一種乙酰氨基阿維菌素的精制方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的精制方法，具體涉及一種乙酰氨基阿維菌素 的精制方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 乙酰氨基阿維菌素是1996年由美國(guó)Merck公司開發(fā)的一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素， 具有高生物活性及低毒性(對(duì)哺乳動(dòng)物及水生生物)，是高效、廣譜、低殘留的獸用最新一代 祛蟲藥物，主要用于防治畜類(特別是產(chǎn)乳期畜類）的體內(nèi)外寄生蟲，尤其是對(duì)絕大多數(shù)線 蟲和節(jié)肢昆蟲有很強(qiáng)的殺滅作用。乙酰氨基阿維菌素的作用機(jī)制在于藥物與蟲體神經(jīng)元突 觸或神經(jīng)肌肉突觸的特異受體結(jié)合，激發(fā)神經(jīng)末梢放出神經(jīng)遞質(zhì)抑制劑Y-氨基丁酸以及 打開谷氨酸控制的氯離子通道，最終使蟲體麻痹、拒食、死亡。
[0003] 由于對(duì)家畜體內(nèi)外各種寄生蟲的極高活性，以及在乳品中極低的分配系數(shù) (0. 17)，乙酰氨基阿維菌素成為第一個(gè)可用于各種家畜任何生長(zhǎng)期的殺蟲劑，是一種防治 家畜體內(nèi)外各種寄生蟲的首選藥劑；加之國(guó)際和國(guó)內(nèi)畜牧業(yè)市場(chǎng)對(duì)乙酰氨基阿維菌素高 效、環(huán)保生物特性的認(rèn)可，乙酰氨基阿維菌素的市場(chǎng)需求正呈現(xiàn)出逐年迅速擴(kuò)大的趨勢(shì)，具 有良好的市場(chǎng)前景。
[0004] 乙酰胺基阿維菌素的合成主要有兩條路線：一條是糖苷化路線，首先采用 硫酸/甲醇中斷開第二個(gè)糖環(huán)，然后通過甲基化得到甲基齊墩果糖（metyloleandros)及AVMB1單糖體（AvermectinB1monsaccharide)，甲基齊墩果糖再經(jīng)重絡(luò)酸鉀吡啶鹽氧化、羰 基氨化硼氫化鈉還原亞胺成氨基，然后采用烯丙氧甲?；Ｗo(hù)齊墩果糖的氨基氮，再用丙 硫酸反應(yīng)生成苯硫基4 "一表一（N-稀丙氧甲酰基）一氨基一4" 一脫氧齊域果糖，將其 與八￥1^單糖體的C5-011烯丙氧甲酰基保護(hù)物縮合并脫保護(hù)基得到氨基阿維菌素，最后再 乙?；涣硪粭l路線分以下幾步，分別為阿維菌素五位羥基的保護(hù)反應(yīng)、四位羥基的氧化反 應(yīng)、四位羰基的氨化反應(yīng)、四位亞氨基的還原反應(yīng)、五位羥基的脫保護(hù)反應(yīng)和四位氨基的乙 ?；磻?yīng)。
[0005] 無論是哪一條合成路線，由于參與的反應(yīng)較多，都不可避免的生成較多副產(chǎn)物，如 何通過后期精制過程使產(chǎn)品純度和溶媒殘留達(dá)到一個(gè)更佳的水平，使產(chǎn)品更好地滿足注射 用制劑制備的要求，是該領(lǐng)域的一個(gè)研究重點(diǎn)?，F(xiàn)有的精制技術(shù)是將乙酰氨基阿維菌素乙 ?；锛訜崛芙庥谝译?，降溫結(jié)晶，得到一次濕粉，再使用乙腈進(jìn)行三次重結(jié)晶，得到四次 濕粉，最后經(jīng)真空干燥得到乙酰氨基阿維菌素精粉，其工藝流程如圖1所示。但是，上述工 藝存在如下技術(shù)問題： 1.所得乙酰氨基阿維菌素純度低、溶媒殘留高，不適宜作注射制劑原料藥。
