、氟或氯原子或甲基，R3表示氫原子，且M表示根據(jù)式(III)的噻吩環(huán)，其是經(jīng)由2-位置結(jié)合至式(I)中的羰基，且其是在5-位置上被R2及任選地另外被R6取代，其中R2表示R2c氯、溴原子或乙炔基，R6表示氫原子，其互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物及鹽。3.如權(quán)利要求1或2的在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的通式(I)的被取代3-氨基-四氫呋喃-3-羧酸酰胺，其中D表示式(II)被取代的雙環(huán)系統(tǒng)，其中K1，K2，K3，K4，X，A1，A2及A3如權(quán)利要求1或2中定義，其互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物及鹽。4.如權(quán)利要求1或2的在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的通式(I)的被取代3-氨基-四氫呋喃-3-羧酸酰胺，其中D表示通式如下的基團D2，其中R4與R5如權(quán)利要求1或2中定義，其互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物及鹽。5.如權(quán)利要求1或2的在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的通式(I)的被取代3-氨基-四氫呋喃-3-羧酸酰胺，其中D表示如下通式的基團D2，或其中A表示A5，其中A5、R4及R5如權(quán)利要求1或2中定義，其互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物及鹽。6.如權(quán)利要求1至5中任一項的在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的通式(I)的被取代3-氨基-四氫呋喃-3-羧酸酰胺，其中氨基-四氫呋喃羧酸酰胺部分具有R-構(gòu)型。7.如權(quán)利要求1至5中任一項的在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的通式(I)的被取代3-氨基-四氫呋喃-3-羧酸酰胺，其中氨基-四氫呋喃羧酸酰胺具有部分具有S-構(gòu)型。8.如權(quán)利要求1至5中任一項的通式(I)的被取代的3-氨基-四氫呋喃-3-羧酸酰胺，其選自下列化合物、其混合物及其鹽(S)-3-[(5-溴-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺(3S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((5R)-3，5-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺與(3S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((5S)-3，5-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺(3S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((1R)-1，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺與(3S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((1S)-1，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺(S)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(5-氰基亞胺-[1.4]氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)-苯基氨基甲?；鵠-四氫呋喃-3-基}-酰胺(S)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(5-氧代-[1，4]氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)-苯基氨基甲?；鵠-四氫呋喃-3-基}-酰胺(S)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-{3-[4-(5-氰基亞胺-[1.4]氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)-苯基氨基甲?；鵠-四氫呋喃-3-基}-酰胺(S)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(3-氧代-嗎啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氫-噻吩-3-基}-酰胺(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3，5，5-三甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸酰胺9.一種制備如權(quán)利要求1至8中任一項的在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的通式(I)的被取代3-氨基-四氫呋喃-3-羧酸酰胺的方法，其中對映異構(gòu)體是經(jīng)手性柱層析分離。10.如權(quán)利要求9的方法，其中用于手性層析分離的柱選自DAICEL柱AD-H、OD-H、AS-H、OJ-H、IA、IB及KromasilDMB、TBB。11.如權(quán)利要求9的方法，其中用于手性層析分離的柱選自DAICELAD-H、OJ-H及IA柱。12.一種制備在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的通式(Ia)的被取代3-氨基-四氫呋喃-3-羧酸酰胺的方法，其包括使通式(IVa)化合物與在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的通式(V)化合物反應(yīng)，任選地進一步包括使保護基裂解，其中K1，K2，K3，K4，X，A1，A2，A3，R2，R3及R6如權(quán)利要求1或2中定義，且其中Q為羥基或C1-4-烷氧基、鹵原子或C1-5-烷氧羰基氧基或酰氧基。13.