[0006] 2.所用的結(jié)晶溶劑一乙腈，毒性大，用量多，不僅污染環(huán)境、危害現(xiàn)場(chǎng)員工的身 體健康，而且還使得產(chǎn)品的生產(chǎn)成本大幅增加。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的就是提供一種乙酰氨基阿維菌素的精制方法，以解決現(xiàn)有精制方法 中存在的產(chǎn)品純度低和溶媒殘留量高的問題。
[0008] 本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的： 乙酰氨基阿維菌素的精制方法，包括以下步驟：乙酰氨基阿維菌素一次濕粉首先經(jīng)溶 劑A預(yù)處理，然后溶于溶劑B中并加入乙酰氨基阿維菌素晶種進(jìn)行結(jié)晶，再用溶劑C進(jìn)行后 處理，最后經(jīng)真空干燥即得到乙酰氨基阿維菌素精制粉（乙酰氨基阿維菌素一次濕粉是由 乙酰氨基阿維菌素乙酰化物加熱溶解于乙腈，降溫結(jié)晶而得）； 其中所述溶劑A為正己烷、乙酸乙酯、水中的一種或兩種以上任意比例的混合液，所述 溶劑B為丙酮、乙醇和水中的兩種以上任意比例的混合液，所述溶劑C為乙醚、水中的一種 或兩種的任意比例的混合液。
[0009] 所述溶劑A與所述乙酰氨基阿維菌素一次濕粉的體積質(zhì)量比為7~9ml:lg。
[0010] 優(yōu)選地，所述溶劑A為正己烷與乙酸乙酯的混合液，其中兩者的體積分?jǐn)?shù)分別為 80% 和 20%。
[0011] 所述溶劑B中乙醇、丙酮、水的體積分?jǐn)?shù)分別為0~60%，0~60%，0~60%。優(yōu)選地，所 述溶劑B中乙醇、丙酮、水的體積分?jǐn)?shù)分別為30%、40%、30%。
[0012] 所述溶劑B與所述乙酰氨基阿維菌素一次濕粉的體積質(zhì)量比為2~5ml:lg。
[0013] 所述乙酰氨基阿維菌素晶種為純度彡98. 0%，總?cè)苊綒埩?lt; 200ppm的乙酰胺基阿 維菌素。
[0014] 所述乙酰氨基阿維菌素晶種的加入量為所述乙酰氨基阿維菌素一次濕粉質(zhì)量的 0. 5%，所述乙酰氨基阿維菌素晶種的加入溫度為60~75°C。
[0015] 優(yōu)選地，所述溶劑C為乙醚。
[0016] 所述溶劑C與所述乙酰氨基阿維菌素一次濕粉的體積質(zhì)量比為7~9ml :lg。
[0017] 本發(fā)明的精制工藝流程如圖2所示。
[0018] 本發(fā)明首先通過溶劑A對(duì)乙酰氨基阿維菌素一次濕粉進(jìn)行預(yù)處理，除去其中的大 量乙腈和部分雜質(zhì)；然后使用溶劑B溶解，加入晶種降溫結(jié)晶，去除其中的色素和部分雜 質(zhì)，且晶種的加入使得晶體有序生長(zhǎng)，提高了產(chǎn)品的純度，減少了晶體中溶媒殘留量；最后 通過使用溶劑C對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行后處理，主要除去產(chǎn)品中的殘留溶媒和部分雜質(zhì)。本發(fā)明所得 產(chǎn)品的純度由現(xiàn)有工藝的90%~94%提高至98%以上，總?cè)苊綒埩粲?0000~30000ppm降低至 200ppm以內(nèi)，可滿足注射用制劑制備的要求，且本發(fā)明大幅減少了乙腈的用量，降低了生產(chǎn) 成本，并減少了環(huán)境污染，使工人的工作環(huán)境大大改善，保障了工人的身體健康。
【附圖說明】
[0019] 圖1是現(xiàn)有的精制工藝流程圖。
[0020] 圖2是本發(fā)明的精制工藝流程圖。
【具體實(shí)施方式】
[0021] 下面結(jié)合具體實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，在以下各實(shí)施例中，未詳細(xì)描述的各種 過程和方法是本領(lǐng)域中公知的常規(guī)方法，所用試劑為市售分析純或化學(xué)純。
[0022] 以下所述乙酰氨基阿維菌素一次濕粉是按圖1所示的現(xiàn)有技術(shù)中的方法制得：由 乙酰氨基阿維菌素乙酰化物加熱溶解于乙腈再降溫結(jié)晶而得。
[0023] 實(shí)施例1 取乙酰氨基阿維菌素一次濕粉100g，加入到800ml由（v/v) 80%正己燒、20%乙酸乙酯 組成的混合溶劑A中，充分?jǐn)嚢?，固液分離，得到乙酰氨基阿維菌素預(yù)處理粉98g，然后加熱 溶解于250ml由（v/v)30%乙醇、40%丙酮、30%水組成的混合溶劑B中，并于70°C加入0. 5g 乙酰氨基阿維菌素晶種，降溫結(jié)晶，固液分離，得到乙酰氨基阿維菌素二次濕粉81g，再將其 加入到800ml乙醚中，充分?jǐn)嚢?，固液分離，得到乙酰氨基阿維菌素后處理粉78g，在65°C 下，真空干燥5小時(shí)，得到乙酰氨基阿維菌素精粉57g。
[0024] 實(shí)施例2 取乙酰氨基阿維菌素一次濕粉100g，加入到700ml由（v/v) 80%正己燒、20%乙酸乙酯 組成的混合溶劑A中，充分?jǐn)嚢?，固液分離，得到乙酰氨基阿維菌素預(yù)處理粉96g，然后加熱 溶解于300ml由（v/v)30%乙醇、40%丙酮、30%水組成的混合溶劑B中，并于65°C加入0. 5g 乙酰氨基阿維菌素晶種，降溫結(jié)晶，固液分離，得到乙酰氨基阿維菌素二次濕粉78g，再將其 加入到700ml乙醚中，充分?jǐn)嚢?，固液分離，得到乙酰氨基阿維菌素后處理粉75g，在65°C 下，真空干燥5小時(shí)，得到乙酰氨基阿維菌素精粉54g。
[0025] 實(shí)施例3 取乙酰氨基阿維菌素一次濕粉100g，加入到900ml由（v/v) 80%正己燒、20%乙酸乙酯 組成的混合溶劑A中，充分?jǐn)嚢瑁桃悍蛛x，得到乙酰氨基阿維菌素預(yù)處理粉92g，然后加熱 溶解于500ml由（v/v)30%乙醇、40%丙酮、30%水組成的混合溶劑B中，并于75°C加入0. 5g 乙酰氨基阿維菌素晶種，降溫結(jié)晶，固液分離，得到乙酰氨基阿維菌素二次濕粉80g，再將其 加入到900ml乙醚中，充分?jǐn)嚢?，固液分離，得到乙酰氨基阿維菌素后處理粉77g，在65°C 下，真空干燥5小時(shí)，得到乙酰氨基阿維菌素精粉56g。
[0026] 實(shí)施例4 取乙酰氨基阿維菌素一次濕粉l〇〇g，加入到700ml由（v/v) 80%正己烷、20%水組成的 混合溶劑A中，充分?jǐn)嚢?，固液分離，得到乙酰氨基阿維菌素預(yù)處理粉97g，然后加熱溶解于 300ml由（v/v)10%乙醇、60%丙酮、30%水組成的混合溶劑B中，并于65°C加入0. 5g乙酰氨 基阿維菌素晶種，降溫結(jié)晶，固液分離，得到乙酰氨基阿維菌素二次濕粉79g，再將其加入到 700ml由（v/v)80%乙醚、20%水組成的混合溶劑C中，充分?jǐn)嚢?，固液分離，得到乙酰氨基阿 維菌素后處理粉75g，在65°C下，真空干燥5小時(shí)，得到乙酰氨基阿維菌素精粉56g。
[0027] 實(shí)施例5 取乙酰氨基阿維菌素一次濕粉100g，加入到800ml由（v/v)60%正己燒、20%乙酸乙酯、 20%水組成的混合溶劑A中，充分?jǐn)嚢?，固液分離，得到乙酰氨基阿維菌素預(yù)處理粉94g，加 熱溶解于200ml由（v/v) 60%乙醇、40%丙酮、組成的混合溶劑B中，并于70°C加入0. 5g乙 酰氨基阿維菌素晶種，降溫結(jié)晶，固液分離，得到乙酰氨基阿維菌素二次濕粉71g，將其加入 到800ml由（v/v) 40%乙醚、60%水組成的混合溶劑C中，充分?jǐn)嚢?，固液分離，得到乙酰氨 基阿維菌素后處理粉68g，在65°C下，真空干燥5小時(shí)，得到乙酰氨基阿維菌素精粉51g。
[0028] 實(shí)施例6 取乙酰氨基阿維菌素一次濕粉100g，加入到700ml由（v/v) 50%正己燒、50%乙酸乙酯 組