如權(quán)利要求12的方法，其中通式(V)化合物與通式(Ia)3-氨基-四氫呋喃-3-羧酸酰胺的氨基-四氫呋喃羧酸酰胺具有部分具有R-構(gòu)型。14.如權(quán)利要求12的方法，其中通式(V)化合物與通式(Ia)3-氨基-四氫呋喃-3-羧酸酰胺的氨基-四氫呋喃羧酸酰胺具有部分具有S-構(gòu)型。15.一種制備在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的通式(Ib)被取代3-氨基-四氫呋喃-3-羧酸酰胺的方法，其包括使通式(IVb)化合物與在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的通式(V)化合物反應(yīng)任選地進一步包括使保護基裂解，其中A，R4，R5，R2，R3及R6如權(quán)利要求1或2中定義，且其中Q為羥基或C1-4-烷氧基、鹵原子或C1-5-烷氧羰基氧基或酰氧基。16.如權(quán)利要求15的方法，其中通式(V)化合物與通式(Ib)的3-氨基-四氫呋喃-3-羧酸酰胺的氨基-四氫呋喃羧酸酰胺具有部分具有R-構(gòu)型。17.如權(quán)利要求15的方法，其中通式(V)化合物與通式(Ib)的3-氨基-四氫呋喃-3-羧酸酰胺的氨基-四氫呋喃羧酸酰胺具有部分具有S-構(gòu)型。18.一種制備在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的通式(Ic)的被取代3-氨基-四氫呋喃-3-羧酸酰胺的方法，其包括以下步驟a)使式(IV)化合物與在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的式(VI)化合物反應(yīng)，并且接著使保護基PG裂解，以獲得在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的式(VII)化合物；以及b)使步驟a)的化合物(VII)與式(VIII)化合物反應(yīng)，其中Q為羥基或C1-4-烷氧基、鹵原子或C1-5-烷氧羰基氧基或酰氧基，PG為氫原子或氨基保護基，且D，R3，R2及R6如權(quán)利要求1或2中的定義。19.如權(quán)利要求18的方法，其中通式(VI)化合物與通式(Ic)的3-氨基-四氫呋喃-3-羧酸酰胺的氨基-四氫呋喃羧酸酰胺具有部分具有R-構(gòu)型。20.如權(quán)利要求18的方法，其中通式(VI)化合物與通式(Ic)的3-氨基-四氫呋喃-3-羧酸酰胺的氨基-四氫呋喃羧酸酰胺具有部分具有S-構(gòu)型。21.一種制備在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的式(V)化合物的方法，其通過酶拆分該式(V)化合物的外消旋混合物，其中R2與R6如權(quán)利要求1或2中定義，且其中Q為直鏈或被取代的C1-12-烷氧基，或烯丙氧基或被取代的烯丙氧基，或C1-12-烷氧羰基氧基或酰氧基。22.在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的式(V)化合物其中R2與R6如權(quán)利要求1或2中定義，且其中Q為羥基或C1-12-烷氧基，或烯丙氧基或被取代的烯丙氧基，或鹵原子或C1-12-烷氧羰基氧基或酰氧基。23.如權(quán)利要求22的在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的式(V)化合物，其中該通式(V)化合物的氨基-四氫呋喃羧酸酰胺部分具有S-構(gòu)型。24.一種制備在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的式(VI)化合物的方法，其通過酶拆分該式(VI)化合物的外消旋混合物，其中Q為羥基或C1-12-烷氧基，或烯丙氧基或被取代的烯丙氧基、鹵原子或C1-12-烷氧羰基氧基或酰氧基，且PG為氫原子或氨基保護基。25.在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的式(VI)化合物其中Q為羥基或直鏈或被取代的C1-12-烷氧基、烯丙氧基或被取代的烯丙氧基、鹵原子或C1-12-烷氧羰基氧基或酰氧基，且PG為氫原子或氨基保護基。26.如權(quán)利要求25的在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的式(VI)化合物，其中該通式(VI)化合物的氨基-四氫呋喃羧酸酰胺具有部分具有S-構(gòu)型。27.一種制備在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的式(VII)化合物的方法，其通過使用手性酸化學拆分該式(VII)化合物的外消旋混合物，其中D與R3如權(quán)利要求1或2中的定義。28.在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的式(VII)化合物其中D與R3如權(quán)利要求1或2中定義。29.如權(quán)利要求28的在四氫呋喃環(huán)位置3的碳上呈高光學純度的式(VII)化合物，其中該通式(VII)化合物的氨基-四氫呋喃羧酸酰胺具有部分具有S-構(gòu)型。30.一種制備通式(XI)化合物的方法，其包括使式(X)酮在醇中與氮源及氰化物源反應(yīng)，及在酸存在下，以R-OH處理中間體，其中R為C1-C12-烷基、芳基、芳基-C1-C12-烷基或雜環(huán)。31.如權(quán)利要求30的方法，其中a)該氮源為乙酸銨或氨；b)該醇為甲醇或乙醇；c)該氰化物源為氰酸鹽；或d)該酸為HCl。全文摘要本發(fā)明涉及一種制備呈高光學純度的通式(I)的被取代3-氨基-四氫呋喃-3-羧酸酰胺及其前體的方法，合成呈高光學純度的通式(I)的被取代3-氨基-四氫呋喃-3-羧酸酰胺的前體，及呈高光學純度的通式(I)的被取代3-氨基-四氫呋喃-3-羧酸酰胺的互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物及鹽，特別是其與無機或有機酸或堿形成的生理學上可接受鹽，其具有有價值的性質(zhì)。文檔編號C07D409/14GK101573346SQ200780048978公開日2009年11月4日申請日期2007年12月21日優(yōu)先權(quán)日2006年12月31日發(fā)明者韓正旭,卡伊·格拉克,迪利普庫馬·克里什納默西,伯克哈德·馬瑟斯,赫伯特·納,羅蘭·普福,亨寧·普里普克,安妮特·舒勒-梅茨,克里斯·H·塞納內(nèi)亞克,彼得·西格,湯文軍,沃爾夫?qū)ね?徐一波,內(nèi)森·K·伊申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司